Nivolumab BMS

Mélanome non résécable ou métastatique

• Nivolumab BMS^® en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique de type sauvage BRAF V600.
• Nivolumab BMS en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique à mutation BRAF V600.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée basée sur la survie sans progression. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

• Nivolumab BMS, en association avec l'ipilimumab, est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée basée sur la survie sans progression. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Traitement adjuvant du mélanome

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome avec atteinte de ganglions lymphatiques ou de maladie métastatique qui ont subi une résection complète.

Cancer du poumon non à petites cellules métastatique

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon métastatique non à petites cellules (CBNPC) avec progression sur ou après une chimiothérapie à base de platine. Les patients atteints d'aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK doivent avoir une progression de la maladie sous traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations avant de recevoir le Nivolumab BMS

Carcinome à cellules rénales

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC) qui ont reçu un traitement anti-angiogénique antérieur.

Lymphome hodgkinien classique

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome hodgkinien classique (CHL) qui a rechuté ou progressé après:

• greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (HSCT) et brentuximab vedotin, ou
• 3 lignes ou plus de thérapie systémique qui incluent le HSCT autologue

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée sur la base du taux de réponse global. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (SCCHN) avec progression de la maladie pendant ou après un traitement à base de platine.

Carcinome urothélial

Nivolumab BMS (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui:

• avoir une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine
• avoir une progression de la maladie dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec une chimiothérapie contenant du platine.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse tumorale et de la durée de la réponse. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Cancer colorectal métastatique à haut niveau d'instabilité microsatellite (MSI-H) ou déficient de réparation de décalage (dMMR)

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d'instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou d'insuffisance de réparation par asymétrie (TMMR) cancer colorectal métastatique (CRC) qui a progressé après le traitement par une fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global et de la durée de la réponse. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Carcinome hépatocellulaire

Nivolumab BMS est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) qui ont déjà été traités par le sorafénib. Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse tumorale et de la durabilité de la réponse. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Posologie recommandée pour le mélanome non résécable ou métastatique

La dose recommandée de Nivolumab BMS en monothérapie est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 1 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes, suivie de l'ipilimumab le même jour, toutes les 3 semaines pour 4 doses. La dose ultérieure recommandée de Nivolumab BMS, en monothérapie, est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Examinez les informations de prescription complètes pour l'ipilimumab avant l'initiation.

Posologie recommandée pour le traitement adjuvant du mélanome

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à la réapparition de la maladie ou une toxicité inacceptable jusqu'à 1 an.

Posologie recommandée pour le NSCLC

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour RCC

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Dosage recommandé pour cHL

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 3 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour SCCHN

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 3 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour le carcinome urothélial

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour CRC

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour HCC

La dose recommandée de Nivolumab BMS est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Modifications posologiques

Les recommandations pour les modifications du BMS du Nivolumab sont fournies dans le tableau 1. Lorsque Nivolumab BMS est administré en association avec l'ipilimumab, si Nivolumab BMS est retenu, l'ipilimumab doit également être retenu.

Il n'y a aucune modification de dose recommandée pour l'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie.

Interrompre ou ralentir le débit de perfusion chez les patients présentant des réactions de perfusion légères ou modérées. Cesser le Nivolumab BMS chez les patients présentant des réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles.

Tableau 1: Modifications de dose recommandées pour le Nivolumab BMS

Préparation et administration

Inspectez visuellement la solution de produit médicamenteux pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Nivolumab BMS est une solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules étrangères autres que quelques particules protéiques translucides à blanches. Ne secouez pas le flacon.

Préparation

• Prélever le volume requis de Nivolumab BMS et transférer dans un récipient intraveineux.
• Dilute Nivolumab BMS avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP pour préparer une perfusion avec une concentration finale allant de 1 mg / ml à 10 mg / ml
• Mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne secouez pas.
• Jeter les flacons partiellement utilisés ou les flacons vides de Nivolumab BMS

Stockage de perfusion

Le produit ne contient pas de conservateur.

Après préparation, conservez la perfusion de Nivolumab BMS:

• à température ambiante pendant 8 heures au maximum à compter de la préparation. Cela comprend le stockage à température ambiante de la perfusion dans le récipient IV et le temps d'administration de la perfusion ou
• sous réfrigération entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) pendant 24 heures au maximum à compter de la préparation de la perfusion.

Ne pas congeler.

Administration

Administrer la perfusion à travers une ligne intraveineuse contenant un filtre en ligne stérile, non pyrogène et à faible liaison protéique (taille des pores de 0,2 micromètre à 1,2 micromètre).

Ne coadministrez pas d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Rincer la ligne intraveineuse à la fin de la perfusion.

Lorsqu'il est administré en association avec de l'ipilimumab, infuser le Nivolumab BMS d'abord suivi de l'ipilimumab le même jour. Utilisez des poches de perfusion et des filtres séparés pour chaque perfusion.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Pneumonite à médiation immunitaire

Le Nivolumab BMS peut provoquer une pneumonie à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes et aucune étiologie alternative claire. Des cas mortels ont été signalés.

Surveiller les patients pour détecter les signes d'imagerie radiographique et pour les symptômes de pneumonite. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour une pneumonie modérée (grade 2) ou plus sévère (grade 3-4), suivie d'un cône de corticostéroïdes. Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour une pneumonie sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4) et retenir le Nivolumab BMS jusqu'à la résolution d'une pneumonie modérée (grade 2).

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 3,1% (61/1994) des patients. Le délai médian d'apparition de la pneumonie à médiation immunitaire était de 3,5 mois (intervalle: 1 jour à 22,3 mois). La pneumonie à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif du BMS de Nivolumab à 1,1% et la rétention du BMS de Nivolumab chez 1,3% des patients. Environ 89% des patients atteints de pneumonite ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 26 jours (intervalle: 1 jour à 6 mois). La résolution complète des symptômes après la conicité des corticostéroïdes s'est produite chez 67% des patients. Environ 8% des patients ont présenté une récidive de pneumonie après la réinvention de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 6% (25/407) des patients. Le délai médian d'apparition de la pneumonie à médiation immunitaire était de 1,6 mois (intervalle: 24 jours à 10,1 mois). La pneumonie à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention de Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 2,2% et 3,7% des patients, respectivement. Environ 84% des patients atteints de pneumonite ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 30 jours (intervalle: 5 jours à 11,8 mois). Une résolution complète est survenue chez 68% des patients. Environ 13% des patients ont présenté une récidive de pneumonie après la réinition de Nivolumab BMS avec ipilimumab.

Colite à médiation immunitaire

Le Nivolumab BMS peut provoquer une colite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes sans étiologie alternative claire.

Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes de colite. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivie d'un cône de corticostéroïdes pour une colite sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4). Administrer les corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis du cône de corticostéroïdes pour une colite modérée (grade 2) de plus de 5 jours; en cas d'aggravation ou de non amélioration malgré l'initiation de corticostéroïdes, augmenter la dose à 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalent prednisone.

Soutenez le Nivolumab BMS pour une colite modérée ou sévère (grade 2 ou 3). Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour les menaces de mort (grade 4) ou pour la colite récurrente lors de la réinvention du Nivolumab BMS

Lorsqu'il est administré en association avec de l'ipilimumab, retenir le Nivolumab BMS et l'ipilimumab pour une colite modérée (grade 2). Arrêter définitivement le Nivolumab BMS et l'ipilimumab pour la colite sévère ou mortelle (grade 3 ou 4) ou pour la colite récurrente.

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une colite à médiation immunitaire est survenue chez 2,9% (58/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 5,3 mois (intervalle: 2 jours à 20,9 mois). La colite médiée par les immunités a entraîné l'arrêt définitif du BMS de Nivolumab dans 0,7% et la rétention du BMS de Nivolumab dans 1% des patients. Environ 91% des patients atteints de colite ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 23 jours (intervalle: 1 jour à 9,3 mois). Quatre patients ont dû ajouter de l'infliximab à des corticostéroïdes à haute dose. Une résolution complète est survenue chez 74% des patients. Environ 16% des patients ont présenté une récidive de colite après la réinvention de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une colite à médiation immunitaire est survenue chez 26% (107/407) des patients, dont trois cas mortels. Le délai médian d'apparition de la colite médiée par l'immun était de 1,6 mois (intervalle: 3 jours à 15,2 mois). La colite médiée par les immunités a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention du Nivolumab BMS avec l'ipilimumab chez 16% et 7% des patients, respectivement. Environ 96% des patients atteints de colite ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 12 mois). Environ 23% des patients ont dû ajouter de l'infliximab à des corticostéroïdes à haute dose. Une résolution complète est survenue chez 75% des patients. Environ 28% des patients présentaient une récidive de colite après la réinvention du Nivolumab BMS avec l'ipilimumab.

Hépatite médiée par les immunons

Le Nivolumab BMS peut provoquer une hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes et aucune étiologie alternative claire. Surveiller les patients pour des tests hépatiques anormaux avant et périodiquement pendant le traitement. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis du cône de corticostéroïdes pour les élévations sévères (grade 3) ou potentiellement mortelles (grade 4), avec ou sans élévation concomitante de la bilirubine totale. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour des élévations modérées (grade 2) des transaminases.

Pour les patients sans carcinome hépatocellulaire (CHC): retenir le Nivolumab BMS pour une hépatite à médiation immunitaire modérée (grade 2) et arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour une hépatite à médiation immunitaire sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4). Pour les patients atteints de CCH, arrêter, retenir ou poursuivre définitivement le BMS de Nivolumab en fonction de la gravité de l'hépatite à médiation immunitaire et des niveaux initiaux d'AST et d'ALAT décrits dans le tableau 1. De plus, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis du cône de corticostéroïdes lorsque le Nivolumab BMS est retenu ou arrêté en raison d'une hépatite à médiation immunitaire.

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 1,8% (35/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 3,3 mois (intervalle: 6 jours à 9 mois). L'hépatite à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif du Nivolumab BMS chez 0,7% et la rétention du Nivolumab BMS chez 1% des patients. Tous les patients atteints d'hépatite ont reçu des corticostéroïdes à dose élevée (au moins 40 mg d'équivalents prednisone) pendant une durée médiane de 23 jours (intervalle: 1 jour à 2 mois). Deux patients ont dû ajouter de l'acide mycophénolique aux corticostéroïdes à haute dose. Une résolution complète est survenue chez 74% des patients. Environ 29% des patients ont présenté une récidive de l'hépatite après la réinvention de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 13% (51/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,1 mois (intervalle: 15 jours à 11 mois). L'hépatite à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention de Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 6% et 5% des patients, respectivement. Environ 92% des patients atteints d'hépatite ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 13,2 mois). Une résolution complète est survenue chez 75% des patients. Environ 11% des patients avaient une récidive d'hépatite après la réinvention du Nivolumab BMS avec l'ipilimumab.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypophysite

Le Nivolumab BMS peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes d'hypophyse. Administrer le remplacement hormonal comme indiqué cliniquement et les corticostéroïdes à une dose de 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis du cône de corticostéroïdes pour une hypophysite modérée (grade 2) ou supérieure. Retenir le Nivolumab BMS pour modéré (grade 2) ou sévère (grade 3). Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour une hypophysite mortelle (4e année).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une hypophysite est survenue chez 0,6% (12/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 4,9 mois (intervalle: 1,4 à 11 mois). L'hypophysite a entraîné l'arrêt définitif du Nivolumab BMS chez 0,1% et la rétention du Nivolumab BMS chez 0,2% des patients. Environ 67% des patients atteints d'hypophysite ont reçu un traitement hormonal substitutif et 33% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 14 jours (intervalle: 5 à 26 jours).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une hypophysite est survenue chez 9% (36/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,7 mois (intervalle: 27 jours à 5,5 mois). L'hypophyse a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention de Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 1,0% et 3,9% des patients, respectivement. Environ 75% des patients atteints d'hypophysite ont reçu un traitement hormonal substitutif et 56% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 19 jours (intervalle: 1 jour à 2,0 mois).

Insuffisance surrénale

Le Nivolumab BMS peut provoquer une insuffisance surrénale médiée par l'immun. Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance surrénale. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivie d'un cône de corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4). Soutenez Nivolumab BMS pour une insuffisance surrénale modérée (grade 2) et interrompue définitivement Nivolumab pour une insuffisance surrénale sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une insuffisance surrénale s'est produite chez 1% (20/1994) des patients et le délai médian d'apparition était de 4,3 mois (intervalle: 15 jours à 21 mois). L'insuffisance surrénale a entraîné l'arrêt définitif du Nivolumab BMS chez 0,1% et la rétention du Nivolumab BMS chez 0,5% des patients. Environ 85% des patients atteints d'insuffisance surrénale ont reçu un traitement hormonal substitutif et 25% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 11 jours (intervalle: 1 jour à 1 mois).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une insuffisance surrénale s'est produite chez 5% (21/407) des patients et le délai médian d'apparition était de 3,0 mois (intervalle: 21 jours à 9,4 mois). L'insuffisance surrénale a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention du Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 0,5% et 1,7% des patients, respectivement. Environ 57% des patients atteints d'insuffisance surrénale ont reçu un traitement hormonal substitutif et 33% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle: 1 jour à 2,7 mois).

Hypothyroïdie et hyperthyroïdie

Le Nivolumab BMS peut provoquer des troubles thyroïdiens auto-immunes. Surveillez la fonction thyroïdienne avant et périodiquement pendant le traitement par Nivolumab BMS. Administrer une thérapie de remplacement hormonal pour l'hypothyroïdie. Initier une gestion médicale pour le contrôle de l'hyperthyroïdie. Aucun ajustement posologique recommandé de Nivolumab BMS n'est recommandé pour l'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie.

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, l'hypothyroïdie ou la thyroïdite entraînant une hypothyroïdie s'est produite chez 9% (171/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,9 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois). Environ 79% des patients souffrant d'hypothyroïdie ont reçu de la lévothyroxine et 4% ont également eu besoin de corticostéroïdes. La résolution est survenue chez 35% des patients.

L'hyperthyroïdie s'est produite chez 2,7% (54/1994) des patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie; le délai médian d'apparition était de 1,5 mois (intervalle: 1 jour à 14,2 mois). Environ 26% des patients atteints d'hyperthyroïdie ont reçu du méthimazole, 9% ont reçu du carbimazole, 4% ont reçu du propylthiouracile et 9% ont reçu des corticostéroïdes. La résolution est survenue chez 76% des patients.

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une hypothyroïdie ou une thyroïdite entraînant une hypothyroïdie s'est produite chez 22% (89/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,1 mois (intervalle: 1 jour à 10,1 mois). Environ 73% des patients atteints d'hypothyroïdie ou de thyroïdite ont reçu de la lévothyroxine. La résolution est survenue chez 45% des patients.

L'hyperthyroïdie s'est produite chez 8% (34/407) des patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab: le délai médian d'apparition était de 23 jours (intervalle: 3 jours à 3,7 mois). Environ 29% des patients atteints d'hyperthyroïdie ont reçu du méthimazole et 24% ont reçu du carbimazole. La résolution est survenue chez 94% des patients.

Diabète sucré de type 1

Le Nivolumab BMS peut provoquer un diabète sucré de type 1. Moniteur d'hyperglycémie. Retenir Nivolumab BMS en cas d'hyperglycémie sévère (grade 3) jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint. Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour une hyperglycémie mortelle (4e année).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, le diabète est survenu chez 0,9% (17/1994) des patients, dont deux cas d'acidocétose diabétique. Le délai médian d'apparition était de 4,4 mois (intervalle: 15 jours à 22 mois).

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, le diabète est survenu chez 1,5% (6/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,5 mois (intervalle: 1,3 à 4,4 mois). Le BMS de nivolumab avec ipilimumab a été retenu chez un patient et arrêté définitivement chez un deuxième patient qui a développé un diabète.

Néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal

Le Nivolumab BMS peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire, définie comme une dysfonction rénale ou une augmentation de la créatinine de grade 2, une exigence de corticostéroïdes et aucune étiologie alternative claire. Surveiller les patients pour une créatinine sérique élevée avant et périodiquement pendant le traitement. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivie d'un cône de corticostéroïdes pour une augmentation de la créatinine sérique mortelle (4e année). Administrer des corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour une augmentation modérée (grade 2) ou sévère (grade 3) de la créatinine sérique, en cas d'aggravation ou de non amélioration, augmenter la dose de corticostéroïdes à 1 à 2 mg / kg / jour équivalents de prednisone.

Soutenez le Nivolumab BMS pour une augmentation modérée (grade 2) ou sévère (grade 3) de la créatinine sérique. Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour une augmentation de la créatinine sérique mortelle (4e année).

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une néphrite à médiation immunitaire et une dysfonction rénale sont survenues chez 1,2% (23/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 4,6 mois (intervalle: 23 jours à 12,3 mois). La néphrite et la dysfonction rénale à médiation immunitaire ont entraîné l'arrêt définitif du BMS de Nivolumab à 0,3% et la rétention du BMS de Nivolumab chez 0,8% des patients. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 21 jours (intervalle: 1 jour à 15,4 mois). Une résolution complète est survenue chez 48% des patients. Aucun patient n'a eu de récidive de néphrite ou de dysfonctionnement rénal après la réinvention de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une néphrite à médiation immunitaire et une dysfonction rénale sont survenues chez 2,2% (9/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,7 mois (intervalle: 9 jours à 7,9 mois). La néphrite et la dysfonction rénale à médiation immunitaire ont entraîné l'arrêt définitif ou la rétention du Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 0,7% et 0,5% des patients, respectivement. Environ 67% des patients ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 13,5 jours (intervalle: 1 jour à 1,1 mois). Une résolution complète s'est produite chez tous les patients. Deux patients ont repris Nivolumab BMS avec ipilimumab sans récidive de néphrite ou de dysfonctionnement rénal.

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Le Nivolumab BMS peut provoquer une éruption cutanée à médiation immunitaire, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE), certains cas avec issue fatale. Pour les symptômes ou signes de SJS ou de RTE, retenez Nivolumab BMS et orientez le patient vers des soins spécialisés pour l'évaluation et le traitement. Si SJS ou TEN est confirmé, arrêtez définitivement Nivolumab BMS

Pour les éruptions cutanées à médiation immunitaire, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivie d'un cône de corticostéroïdes pour les éruptions cutanées sévères (grade 3) ou potentiellement mortelles (grade 4). Soutenez Nivolumab BMS pour une éruption cutanée sévère (grade 3) et arrêtez définitivement Nivolumab BMS pour une éruption cutanée mettant la vie en danger (grade 4).

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une éruption cutanée à médiation immunitaire s'est produite chez 9% (171/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,8 mois (intervalle: <1 jour à 25,8 mois). Une éruption cutanée non présumée a entraîné l'arrêt définitif du BMS de Nivolumab dans 0,3% et la rétention du BMS de Nivolumab chez 0,8% des patients. Environ 16% des patients atteints d'éruption cutanée ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 jours à 8,9 mois) et 85% ont reçu des corticostéroïdes topiques. Une résolution complète est survenue chez 48% des patients. Une récidive d'éruption cutanée s'est produite chez 1,4% des patients qui ont repris Nivolumab BMS après résolution d'une éruption cutanée.

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS avec ipilimumab, une éruption cutanée à médiation immunitaire est survenue chez 22,6% (92/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle: 1 jour à 9,7 mois). Une éruption cutanée non présumée a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention de Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab chez 0,5% et 3,9% des patients, respectivement. Environ 17% des patients atteints d'éruption cutanée ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pendant une durée médiane de 14 jours (intervalle: 2 jours à 4,7 mois). Une résolution complète s'est produite chez 47% des patients. Environ 6% des patients qui ont repris Nivolumab BMS et ipilimumab après résolution avaient une récidive d'éruption cutanée.

Encéphalite à médiation immunitaire

Le Nivolumab BMS peut provoquer une encéphalite à médiation immunitaire sans étiologie alternative claire. L'évaluation des patients présentant des symptômes neurologiques peut inclure, sans s'y limiter, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une ponction lombaire.

Retenir le BMS de Nivolumab chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères nouveaux ensembles et évaluer pour exclure les causes infectieuses ou autres de détérioration neurologique modérée à sévère. Si d'autres étiologies sont exclues, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour les patients atteints d'encéphalite à médiation immunitaire, suivis d'un cône de corticostéroïdes. Arrêter définitivement le Nivolumab BMS pour l'encéphalite à médiation immunitaire.

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en monothérapie, une encéphalite est survenue à 0,2% (3/1994). Une encéphalite limbique fatale est survenue chez un patient après 7,2 mois d'exposition malgré l'arrêt du Nivolumab BMS et l'administration de corticostéroïdes. Chez les deux autres patients, une encéphalite est survenue après un HSCT allogénique

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Une encéphalite est survenue chez un patient recevant Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab (0,2%) après 1,7 mois d'exposition.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Le Nivolumab BMS peut provoquer d'autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs et potentiellement mortels. Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir après l'arrêt du traitement par Nivolumab BMS. Pour tout effet indésirable suspecté à médiation immunitaire, excluez d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, arrêter ou retenir définitivement le Nivolumab BMS, administrer des corticostéroïdes à haute dose et, le cas échéant, initier un traitement de remplacement hormonal. Après amélioration à la 1re année ou moins, initier le cône de corticostéroïdes et continuer à diminuer pendant au moins 1 mois. Envisagez de redémarrer Nivolumab BMS après la fin du cône de corticostéroïdes en fonction de la gravité de l'événement.

Dans les essais cliniques de Nivolumab BMS administré en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab, les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants, certains avec une issue fatale, survenu chez moins de 1,0% des patients recevant Nivolumab BMS: myocardite, rhabdomyolyse, myosite, uvéite, iritis, pancréatite, parésie nerveuse faciale et abducène, démyélinisation, polymyalgie rhumatica, neuropathie auto-immune, Syndrome de Guillain-Barré, hypopituitarisme, syndrome de réponse inflammatoire systémique, gastrite, duodénite, sarcoïdose, lymphadénite nécrosante histiocytaire (Adénite à Kikuchi) dysfonctionnement moteur, vascularite, et syndrome myasthénique.

Réactions de perfusion

Le Nivolumab BMS peut provoquer des réactions sévères à la perfusion, qui ont été rapportées chez moins de 1,0% des patients dans les essais cliniques. Cesser le Nivolumab BMS chez les patients présentant des réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles. Interrompre ou ralentir le débit de perfusion chez les patients présentant des réactions de perfusion légères ou modérées.

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en perfusion intraveineuse de 60 minutes, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 6,4% (127/1994) des patients.

Dans une étude évaluant la pharmacocinétique et l'innocuité d'une perfusion plus rapide, dans laquelle les patients ont reçu Nivolumab BMS en perfusion intraveineuse de 60 minutes ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, des réactions liées à la perfusion se sont produites dans 2,2% (8/368) et 2,7% (10/369) patients, respectivement. De plus, 0,5% (2/368) et 1,4% (5/369) des patients, respectivement, ont présenté des effets indésirables dans les 48 heures suivant la perfusion qui ont entraîné un retard de dose, l'arrêt définitif ou la rétention de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

Chez les patients recevant Nivolumab BMS en perfusion intraveineuse de 60 minutes avant la perfusion d'ipilimumab, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 2,5% (10/407) des patients.

Complications du HSCT allogénique après le Nivolumab BMS

Des complications, y compris des événements mortels, sont survenues chez des patients ayant reçu du HSCT allogénique après le Nivolumab BMS. Les résultats ont été évalués chez 17 patients des essais CHECKMATE-205 et CHECKMATE-039 qui ont subi un HSCT allogénique après avoir arrêté le Nivolumab BMS (15 avec conditionnement à intensité réduite, deux avec conditionnement myéloablatif). L'âge médian au HSCT était de 33 ans (fourchette: 18 à 56 ans) et une médiane de 9 doses de Nivolumab BMS avait été administrée (fourchette: 4 à 16). Six des 17 patients (35%) sont décédés de complications du HSCT allogénique après le Nivolumab BMS. Cinq décès sont survenus dans le cadre d'un GVHD sévère ou réfractaire. Un GVHD aigu de grade 3 ou supérieur a été signalé chez 5/17 patients (29%). Un GVHD hyperaigu, défini comme GVHD survenant dans les 14 jours suivant la perfusion des cellules souches, a été signalé chez 2 patients (20%). Un syndrome fébrile exigeant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été signalé chez six patients (35%) au cours des 6 premières semaines suivant la transplantation, cinq patients répondant aux stéroïdes. Deux cas d'encéphalite ont été signalés: un cas d'encéphalite lymphoïde de grade 3 sans cause infectieuse identifiée, survenu et résolu sous stéroïdes, et un cas d'encéphalite virale suspectée de grade 3 qui a été résolu par un traitement antiviral. Une maladie veino-occlusive hépatique (VOD) est survenue chez un patient, qui a reçu du HSCT allogénique conditionné à intensité réduite et est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multi-organes.

D'autres cas de VSD hépatique après une HSCT allogénique conditionnée à intensité réduite ont également été rapportés chez des patients atteints de lymphome qui ont reçu un anticorps bloquant le récepteur PD-1 avant la transplantation. Des cas d'hyperaiguë GVHD mortels ont également été signalés.

Ces complications peuvent survenir malgré un traitement intermédiaire entre le blocus PD-1 et le HSCT allogénique

Suivez attentivement les patients pour obtenir des signes précoces de complications liées à la transplantation telles que GVHD hyperaigu, GVHD sévère (grade 3 à 4), syndrome fébrile exigeant des stéroïdes, VOD hépatique et autres effets indésirables à médiation immunitaire, et intervenez rapidement.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, le Nivolumab BMS peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration de nivolumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation de l'avortement et une mort prématurée du nourrisson. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec un schéma contenant du Nivolumab BMS et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Nivolumab BMS

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).

Informer les patients du risque d'effets indésirables à médiation immunitaire qui peuvent nécessiter un traitement par corticostéroïdes et une rétention ou un arrêt du Nivolumab BMS, notamment:

• Pneumonite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour toute toux, douleur thoracique ou essoufflement nouveau ou aggravant.
• Colite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour diarrhée ou douleurs abdominales sévères.
• Hépatite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour un ictère, des nausées ou des vomissements sévères, des douleurs sur le côté droit de l'abdomen, une léthargie ou des ecchymoses ou des saignements faciles.
• Endocrinopathies: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour détecter des signes ou symptômes d'hypophyse, d'insuffisance surrénale, d'hypothyroïdie, d'hyperthyroïdie et de diabète sucré.
• Néphrite et dysfonction rénale: conseiller aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour détecter tout signe ou symptôme de néphrite, y compris une diminution du débit urinaire, du sang dans l'urine, un gonflement des chevilles, une perte d'appétit et tout autre symptôme de dysfonctionnement rénal.
• Effets indésirables cutanés: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour une éruption cutanée.
• Encéphalite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour détecter des signes neurologiques ou des symptômes d'encéphalite.
• Réactions de perfusion: informer les patients du risque potentiel de réaction de perfusion.
• Complications du HSCT allogénique après le Nivolumab BMS: Conseiller les patients présentant un risque potentiel de complications post-transplantation.
• Femmes en potentiel reproducteur: conseiller les femmes en matière de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et informer leur professionnel de la santé d'une grossesse connue ou suspectée. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Nivolumab BMS et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Nivolumab BMS
• Allaitement: conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant que vous prenez Nivolumab BMS

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel du nivolumab pour la cancérogénicité ou la génotoxicité. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab. Dans les études toxicologiques à doses répétées d'un mois et de trois mois chez le singe, il n'y a eu aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles; cependant, la plupart des animaux de ces études n'étaient pas sexuellement matures.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, le Nivolumab BMS peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration de nivolumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation de l'avortement et une mort prématurée du nourrisson. L'IgG4 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et le nivolumab est une immunoglobuline G4 (IgG4); par conséquent, le nivolumab a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Les effets du Nivolumab BMS devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Il n'y a pas de données humaines disponibles informant le risque associé au médicament. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu; cependant, le risque de fond dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2% à 4% et de fausse couche est de 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Une fonction centrale de la voie PD-1 / PD-L1 est de préserver la grossesse en maintenant la tolérance immunitaire maternelle au fœtus. Le blocage de la signalisation PD-L1 a été montré dans les modèles murins de grossesse pour perturber la tolérance au fœtus et augmenter la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement prénatal et postnatal ont été évalués chez des singes qui ont reçu du nivolumab deux fois par semaine depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition compris entre 9 et 42 fois supérieurs à ceux observés à la dose clinique de 3 mg / kg de nivolumab (basé sur AUC). L'administration de nivolumab a entraîné une augmentation non liée à la dose de l'avortement spontané et une augmentation de la mort néonatale. Sur la base de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou de modifier la réponse immunitaire normale et des troubles à médiation immunitaire ont été rapportés chez des souris KO PD-1. Chez les nourrissons survivants (18 sur 32 contre 11 sur 16 nourrissons exposés au véhicule) de singes cynomolgus traités au nivolumab, il n'y a eu aucune malformation apparente et aucun effet sur les paramètres de pathologie neurocomportementale, immunologique ou clinique tout au long de la période postnatale de 6 mois.

Allaitement

Résumé des risques

On ne sait pas si Nivolumab BMS est présent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris des anticorps, sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Nivolumab BMS, conseillez aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Nivolumab BMS

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Sur la base de son mécanisme d'action, le Nivolumab BMS peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Nivolumab BMS et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Nivolumab BMS

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du Nivolumab BMS ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d'un cancer colorectal métastatique à haute instabilité microsatellite (MSI-H) ou déficient en réparation par asymétrie (TMMR) qui a progressé après le traitement par une fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan. L'utilisation du Nivolumab BMS pour cette indication est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées du Nivolumab BMS chez des adultes atteints de MSI-H ou de DMMR mCRC avec des données pharmacocinétiques de population supplémentaires démontrant que l'âge et le poids corporel n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur l'équilibre exposition du nivolumab, cette exposition au médicament est généralement similaire entre les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus pour les anticorps monoclonaux, et que le cours de MSI-H ou dMMR mCRC est suffisamment similaire chez les adultes et les patients pédiatriques pour permettre l'extrapolation des données chez les adultes aux patients pédiatriques. La dose recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus pour cette indication est la même que chez les adultes. L'innocuité et l'efficacité du Nivolumab BMS n'ont pas été établies (1) chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de MSI-H ou de dMMR mCRC ou (2) chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans pour les autres indications approuvées.

Utilisation gériatrique

Sur les 1359 patients randomisés en bMS Nivolumab monocentrique dans CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 et CHECKMATE-067, 39% avaient 65 ans ou plus et 9% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Dans CHECKMATE-275 (cancer urothélial), 55% des patients avaient 65 ans ou plus et 14% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Dans CHECKMATE-238 (Traitement adjuvant du mélanome), 26% des patients avaient 65 ans ou plus et 3% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 et CHECKMATE-142, a

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Pneumonite à médiation immunitaire
• Colite à médiation immunitaire
• Hépatite médiée par les immunons
• Endocrinopathies à médiation immunitaire
• Néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal
• Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
• Encéphalite à médiation immunitaire
• Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• Réactions de perfusion
• Complications du HSCT allogénique après le Nivolumab BMS

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section Mises en garde et précautions reflètent l'exposition au BMS Nivolumab, en tant qu'agent unique, pour les effets indésirables cliniquement significatifs chez les patients de 1994 inscrits au CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, Essais CHECKMATE-039 ou essai à un seul bras dans le NSCLC (n = 117) administrer Nivolumab BMS en monothérapie. De plus, des effets indésirables cliniquement significatifs du Nivolumab BMS administré avec de l'ipilimumab ont été évalués chez 407 patients atteints de mélanome inscrits au CHECKMATE-067 (n = 313) ou à une étude randomisée de phase 2 (n = 94), administrant le Nivolumab BMS avec de l'ipilimumab, complété par des rapports d'effets indésirables immunomémi dans les essais cliniques en cours.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au Nivolumab BMS en tant qu'agent unique dans CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 et CHECKMATE-067, et au Nivolumab BMS avec ipilimumab dans CHECKMATE-067, qui sont des essais randomisés et contrôlés par des actifs menés chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique. Les données BMS Nivolumab à agent unique de CHECKMATE-238 sont également décrites ci-dessous, un essai randomisé pour le traitement adjuvant de patients atteints de mélanome de stade IIIB / C et IV complètement réséqué, CHECKMATE-017 et CHECKMATE-057, qui sont des essais randomisés chez des patients atteints de CBNPC métastatique, CHECKMATE-025, qui est un essai randomisé chez des patients atteints de RCC avancé, CHECKMATE-205 et CHECKMATE-039, qui sont en ouvert, essais à plusieurs cohortes chez des patients atteints de LCH, CHECKMATE-141, un essai randomisé chez des patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique, CHECKMATE-275, qui est un essai à un seul bras chez des patients atteints de carcinome urothélial, et CHECKMATE-040, qui est une étiquette ouverte, essai à plusieurs cohortes chez des patients atteints de HCC

Mélanome non résécable ou métastatique

Mélanome métastatique précédemment traité

L'innocuité du Nivolumab BMS en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-037, un essai randomisé en ouvert dans lequel 370 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg / kg de Nivolumab BMS par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 268) ou choix de l'investigateur de chimiothérapie (n 10202² toutes les 3 semaines ou l'association de carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines plus paclitaxel 175 mg / m² toutes les 3 semaines. La durée médiane d'exposition était de 5,3 mois (intervalle: 1 jour à 13,8+ mois) chez les patients traités par Nivolumab BMS et était de 2 mois (intervalle: 1 jour à 9,6+ mois) chez les patients traités par chimiothérapie. Dans cet essai en cours, 24% des patients ont reçu du Nivolumab BMS pendant plus de 6 mois et 3% des patients ont reçu du Nivolumab BMS pendant plus d'un an.

Dans CHECKMATE-037, les patients avaient documenté une progression de la maladie après un traitement par ipilimumab et, si la mutation BRAF V600 était positive, un inhibiteur du BRAF. L'essai a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, effets indésirables antérieurs liés à l'ipilimumab de grade 4 (sauf pour les endocrinopathies) ou des effets indésirables liés à l'ipilimumab de grade 3 qui n'avaient pas résolu ou qui étaient insuffisamment contrôlés dans les 12 semaines suivant l'événement déclencheur, patients atteints d'une affection nécessitant un traitement systémique chronique par corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, un test positif pour l'hépatite B ou C, et une histoire du VIH .

Les caractéristiques de la population d'essai dans le groupe BMS Nivolumab et le groupe chimiothérapie étaient similaires: 66% d'hommes, âge médian 59,5 ans, 98% de blanc, Groupe d'oncologie coopératif de l'Est de base (ECOG) état des performances 0 (59%) ou 1 (41%) 74% avec une maladie du stade M1c, 73% avec mélanome cutané, 11% avec mélanome muqueux, 73% ont reçu deux thérapies antérieures ou plus pour une maladie avancée ou métastatique, et 18% avaient une métastase cérébrale. Il y avait plus de patients dans le groupe BMS Nivolumab avec une LDH élevée au départ (51% contre. 38%).

Nivolumab BMS a été arrêté pour effets indésirables chez 9% des patients. Vingt-six pour cent des patients recevant Nivolumab BMS ont eu un retard de médicament pour un effet indésirable. Des effets indésirables graves sont survenus chez 41% des patients recevant Nivolumab BMS. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 42% des patients recevant Nivolumab BMS. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents signalés chez 2% à moins de 5% des patients recevant Nivolumab BMS étaient des douleurs abdominales, hyponatrémie, augmentation de l'aspartate aminotransférase, et augmentation du lipase.

Le tableau 2 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par Nivolumab BMS dans CHECKMATE-037. L'effet indésirable le plus courant (rapporté chez au moins 20% des patients) était une éruption cutanée.

Tableau 2: Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3 à 4]) (CHECKMATE -037)

Les autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par Nivolumab BMS dans CHECKMATE-037 étaient:

Troubles cardiaques: arythmie ventriculaire

Troubles oculaires: iridocyclite

Troubles généraux et conditions du site d'administration: réactions liées à la perfusion

Enquêtes: augmentation de l'amylase, augmentation de la lipase

Troubles du système nerveux: étourdissements, neuropathie périphérique et sensorielle

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, vitiligo, psoriasis

Tableau 3: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [groupes 3-4]) (CHECKMATE-037)

Mélanome métastatique précédemment non traité

CHECKMATE-066

L'innocuité du Nivolumab BMS a également été évaluée dans CHECKMATE-066, un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par l'activité dans lequel 411 patients non traités auparavant avec du BRAF V600 mélanome non résécable ou métastatique de type sauvage ont reçu 3 mg / kg de Nivolumab BMS par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 2060) ou mg² toutes les 3 semaines (n = 205). La durée médiane d'exposition était de 6,5 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois) chez les patients Nivolumab BMStreated. Dans cet essai, 47% des patients ont reçu du Nivolumab BMS pendant plus de 6 mois et 12% des patients ont reçu du Nivolumab BMS pendant plus d'un an.

L'essai a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients nécessitant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone quotidien) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs.

Caractéristiques de la population d'essai dans le groupe BMS Nivolumab et le groupe dacarbazine: 59% mâle, âge médian 65 ans, 99,5% blanc, 61% avec maladie du stade M1c, 74% avec mélanome cutané, 11% avec mélanome muqueux, 4% avec métastase cérébrale et 37% avec une DLH élevée au départ. Il y avait plus de patients dans le groupe Nivolumab BMS avec un statut de performance ECOG 0 (71% contre. 59%).

Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt définitif du Nivolumab BMS chez 7% des patients et l'interruption de la dose chez 26% des patients; aucun type d'effet indésirable ne représentait la majorité des arrêts du Nivolumab BMS. Des effets indésirables graves sont survenus chez 36% des patients recevant Nivolumab BMS. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 41% des patients recevant Nivolumab BMS. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquemment rapportés chez au moins 2% des patients recevant Nivolumab BMS ont été une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (3,9%) et la diarrhée (3,4%).

Le tableau 4 résume les effets indésirables sélectionnés survenus chez au moins 10% des patients traités par Nivolumab BMS. Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients et à une incidence plus élevée que dans le bras dacarbazine) étaient la fatigue, les douleurs musculo-squelettiques, les éruptions cutanées et le prurit.

Tableau 4: Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS et à une incidence plus élevée que dans le bras Dacarbazine (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3 à 4]) (CHECKMATE -066)

Les autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par Nivolumab BMS dans CHECKMATE-066 étaient:

Troubles du système nerveux: neuropathie périphérique

Tableau 5: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS et à une incidence plus élevée que dans le bras Dacarbazine (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [groupes 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

L'innocuité du Nivolumab BMS, administré avec de l'ipilimumab ou en monothérapie, a été évaluée dans CHECKMATE-067, un essai randomisé (1: 1: 1), un essai en double aveugle dans lequel 937 patients atteints d'un mélanome non traité, non résécable ou métastatique reçu :

• Nivolumab BMS 1 mg / kg avec ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies de Nivolumab BMS 3 mg / kg en monothérapie toutes les 2 semaines (Nivolumab BMS plus bras ipilimumab; n = 313),
• Nivolumab BMS 3 mg / kg toutes les 2 semaines (bras Nivolumab BMS; n = 313), ou
• Ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour jusqu'à 4 doses (bras ipilimumab; n = 311).

La durée médiane d'exposition au Nivolumab BMS était de 2,8 mois (intervalle: 1 jour à 18,8 mois) pour le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab et de 6,6 mois (intervalle: 1 jour à 17,3 mois) pour le bras Nivolumab BMS. Dans le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab, 39% ont été exposés au Nivolumab BMS pendant ≥6 mois et 24% exposés pendant> 1 an. Dans le bras Nivolumab BMS, 53% ont été exposés pendant ≥6 mois et 32% pendant> 1 an.

CHECKMATE-067 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, une condition médicale nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (plus de 10 mg d'équivalent de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude, un résultat de test positif pour l'hépatite B ou C, ou des antécédents de VIH

Les caractéristiques de la population d'essai étaient: 65% d'hommes, âge médian 61 ans, 97% de blancs, état de performance ECOG de base 0 (73%) ou 1 (27%) 93% avec la maladie AJCC de stade IV, 58% avec une maladie du stade M1c; 36% avec LDH élevée au départ, 4% avec des antécédents de métastases cérébrales, et 22% avaient reçu un traitement adjuvant.

Dans CHECKMATE-067, effets indésirables graves (73% et 37%) effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif (43% et 14%) ou aux retards de dosage (55% et 28%) et effets indésirables de grade 3 ou 4 (72% et 44%) tous se sont produits plus fréquemment dans le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab par rapport au bras Nivolumab BMS.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10%) dans le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab et le bras Nivolumab BMS, respectivement, étaient la diarrhée (13% et 2,6%), la colite (10% et 1,6%) et la pyrexie (10% et 0,6%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt des deux médicaments dans le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab et de Nivolumab BMS dans le bras Nivolumab BMS, respectivement, étaient de la diarrhée (8% et 1,9%) colite (8% et 0,6%) ALT augmenté (4,8% et 1,3%) AST augmenté (4,5% et 0,6%) et pneumonite (1,9% et 0,3%). Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras Nivolumab BMS plus ipilimumab étaient la fatigue, les éruptions cutanées, la diarrhée, les nausées, la pyrexie, les vomissements et la dyspnée. Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras Nivolumab BMS étaient la fatigue, les éruptions cutanées, la diarrhée et les nausées. Le tableau 6 résume l'incidence des effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans le bras contenant du Nivolumab BMS dans CHECKMATE-067.

Tableau 6: Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients sous Nivolumab BMS plus Ipilimumab Arm ou Nivolumab BMS Arm et à une incidence plus élevée que dans le bras Ipilimumab (différence entre les bras de ≥5% [tous grades] ou ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKM)

Les autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par Nivolumab BMS avec ipilimumab ou Nivolumab BMS à agent unique dans CHECKMATE-067 étaient:

Troubles gastro-intestinaux: stomatite, perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: vitiligo

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: myopathie, syndrome de Sjogren, spondyloarthropathie

Troubles du système nerveux: névrite, paralysie du nerf péronéal

Tableau 7: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥20% des patients traités par Nivolumab BMS avec Ipilimumab ou Nivolumab à un agent et à une incidence plus élevée que dans le bras Ipilimumab (différence entre les bras ≥5% [tous grades] ou ≥2% [3e à 4e année]

Traitement adjuvant du mélanome

La sécurité du Nivolumab BMS en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-238, un randomisé (1: 1) essai en double aveugle dans lequel 905 patients atteints de mélanome de stade IIIB / C ou de stade IV complètement réséqué ont reçu 3 mg / kg de Nivolumab BMS par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 452) ou 10 mg / kg d'ipilimumab (n = 453) par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à 1 an. La durée médiane d'exposition était de 11,5 mois chez les patients traités par Nivolumab BMS et de 2,7 mois chez les patients traités par ipilimumab. Dans cet essai en cours, 74% des patients ont reçu du Nivolumab BMS pendant plus de 6 mois.

Le traitement d'étude a été interrompu pour les effets indésirables chez 9% des patients traités par Nivolumab BMS et 42% des patients traités par ipilimumab. Vingt-huit pour cent des patients traités par Nivolumab BMS avaient au moins une dose omise pour un effet indésirable. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 25% des patients atteints de Nivolumab BMStreated. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquemment rapportés chez au moins 2% des patients traités par Nivolumab BMS étaient la diarrhée et l'augmentation de la lipase et de l'amylase. Des effets indésirables graves sont survenus chez 18% des patients traités par Nivolumab BMS.

Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients traités par Nivolumab BMS) étaient la fatigue, la diarrhée, les éruptions cutanées, les douleurs musculo-squelettiques, le prurit, les maux de tête, les nausées, les infections des voies respiratoires supérieures et les douleurs abdominales. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus courants étaient les éruptions cutanées (16%), la diarrhée / colite (6%) et l'hépatite (3%).

Le tableau 8 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par Nivolumab BMS dans CHECKMATE-238.

Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

Tableau 9: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥10% des patients traités par Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

Il n'y a aucune information sur le surdosage avec Nivolumab BMS .

Sur la base de l'efficacité de la dose / exposition et des relations de sécurité, il n'y a pas de différences cliniquement significatives de sécurité et d'efficacité entre une dose de nivolumab de 240 mg ou 3 mg / kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de mélanome, de NSCLC, de RCC, de carcinome urothélial, de MSI-H CRC et HCC

La pharmacocinétique du nivolumab (PK) a été évaluée à l'aide d'une approche PK de la population pour le BMS Nivolumab à agent unique et le BMS Nivolumab avec ipilimumab.

Nivolumab BMS en tant qu'agent unique

La PK du nivolumab à agent unique a été étudiée chez des patients sur une plage de doses de 0,1 à 20 mg / kg administrés en une seule dose ou en plusieurs doses de Nivolumab BMS en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines. La clairance du nivolumab diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation [CV%] à partir de valeurs de référence de 24,5% (47,6%) résultant en une clairance géométrique moyenne à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 8,2 ml / h (53,9%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. La clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps chez les patients atteints de mélanome complètement réséqué, car la clairance géométrique moyenne de la population est 24% plus faible dans cette population de patients par rapport aux patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Le volume de distribution moyen géométrique à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,8 L (27,3%), et la demi-vie d'élimination moyenne géométrique (t1 / 2) est de 25 jours (77,5%). Les concentrations à l'état d'équilibre du nivolumab ont été atteintes en 12 semaines lorsqu'il était administré à 3 mg / kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était de 3,7 fois. L'exposition au nivolumab augmente la dose proportionnellement sur la plage de doses de 0,1 à 10 mg / kg administrée toutes les 2 semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion de 30 minutes est comparable à celle observée avec une perfusion de 60 minutes.

Nivolumab BMS avec Ipilimumab

La moyenne géométrique (CV%) CL, Vss et la demi-vie terminale du nivolumab étaient respectivement de 10,0 ml / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) et 24,8 jours (94,3%). Lorsqu'il est administré en association, le CL du nivolumab a augmenté de 24%, alors qu'il n'y a eu aucun effet sur la clairance de l'ipilimumab.

Lorsqu'elle est administrée en association, la clairance du nivolumab a augmenté de 42% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Il n'y a eu aucun effet des anticorps anti-ipilimumab sur la clairance de l'ipilimumab.