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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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- Leucémie non lymphoïde aiguë: La Thioguanine de marque Lanvis est indiquée pour le traitement d'induction et de consolidation de rémission des leucémies aiguës non lymphocytaires. Cependant, il n'est pas recommandé pour une utilisation pendant le traitement d'entretien ou des traitements continus similaires à long terme en raison du risque élevé de toxicité hépatique (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
La réponse à cet agent dépend de l'âge du patient (les jeunes patients s'en sortent mieux que les plus âgés) et de l'utilisation de la thioguanine chez les patients précédemment traités ou non traités. La dépendance à la thioguanine seule est rarement justifiée pour l'induction initiale de la rémission des leucémies aiguës non lymphocytaires, car la chimiothérapie combinée, y compris la thioguanine, entraîne une induction de rémission plus fréquente et une durée de rémission plus longue que la thioguanine seule. - Autres néoplasmes: La Thioguanine de marque Lanvis n'est pas efficace dans la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome de Hodgkin, le myélome multiple ou les tumeurs solides. Bien que la thioguanine soit l'un des nombreux agents ayant une activité dans le traitement de la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique, des réponses plus objectives sont observées avec MYLERAN® (busulfan), et donc le busulfan est généralement considéré comme le médicament préféré.
La Thioguanine de marque Lanvis est administrée par voie orale. La posologie qui sera tolérée et efficace varie en fonction du stade et du type de processus néoplasique traité. Étant donné que les thérapies habituelles pour les leucémies aiguës non lymphocytaires adultes et pédiatriques impliquent l'utilisation de la thioguanine avec d'autres agents en association, les médecins responsables de l'administration de ces thérapies doivent être expérimentés dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse et dans le protocole choisi.
Il existe des individus présentant une carence héréditaire en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peuvent être inhabituellement sensibles aux effets myélosuppresseurs de la thioguanine et sujets au développement d'une suppression rapide de la moelle osseuse après le début du traitement. Des réductions de posologie importantes peuvent être nécessaires pour éviter le développement d'une suppression de la moelle osseuse potentiellement mortelle chez ces patients (voir AVERTISSEMENTS). Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires proposent des tests de carence en TPMT.
Quatre-vingt-seize (59%) des 163 patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë non lymphoïde non traitée auparavant ont obtenu une rémission complète avec un protocole à médicaments multiples comprenant la thioguanine, la prednisone, la cytarabine, le cyclophosphamide et la vincristine. La rémission a été maintenue avec de la thioguanine quotidienne, des impulsions de 4 jours de cytarabine et de cyclophosphamide, et une dose unique de vincristine tous les 28 jours. La durée médiane de rémission était de 11,5 mois.8
Cinquante-trois pour cent des adultes non traités auparavant atteints de leucémies aiguës non lymphocytaires ont atteint la rémission après l'utilisation de la combinaison de thioguanine et de cytarabine conformément à un protocole développé au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Une durée médiane de rémission de 8,8 mois a été atteinte avec le régime d'entretien des médicaments multiples qui comprenait de la thioguanine.
Dans les cas où une chimiothérapie à agent unique avec de la thioguanine peut être appropriée, la posologie initiale habituelle pour les patients pédiatriques et les adultes est d'environ 2 mg / kg de poids corporel par jour. Si, après 4 semaines de traitement, il n'y a pas d'amélioration clinique et pas de leucocyte ou de dépression plaquettaire, la posologie peut être prudemment augmentée à 3 mg / kg / jour. La dose quotidienne totale peut être administrée en même temps.
La posologie de thioguanine utilisée ne dépend pas du fait que le patient reçoit ou non ZYLOPRIM (allopurinol) ; cela est contraire à la réduction de la posologie qui est obligatoire lorsque PURINETHOL (mercaptopurine) ou IMURAN (azathioprine) est administré simultanément avec de l'allopurinol.
Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.1-8
Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.
La thioguanine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la maladie a démontré une résistance préalable à ce médicament. Chez les animaux et les humains, il y a généralement une résistance croisée complète entre PURINETHOL (mercaptopurine) et Thioguanine de marque Lanvis.
AVERTISSEMENTS
DEPUIS QUE LES DROGUES UTILISÉES DANS LA CHÉMOTHÉRAPIE DE CANCER SONT POTENTIELLEMENT DANGERES, IL EST RECOMMANDÉ QUE SEULS LES PHYSIQUES EXPÉRIENCES AVEC LES RISQUES DE THIOGUANINE ET DE CONNAISSANCES DANS L'HISTOIRE NATURELLE DE CETTE LUMIQUENAL ADMINISTE
LA THIOGUANINE N'EST PAS RECOMMANDÉE POUR LA THÉRAPIE DE MAINTENANCE OU LES TRAITEMENTS CONTINUELS À LONG TERME SIMILAIRE EN RAISON DU RISQUE ÉLEVÉ DE LA TOXICITÉ LIVRE ASSOCIÉ AVEC DES DOMMAGES ENDOTHÉLIAUX VASCULAIRES (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Cette toxicité hépatique a été observée chez une forte proportion d'enfants recevant de la thioguanine dans le cadre d'un traitement d'entretien contre la leucémie lymphoblastique aiguë et dans d'autres conditions associées à une utilisation continue de la thioguanine. Cette toxicité hépatique est particulièrement fréquente chez les hommes. La toxicité hépatique se présente généralement comme le syndrome clinique de la maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie tendre, prise de poids due à la rétention hydrique et ascite) ou avec des signes d'hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l'hyperplasie régénérative nodulaire, l'hépatite de la péliose et la fibrose périportale.
Le traitement par la thioguanine doit être interrompu chez les patients présentant des signes de toxicité hépatique car une inversion des signes et des symptômes de toxicité hépatique ont été rapportés lors du sevrage.
Les patients doivent être étroitement surveillés (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire). Les premières indications de toxicité hépatique sont des signes associés à l'hypertension portale tels que la thrombocytopénie hors de proportion avec la neutropénie et la splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec la toxicité hépatique mais ne se produisent pas toujours.
La toxicité la plus cohérente liée à la dose est la suppression de la moelle osseuse. Cela peut se manifester par une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou toute combinaison de ceux-ci. L'un de ces résultats peut également refléter la progression de la maladie sous-jacente. Étant donné que la thioguanine peut avoir un effet différé, il est important de retirer temporairement le médicament au premier signe d'une chute anormalement importante dans l'un des éléments formés du sang.
Il existe des individus présentant une carence héréditaire en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peuvent être inhabituellement sensibles aux effets myélosuppresseurs de la thioguanine et sujets au développement d'une suppression rapide de la moelle osseuse après le début du traitement. Des réductions de posologie importantes peuvent être nécessaires pour éviter le développement d'une suppression de la moelle osseuse potentiellement mortelle chez ces patients. Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires proposent des tests de carence en TPMT. Étant donné que la suppression de la moelle osseuse peut être associée à des facteurs autres que la carence en TPMT, les tests TPMT peuvent ne pas identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres cliniques et hématologiques est importante. La suppression de la moelle osseuse pourrait être exacerbée par la co-administration avec des médicaments qui inhibent le TPMT, tels que l'olsalazine, la mésalazine ou la sulphasalazine.
Il est recommandé d'obtenir fréquemment une évaluation de la concentration ou de l'hématocrite d'hémoglobine, du nombre total de globules blancs et du nombre différentiel de plaquettes, ainsi que du nombre quantitatif de plaquettes pendant que le patient suit un traitement par la thioguanine. Dans les cas où la cause des fluctuations des éléments formés dans le sang périphérique est obscure, l'examen de la moelle osseuse peut être utile pour l'évaluation de l'état de la moelle. La décision d'augmenter, de diminuer, de poursuivre ou d'arrêter une dose donnée de thioguanine doit être fondée non seulement sur les valeurs hématologiques absolues, mais également sur la rapidité avec laquelle les changements se produisent. Dans de nombreux cas, en particulier pendant la phase d'induction de la leucémie aiguë, une numération formule sanguine complète devra être effectuée plus fréquemment afin d'évaluer l'effet du traitement. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de thioguanine lorsque cet agent est associé à d'autres médicaments dont la toxicité primaire est la myélosuppression.
La myélosuppression est souvent inévitable pendant la phase d'induction des leucémies aiguës non lymphocytaires chez l'adulte si l'induction de la rémission doit réussir. Que cela exige ou non une modification ou une cessation de la posologie dépend à la fois de la réponse de la maladie sous-jacente et d'un examen attentif des installations de soutien (transfusions de granulocytes et de plaquettes) qui peuvent être disponibles. Des infections et des saignements mortels ont été observés comme conséquences de la granulocytopénie et de la thrombocytopénie induites par la thioguanine.
L'effet de la thioguanine sur l'immunocompétence des patients est inconnu.
Grossesse: Catégorie de grossesse D. Les médicaments tels que la thioguanine sont des mutagènes et des tératogènes potentiels. La thioguanine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La thioguanine s'est révélée tératogène chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses 5 fois supérieures à la dose humaine. Lorsqu'il était administré au rat les 4e et 5e jours de gestation, 13% des placentas survivants ne contenaient pas de fœtus et 19% des descendants étaient mal formés ou rabougris. Les malformations notées comprenaient un œdème généralisé, des défauts crâniens et une hypoplasie squelettique générale, de l'hydrocéphalie, de la hernie ventrale, du situs inversus et du développement incomplet des membres. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes.
PRÉCAUTIONS
Général: Bien que la toxicité primaire de la thioguanine soit la myélosuppression, d'autres toxicités ont parfois été observées, en particulier lorsque la thioguanine est utilisée en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques contre le cancer.
Quelques cas d'ictère ont été rapportés chez des patients atteints de leucémie recevant de la thioguanine. Parmi ceux-ci, 2 patients adultes de sexe masculin et 4 patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde aiguë et un homme adulte atteint de leucémie lymphoïde aiguë qui a développé une maladie veino-occlusive hépatique tout en recevant une chimiothérapie pour leur leucémie. Six patients avaient reçu de la cytarabine avant le traitement par la thioguanine, et certains recevaient une autre chimiothérapie en plus de la thioguanine lorsqu'ils sont devenus symptomatiques. Bien que la maladie veino-occlusive hépatique n'ait pas été rapportée chez les patients traités par la thioguanine seule, il est recommandé de retenir la thioguanine s'il existe des signes d'hépatite toxique ou de stase biliaire, et d'initier des investigations cliniques et de laboratoire appropriées pour établir l'étiologie de la dysfonction hépatique. La détérioration des études de la fonction hépatique pendant le traitement par la thioguanine doit entraîner l'arrêt du traitement et la recherche d'une explication de l'hépatotoxicité.
L'administration de vaccins vivants à des patients immunodéprimés doit être évitée.
Tests de laboratoire: Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires proposent des tests de carence en TPMT (voir AVERTISSEMENTS).
Il est conseillé de surveiller les tests de la fonction hépatique (transaminases sériques, phosphatase alcaline, bilirubine) à des intervalles hebdomadaires au début du traitement et à des intervalles mensuels par la suite. Il peut être conseillé d'effectuer des tests de la fonction hépatique plus fréquemment chez les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante connue ou chez les patients qui reçoivent de la thioguanine et d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés de l'arrêt immédiat de la thioguanine si un ictère clinique est détecté (voir AVERTISSEMENTS).
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité: Compte tenu de son action sur l'ADN cellulaire, la thioguanine est potentiellement mutagène et cancérigène, et il convient de tenir compte du risque théorique de cancérogenèse lorsque la thioguanine est administrée (voir AVERTISSEMENTS).
Grossesse: Effets tératogènes: Catégorie de grossesse D. Voir AVERTISSEMENTS section.
Mères infirmières : On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour la thioguanine, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique: Voir DOSAGE ET ADMINISTRATION section.
Utilisation gériatrique: Les études cliniques sur la thioguanine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
La réaction indésirable la plus fréquente à la thioguanine est la myélosuppression. L'induction d'une rémission complète de la leucémie myéloïde aiguë nécessite généralement une chimiothérapie combinée à des doses qui produisent une hypoplasie de la moelle. Étant donné que la consolidation et le maintien de la rémission sont également effectués par des schémas thérapeutiques multiples dont les agents composants provoquent une myélosuppression, une pancytopénie est observée chez presque tous les patients. Les doses et les calendriers doivent être ajustés pour éviter les cytopénies potentiellement mortelles chaque fois que ces effets indésirables sont observés.
L'hyperuricémie survient fréquemment chez les patients recevant de la thioguanine en raison d'une lyse cellulaire rapide accompagnant l'effet antinéoplasique. Les effets indésirables peuvent être minimisés par une hydratation accrue, une alcalinisation urinaire et l'administration prophylactique d'un inhibiteur de la xanthine oxydase tel que ZYLOPRIM® (allopurinol). Contrairement à PURINETHOL (mercaptopurine) et IMURAN® (azathioprine), la thioguanine peut être poursuivie à la posologie habituelle lorsque l'allopurinol est utilisé conjointement pour inhiber la formation d'acide urique.
Les effets indésirables moins fréquents comprennent les nausées, les vomissements, l'anorexie et la stomatite. Une nécrose et une perforation intestinales ont été rapportées chez des patients ayant reçu une chimiothérapie à médicaments multiples, y compris de la thioguanine.
Effets hépatiques: Une toxicité hépatique associée à des dommages endothéliaux vasculaires a été rapportée lorsque la thioguanine est utilisée en maintenance ou en thérapie continue similaire à long terme qui n'est pas recommandée (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Cela se présente généralement comme le syndrome clinique de la maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie tendre, prise de poids due à la rétention hydrique et ascite) ou des signes et symptômes d'hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Une élévation des transaminases hépatiques, de la phosphatase alcaline et de la gamma glutamyl transférase et de l'ictère peut également se produire. Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l'hyperplasie régénérative nodulaire, l'hépatite de la péliose et la fibrose périportale.
La toxicité hépatique pendant le traitement cyclique à court terme se présente comme une maladie veino-occlusive. Une inversion des signes et symptômes de cette toxicité hépatique a été rapportée lors du retrait d'un traitement continu à court terme ou à long terme.
Une nécrose hépatique centrilobulaire a été rapportée dans quelques cas; cependant, les rapports sont confondus par l'utilisation de doses élevées de thioguanine, d'autres agents chimiothérapeutiques, de contraceptifs oraux et d'abus chronique d'alcool.
Les signes et symptômes de surdosage peuvent être immédiats, tels que nausées, vomissements, malaise, hypotension et diaphorèse; ou retardé, comme la myélosuppression et l'azotémie. On ne sait pas si la thioguanine est dialyzable. L'hémodialyse serait d'une utilité marginale en raison de l'incorporation intracellulaire rapide de la thioguanine dans des métabolites actifs avec une longue persistance.
Le LD oral50 de la thioguanine a été déterminée à 823 mg / kg ± 50,73 mg / kg et 740 mg / kg ± 45,24 mg / kg pour les rats mâles et femelles, respectivement. Des symptômes de surdosage peuvent survenir après une dose unique aussi faible que 2,0 à 3,0 mg / kg de thioguanine. Jusqu'à 35 mg / kg ont été administrés en une seule dose orale avec myélosuppression réversible observée. Il n'y a aucun antagoniste pharmacologique connu de la thioguanine. Le médicament doit être arrêté immédiatement en cas de toxicité involontaire pendant le traitement. Une toxicité hématologique sévère peut nécessiter un traitement de soutien par transfusions plaquettaires pour saignement, et des transfusions de granulocytes et des antibiotiques si une septicémie est documentée. Si un patient est vu immédiatement après une surdose accidentelle du médicament, il peut être utile d'induire des vomissements.