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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 21.03.2022
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Yi Li Xi & reg; est un antidiabétique thiazolidinedione qui est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Restrictions d'application importantes
- en raison de son mécanisme d'action, Yi Li Xi n'est actif qu'en présence d'insuline endogène. Par conséquent, Yi Li Xi ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour traiter l'acidocétose diabétique.
- La co-administration de Yi Li Xi et d'insuline n'est pas recommandée.
Yi Li Xi peut être administré à une dose initiale de 4 mg soit en une seule dose quotidienne, soit en 2 doses divisées. Chez les patients qui ne répondent pas adéquatement après 8 à 12 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 8 mg par jour, comme déterminé en réduisant la glycémie à jeun (FPG). Une augmentation de la dose de Yi Li Xi doit s'accompagner d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention hydrique. Yi Li Xi peut être pris avec ou sans nourriture.
La dose quotidienne totale de Yi Li Xi ne doit pas dépasser 8 mg.
Les patients recevant Yi Li Xi en association avec d'autres agents hypoglycémiques peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose du produit de soins peut être nécessaire.
Populations de patients spécifiques
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Yi Li Xi est utilisé en monothérapie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La metformine étant contre-indiquée chez ces patients, l'administration concomitante de metformine et de Yi Li Xi est également contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant de commencer le traitement par Yi Li Xi. le traitement par Yi Li Xi ne doit pas être instauré si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou une augmentation des taux sériques de transaminases (ALT> 2,5 X limite supérieure de la normale au début du traitement). Après le début de Yi Li Xi, les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement en fonction du jugement clinique des professionnels de la santé.
Enfants
Les données ne sont pas suffisantes pour recommander l'utilisation pédiatrique de Yi Li Xi.
- l'initiation de Yi Li Xi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie de la New York Heart Association (NYHA) de classe III ou IV est contre-indiquée.
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la rosiglitazone ou à l'un des ingrédients du produit.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Herzinsuffizienz
Yi Li Xi kann wie andere thiazolidindione allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz nach den aktuellen versorgungsstandards behandelt werden. Darüber hinaus muss ein absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) NYHA Klasse I und II, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine 52-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte echokardiographische Studie wurde an 224 Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und NYHA-Klasse I oder II CHF (Ejektionsfraktion < 45%) auf hintergrund-Antidiabetika und CHF-Therapie. Ein unabhängiges Komitee führte eine Geblendete Bewertung von flüssigkeitsbedingten Ereignissen (einschließlich Herzinsuffizienz) und kardiovaskulären Krankenhausaufenthalten nach vordefinierten Kriterien durch (Entscheidung). Getrennt von der Entscheidung wurden andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse von den Ermittlern gemeldet. Obwohl kein behandlungsunterschied in der Veränderung der ejektionsfraktionen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, wurden nach der Behandlung mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo während der 52-wöchigen Studie mehr kardiovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. (Siehe Tabelle 1.max.
In einer Langzeitstudie mit kardiovaskulärem Ausgang (RECORD) bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei Patienten , die mit Yi Li Xi behandelt wurden,höher [2,7% (61/2, 220) im Vergleich zur aktiven Kontrolle 1, 3% (29/2, 227), HR 2, 10 (95% CI: 1, 35, 3, 27)].
Die Einleitung von Yi Li Xi bei Patienten mit etablierter NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz ist kontraindiziert. Yi Li Xi wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Patienten mit akuten koronarsyndromen wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Angesichts des Potenzials für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit einem akuten koronarereignis wird die Einleitung von Yi Li Xi für Patienten mit einem akuten koronarereignis nicht empfohlen, und ein absetzen von Yi Li Xi während dieser akuten phase sollte in Betracht gezogen werden.
Patienten mit NYHA-herzstatus der Klassen III und IV (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Yi Li Xi wird bei Patienten mit NYHA-herzstatus der Klassen III und IV nicht empfohlen.
Kongestive Herzinsuffizienz Während der Koadministration von Yi Li Xi mit Insulin
In Studien, in denen Yi Li Xi insulin zugesetzt wurde, erhöhte Yi Li Xi das Risiko einer Herzinsuffizienz. Coadministration von Yi Li Xi und insulin wird nicht empfohlen.
In 7 kontrollierten, randomisierten doppelblindstudien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen und die in eine Metaanalyse einbezogen wurden, wurden Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus randomisiert zur Gleichbehandlung von Yi Li Xi und insulin (N = 1,018) oder insulin (N = 815). In diesen 7 Studien wurde Yi Li Xi insulin zugesetzt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjährigem diabetes (mittlere Dauer von 12 Jahren) und einer hohen Prävalenz vorbestehender Erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämischer Herzkrankheit, Gefäßerkrankungen und kongestiver Herzinsuffizienz. Die Gesamtzahl der Patienten mit emergenter kongestiver Herzinsuffizienz Betrug 23 (2.3%) und 8 (1.0%) in der Gruppe, die Yi Li Xi plus insulin bzw. die insulingruppe erhält.
Herzinsuffizienz in Beobachtungsstudien an Älteren Diabetikern, bei denen Yi Li Xi mit Pioglitazon Verglichen wurde
Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) zeigten, dass Yi Li Xi das Risiko einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine weitere Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren, die auch eine Analyse in einer subpopulation von Patienten beinhaltete > 65 Jahre alt, fand keinen statistisch signifikanten Anstieg der Notaufnahme Besuche oder Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz bei Patienten mit Yi Li Xi im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe behandelt.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse
Daten aus langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Yi Li Xi im Vergleich zu metformin oder sulfonylharnstoffen, insbesondere einer kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder in den wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) UND seinen Komponenten. Eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo hin.
Kardiovaskuläre Ereignisse in Großen, Langfristigen, Prospektiven, Randomisierten, Kontrollierten Studien mit Yi Li Xi
Aufnahme einer prospektiv konzipiert kardiovaskulären outcome-Studie (mittlere follow-up 5.5 Jahre; 4.447 Patienten), verglichen die Zugabe von Yi Li Xi zu metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2.220) mit einer Kontrollgruppe von metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2.227) bei Patienten mit Typ-2-diabetes. Nicht-Minderwertigkeit wurde für den primären Endpunkt, kardiovaskulären Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulären Tod, für Yi Li Xi im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen [HR 0.99 (95% ): 0.85, 1.16)] kein insgesamt erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität. Die gefahrenverhältnisse für gesamtmortalität und STREITKOLBEN stimmten mit dem primären Endpunkt überein, und die 95% - KI Schloss in ähnlicher Weise einen 20% igen risikoanstieg für Yi Li Xi aus. Die gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE waren 0.72 (95% ): 0.49, 1.06) für Schlaganfall, 1.14 (95%): 0.80, 1.63) für Myokardinfarkt und 0.84 (95% ): 0.59, 1.18) für kardiovaskulären Tod.
Die Ergebnisse der AUFZEICHNUNG werden im Einklang mit den Ergebnissen von 2 früheren langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (für jede Prüfung >3 Jahre Dauer; insgesamt 9.620 Patienten) (siehe Abbildung 1). Bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (DREAM-Studie) wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für Keule UND Ihre Bestandteile zwischen Yi Li Xi und placebo beobachtet, obwohl die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Probanden, die randomisiert zu Yi Li Xi in Kombination mit ramipril waren, höher war als bei Probanden, die randomisiert zu ramipril allein. Bei Typ-2-diabetes-Patienten, die eine orale wirkstoffmonotherapie einleiteten (ADOPT-Studie), wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für KEULE und Ihre Bestandteile zwischen Yi Li Xi und metformin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet.
Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse Für das Risiko von KEULE, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität mit Yi Li Xi im Vergleich Zu einer Kontrollgruppe in Langzeitversuchen
Kardiovaskuläre Ereignisse in einer Gruppe von 52 Klinischen Studien
In einer Metaanalyse von 52 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der glukosesenkenden Wirksamkeit bei Typ-2-diabetes (mittlere Dauer 6 Monate) wurde ein statistisch signifikant erhöhtes myokardinfarktrisiko mit Yi Li Xi im Vergleich zu gepoolten Komparatoren beobachtet [0.4% gegenüber 0.3%; ODER 1.8, (95%): 1.03, 3.25)]. Ein statistisch nicht signifikantes erhöhtes MACE-Risiko wurde bei Yi Li Xi im Vergleich zu gepoolten Komparatoren (ODER 1) beobachtet.44, 95% CI: 0.95, 2.20). In den placebokontrollierten Studien ein statistisch signifikant erhöhtes myokardinfarktrisiko [0.4% gegenüber 0.2%, ODER 2.23 (95% ): 1.14, 4.64)] und statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko [0.7% gegenüber 0.5%, ODER 1.53 (95%): 0.94, 2.54)] mit Yi Li Xi beobachtet wurden. In den aktiv kontrollierten Studien gab es kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt oder KEULE.
Mortalität in Beobachtungsstudien von Yi Li Xi im Vergleich zu Pioglitazon
Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) zeigten, dass Yi Li Xi das Risiko einer gesamtmortalität im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine Beobachtungsstudie an Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren ergab keinen Unterschied in der gesamtmortalität zwischen mit Yi Li Xi behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon und berichtete über ähnliche Ergebnisse bei der subpopulation von Patienten >65 Jahre. Eine weitere kleine, prospektive Beobachtungsstudie ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede für die CV-Mortalität und die gesamtmortalität bei Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, im Vergleich zu Pioglitazon.
Ödem
Yi Li Xi sollte bei Patienten mit ödemen mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen, die 8 Wochen lang einmal täglich 8 mg Yi Li Xi erhielten, gab es einen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren plasmavolumens im Vergleich zu placebo.
Da thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Yi Li Xi bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-diabetes wurde bei Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, ein leichtes bis mittelschweres ödem berichtet und kann dosisabhängig sein. Patienten mit anhaltendem ödem hatten häufiger unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit ödemen, wenn Sie mit einer Kombinationstherapie mit insulin und Yi Li Xi begonnen wurden.
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme wurde mit Yi Li Xi allein und in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet (Tabelle 2). Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Tabelle 2: Gewichtsveränderungen (kg) Vom Ausgangswert am Endpunkt während Klinischer Studien
Monotherapie | Dauer | Kontrollgruppe | Yi Li Xi 4 mg | Yi Li Xi 8 mg | |
Median (25th, 75th perzentiles) | Median (25th, 75th perzentiles) | Median (25th, 75th perzentiles) | |||
!"das ist ein ganz normaler Vorgang", sagte er der "Süddeutschen Zeitung"..9 (-2.8, 0.9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 Wochen | Sulfonylharnstoff | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Kombinationstherapie | |||||
Sulfonylharnstoff | 24-26 Wochen | Sulfonylharnstoff | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformin | 26 Wochen | metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulin | 26 Wochen | insulin | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonylharnstoff + metformin | 26 Wochen | Sulfonylharnstoff + metformin | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 | 2.5 (0.8, 4.6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
In einer 4-bis 6-jährigen Monotherapie-Vergleichsstudie (ADOPT) mit Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurde , Betrug die mittlere gewichtsänderung (25., 75. Perzentile) gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Jahren 3,5 kg (0,0, 8,1) für Yi Li Xi, 2,0 kg (-1,0, 4,8) für glyburid und -2,4 kg (-5,4, 0,5) für metformin.
In einer 24-wöchigen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren, die täglich mit 4 bis 8 mg Yi Li Xi behandelt wurden , wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 2, 8 kg (25., 75.
Hepatische Wirkungen
Leberenzyme sollten vor Beginn der Therapie mit Yi Li Xi bei allen Patienten und periodisch danach gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals gemessen werden. Die Therapie mit Yi Li Xi sollte bei Patienten mit erhöhten leberenzymwerten (ALT >2.5X Obere Grenze der normalen). Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Spiegel ≤ 2.DIE Obere Grenze des normalwerts) zu Studienbeginn oder während der Therapie mit Yi Li Xi sollte untersucht werden, um die Ursache für die Erhöhung des leberenzyms zu bestimmen. Die Einleitung oder Fortsetzung der Therapie mit Yi Li Xi bei Patienten mit leichten leberenzymerhöhungen sollte mit Vorsicht erfolgen und eine enge klinische Nachsorge umfassen, einschließlich der überwachung von Leberenzymen, um festzustellen, ob sich die leberenzymerhöhungen auflösen oder verschlimmern. Wenn zu jeder Zeit ALT Ebenen erhöhen >3X die Obere Grenze der normalen bei Patienten auf Therapie mit Yi Li Xi, leberenzymspiegel sollten so schnell wie möglich überprüft werden. Wenn ALT-Level bleiben >3X die Obere Grenze der normalen, Therapie mit Yi Li Xi sollte abgebrochen werden.
Wenn ein patient Symptome entwickelt, die auf eine leberfunktionsstörung hindeuten, zu denen ungeklärte übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin gehören können, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der patient die Therapie mit Yi Li Xi fortsetzen soll, sollte sich bis zu laborbewertungen an klinischen urteilen orientieren. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.
Makulaödem
Bei einigen Diabetikern, die Yi Li Xi oder ein anderes thiazolidindion Einnahmen, wurde über makulaödeme nach der Markteinführung berichtet. Einige Patienten zeigten verschwommenes sehen oder verminderte Sehschärfe, aber einige Patienten scheinen bei einer routinemäßigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert worden zu sein. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines makulaödems ein peripheres ödem. Einige Patienten hatten eine Verbesserung Ihres makulaödems nach absetzen von theirthiazolidindion. Patienten mit diabetes sollten gemäß den Versorgungsstandards der American Diabetes Association regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt durchführen lassen. Darüber hinaus sollte jeder Diabetiker, der über visuelle Symptome jeglicher Art berichtet, unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen befunden des Patienten.
Brüche
Langzeitstudien (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Yi Li Xi einnehmen. Diese erhöhte Inzidenz wurde nach dem ersten behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die meisten Frakturen bei den Frauen, die Yi Li Xi erhielten, traten in Oberarm, hand und Fuß auf. Diese frakturstellen unterscheiden sich von denen, die normalerweise mit postmenopausaler Osteoporose assoziiert sind (e.g., Hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko auch für Männer gelten kann, obwohl das Frakturrisiko bei Frauen höher zu sein scheint als bei Männern. Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, berücksichtigt und die Beurteilung und Aufrechterhaltung der Knochengesundheit gemäß den aktuellen versorgungsstandards berücksichtigt werden.
Hämatologische Effekte
Bei Erwachsenen Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, traten dosisabnahmen des mittleren Hämoglobins und hämatokrits auf. die beobachteten Veränderungen können mit dem bei der Behandlung mit Yi Li Xi beobachteten erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen.
Diabetes Und Blutzuckerkontrolle
Patienten, die Yi Li Xi in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen erhalten, können ein Risiko für eine Hypoglykämie haben, und eine Verringerung der Dosis des begleitmittels kann erforderlich sein.
Regelmäßige Nüchternblutzucker - und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische ansprechen zu überwachen.
Eisprung
Die Therapie mit Yi Li Xi kann wie andere thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen. Infolgedessen können diese Patienten während der Einnahme von Yi Li Xi ein erhöhtes schwangerschaftsrisiko haben. Daher sollte eine adäquate Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht festgestellt wurde, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes nicht bekannt. Wenn unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollten die Vorteile einer fortgesetzten Therapie mit Yi Li Xi überprüft werden.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikationsleitfaden) zu Lesen.
Es gibt mehrere Medikamente zur Behandlung von Typ-2-diabetes. Die Vorteile und Risiken jedes verfügbaren diabetes-Medikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten diabetes-Medikaments für einen bestimmten Patienten berücksichtigt werden.
Patienten sollten über Folgendes informiert werden:
- Yi Li Xi wird nicht für Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz empfohlen.
- eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes myokardinfarktrisiko mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo hin. Daten aus klinischen langzeitversuchen mit Yi Li Xi im Vergleich zu anderen antidiabetes-Wirkstoffen (metformin oder sulfonylharnstoffe), einschließlich einer kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), zeigten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und seinen Bestandteilen.
- Yi Li Xi wird nicht für Patienten empfohlen, die insulin einnehmen.
- die Behandlung von Typ-2-diabetes sollte eine diätkontrolle umfassen. Kalorienrestriktion, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers unerlässlich, da Sie zur Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen. Dies ist nicht nur bei der primären Behandlung von Typ-2-diabetes wichtig, sondern auch bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
- es ist wichtig, die diätetischen Anweisungen einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin testen zu lassen. Es kann 2 Wochen dauern, bis der Blutzucker gesenkt ist, und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung von Yi Li Xi zu sehen.
- Blut wird entnommen, um Ihre Leberfunktion vor Beginn der Therapie und danach regelmäßig gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals zu überprüfen. Patienten mit ungeklärten Symptomen von übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sollten diese Symptome sofort Ihrem Arzt melden.
- Patienten, Bei denen bei Yi Li Xi eine ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme oder ein ödem Auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort Ihrem Arzt melden.
- Yi Li Xi kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
- Bei der Anwendung von Yi Li Xi in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen sollten Patienten und Ihren Familienmitgliedern das Risiko einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung sowie Bedingungen, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, erklärt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Eine 2-jährige karzinogenitätsstudie wurde an Charles River CD-1-Mäusen in Dosen von 0,4, 1,5 und 6 mg/kg/Tag in der Nahrung durchgeführt (höchste Dosis entspricht etwa dem 12-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Sprague-Dawley-Ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Gabe in Dosen von 0,05, 0,3 und 2 mg/kg/Tag dosiert(höchste Dosis entspricht etwa der 10 - bzw.
Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Es gab eine Zunahme der Inzidenz von fetthyperplasie in der Maus bei Dosen ≥1.5 mg/kg/Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei Ratten gab es einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von gutartigen fettgewebetumoren (Lipomen) in Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund der anhaltenden pharmakologischen überstimulation von Fettgewebe in Betracht gezogen.
Mutagenese
Rosiglitazon war in den in-vitro-bakterientests für Genmutationen, dem in vitro - chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, dem in-vivo-Maus-mikronukleustest und dem in-vivo/ - in-vitro - Ratten-UDS-Test nicht mutagen oder klastogen. Es gab einen kleinen (etwa 2-fachen) Anstieg der mutation im in vitro - mauslymphom-assay bei metabolischer Aktivierung.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Rosiglitazon hatte keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität männlicher Ratten, denen bis zu 40 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr 116-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Rosiglitazon veränderte die östrouszyklizität (2 mg / kg / Tag) und reduzierte die Fertilität (40 mg/kg/Tag) weiblicher Ratten in Verbindung mit niedrigeren plasmaspiegeln von Progesteron und estradiol (etwa 20-bzw.). Bei 0 wurden keine derartigen Effekte festgestellt.2 mg / kg / Tag (ungefähr 3 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei juvenilen Ratten, die im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife (mit bis zu 40 mg/kg/Tag) dosiert wurden, gab es keine Auswirkungen auf die männliche fortpflanzungsleistung oder auf die östrouszyklizität, die paarungsleistung oder die schwangerschaftsinzidenz bei Frauen (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). In Affen, Rosiglitazon (0.6 und 4.3-und 15-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis) verringerte den Anstieg der follikelphase im serumestradiol mit einer daraus resultierenden Verringerung des luteinisierenden hormonanstiegs, eines niedrigeren progesteronspiegels in der Lutealphase und einer Amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung der ovarialsteroidogenese zu sein.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C.
Alle Schwangerschaften haben ein hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen, unabhängig von der arzneimittelexposition. Dieses hintergrundrisiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann bei guter stoffwechselkontrolle verringert werden. Für Patienten mit diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte ist es unerlässlich, vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft eine gute stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten. Eine sorgfältige überwachung der glukosekontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass die insulinmonotherapie während der Schwangerschaft angewendet wird, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten.
Menschliche Daten
Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die menschliche Plazenta überquert und im fötalen Gewebe nachweisbar ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Yi Li Xi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Tierversuche
Es gab keine Auswirkungen auf die implantation oder den embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber die Behandlung während der mittleren späten Schwangerschaft war mit dem Tod des Fötus und der wachstumsverzögerung bei Ratten und Kaninchen verbunden. Teratogenität wurde bei Dosen von bis zu 3 mg/kg bei Ratten und 100 mg/kg bei Kaninchen (etwa 20-bzw. 75-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis) nicht beobachtet). Rosiglitazon verursachte plazentapathologie bei Ratten (3 mg / kg / Tag). Die Behandlung von Ratten während der Schwangerschaft durch Laktation reduzierte die Wurfgröße, die Lebensfähigkeit von Neugeborenen und das postnatale Wachstum, wobei die wachstumsverzögerung nach der Pubertät reversibel war. Bei Wirkungen auf Plazenta, embryo/Fötus und Nachkommen Betrug die Dosis ohne Wirkung 0.2 mg/kg/Tag bei Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Diese no-effect-Spiegel sind ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis. Rosiglitazon reduzierte die Anzahl der uterusimplantationen und lebenden Nachkommen, wenn Jugendliche weibliche Ratten im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife mit 40 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). Das no-effect-Niveau Betrug 2 mg / kg / Tag (ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). Es gab keinen Einfluss auf das Prä-oder postnatale überleben oder Wachstum.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von Rosiglitazon auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.
Stillende Mütter
Drogenbezogenes material wurde in Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Yi Li Xi in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Yi Li Xi abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Nach einem placebo-Einlauf einschließlich Ernährungsberatung wurden Kinder mit Typ-2-diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einem mittleren Body-mass-index (BMI) von 33 kg/m randomisiert Behandlung mit 2 mg zweimal täglich von Yi Li Xi (n = 99) oder 500 mg zweimal täglich von metformin (n = 101) in einer 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studie. Wie erwartet nahm die FPG bei Patienten ab, die keine diabetesmedikation erhielten (n = 104) , und stieg bei Patienten, die während der Einlaufzeit von früheren Medikamenten (normalerweise metformin) (n = 90) zurückgezogen wurden. Nach mindestens 8-wöchiger Behandlung hatten 49% der mit Yi Li Xi und 55% der mit metformin behandelten Patienten Ihre Dosis verdoppelt, wenn FPG >126 mg/dL. Für die gesamte intent-to-treat-population, in Woche 24, die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in HbA1c war -0.14% mit Yi Li Xi und -0.49% mit metformin. Es gab eine Unzureichende Anzahl von Patienten in dieser Studie, um statistisch festzustellen, ob diese beobachteten mittleren behandlungseffekte ähnlich oder unterschiedlich waren. Die behandlungseffekte unterschieden sich bei Patienten, die eine Therapie mit Antidiabetika ablehnten, und bei Patienten, die zuvor mit einer Antidiabetika-Therapie behandelt wurden (Tabelle 6).
Tabelle 6: Woche 24 FPG und HbA1c Ändern sich Gegenüber der letzten Grundlagenbeobachtung—vorwärts bei Kindern mit Baseline HbA1c durchgeführt >6.max.3 8.2 8.8 8.5 Wechsel von der Basislinie (Mittelwert) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Angepasste behandlungsdifferenza (Rosiglitazon-metformin)b (95% CI) 0.2 (-0.6, 0.9) 0.5 (-0.2, 1.3) % der Patienten mit ≥ 0.7% Abnahme von baseline 63% 52% 54% 31% a Änderung von baseline bedeutet sind kleinste Quadrate bedeutet Anpassung für baseline HbA1c, Geschlecht, und region.
bPositive Werte für die Differenz zugunsten metformin.
Die behandlungsunterschiede hingen vom BMI oder dem Ausgangsgewicht ab, so dass die Wirkungen von Yi Li Xi und metformin bei schwereren Patienten enger vergleichbar waren. Die mittlere Gewichtszunahme Betrug 2,8 kg mit Rosiglitazon und 0,2 kg mit metformin. Vierundfünfzig Prozent der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 32% der mit metformin behandelten Patienten gewannen ≥2 kg und 33% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 7% der mit metformin behandelten Patienten gewannen & ge;5 kg in der Studie.
Nebenwirkungen, die in dieser Studie beobachtet wurden, werden in NEBENWIRKUNGENbeschrieben.
Abbildung 2: Mittlere HbAlc Im Laufe der Zeit in einer 24-Wöchigen Studie mit Yi Li Xi und Metformin bei Pädiatrischen Patienten — Drogen-naive Untergruppe
Geriatrische Anwendung
Ergebnisse der pharmakokinetischen populationsanalyse zeigten, dass das Alter die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht signifikant beeinflusst. Daher sind keine dosisanpassungen für ältere Menschen erforderlich. In kontrollierten klinischen Studien keine Allgemeinen Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren ( < 65 Jahre) Patienten wurden beobachtet.
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung näher erläutert:
- Herzinsuffizienz
- Schwerwiegende Unerwünschte Kardiovaskuläre Ereignisse
- Ödeme
- Gewichtszunahme
- Lebereffekte
- Makulaödem
- Frakturen
- Hämatologische Wirkungen
- Ovulationen an
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Erwachsene
In klinischen Studien wurden etwa 9.900 Patienten mit Typ-2-diabetes mit Yi Li Xi behandelt.
Kurzzeitversuche mit Yi Li Xi als Monotherapie und in Kombination mit Anderen Hypoglykämischen Wirkstoffen: die Häufigkeit und Arten unerwünschter Ereignisse, die in kurzfristigen klinischen Studien mit Yi Li Xi als Monotherapie berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥5% in jeder Behandlungsgruppe), die von Patienten Kurzfristig gemeldet wurdena doppelblinde klinische Studien mit Yi Li Xi als Monotherapie
bevorzugter Begriff | klinische Studien mit Yi Li Xi als Monotherapie | |||
Yi Li Xi Monotherapie N = 2,526 % | Placebo N = 601 % | metformin N = 225 % | sulfonylharnstoffeB N = 626 % | |
Infektion der oberen Atemwege | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Rückenschmerzen | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hyperglykämie | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Nasennebenhöhlenentzündung | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hypoglykämie | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Kurzzeitversuche reichten von 8 Wochen bis 1 Jahr. b Umfasst Patienten, die glyburid (N = 514), gliclazid (N = 91) oder Glipizid (N = 21) erhalten). |
Insgesamt ähnelten die Arten von Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität, die berichtet wurden, als Yi Li Xi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder metformin angewendet wurde, denen während der Monotherapie mit Yi Li XI.
Ereignisse von Anämie und ödemen wurden tendenziell häufiger in höheren Dosen berichtet und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise kein absetzen der Behandlung mit Yi Li XI.
In doppelblindstudien wurde bei 1, 9% der Patienten, die Yi Li Xi als Monotherapie erhielten, eine Anämie berichtet, verglichen mit 0, 7% unter placebo, 0, 6% unter sulfonylharnstoffen und 2, 2% unter metformin. Die Berichte über Anämie waren bei Patienten, die mit einer Kombination von Yi Li Xi und metformin (7, 1%) und einer Kombination von Yi Li Xi und Sulfonylharnstoff plus metformin (6, 7%) behandelt wurden, im Vergleich zur Monotherapie mit Yi Li Xi oder in Kombination mit Sulfonylharnstoff (2, 3%) größer. Niedrigere Hämoglobin-/hämatokritwerte vor der Behandlung bei Patienten, die an klinischen Studien mit metformin-Kombination teilgenommen haben, haben möglicherweise zu einer höheren melderate für Anämie in diesen Studien beigetragen.
In klinischen Studien wurde bei 4, 8% der Patienten, die Yi Li Xi als Monotherapie erhielten, ein ödem berichtet, verglichen mit 1, 3% unter placebo, 1, 0% unter sulfonylharnstoffen und 2, 2% unter metformin. Die melderate für ödeme war bei Yi Li Xi 8 mg in sulfonylharnstoffkombinationen höher (12,4%) als bei anderen Kombinationen, mit Ausnahme von insulin. Bei 14, 7% der Patienten, die Yi Li Xi erhielten, wurde in den insulinkombinationsstudien ein ödem berichtet, verglichen mit 5, 4% allein mit insulin. Berichte über einen neuen Beginn oder eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz traten mit raten von 1% für insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für insulin in Kombination mit Yi Li Xi auf.
In kontrollierten kombinationstherapiestudien mit sulfonylharnstoffen wurden leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome berichtet, die dosisabhängig zu sein scheinen. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie (< 1%) und einige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%). Hypoglykämie war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis in den insulinkombinationsstudien mit fester Dosis, obwohl sich nur wenige Patienten wegen Hypoglykämie zurückzogen (4 von 408 für Yi Li Xi plus insulin und 1 von 203 für insulin allein). Raten von Hypoglykämie, bestätigt durch Kapillare blutzuckerkonzentration ≤ 50 mg / dL, waren 6% für insulin allein und 12% (4 mg) und 14% (8 mg) für insulin in Kombination mit Yi Li Xi.
Langzeitstudie mit Yi Li Xi als Monotherapie: in einer 4-bis 6-Jahres-Studie (ADOPT) wurde die Anwendung von Yi Li Xi (n = 1,456), glyburid (n = 1,441) und metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei Patienten verglichen, bei denen kürzlich Typ-2-diabetes diagnostiziert wurde, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurden. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität; die raten werden pro 100 patientenjahre (PY) Exposition ausgedrückt, um die Unterschiede in der Exposition gegenüber studienmedikamenten in den 3 Behandlungsgruppen zu berücksichtigen.
Darüber hinaus wurden Frakturen bei einer größeren Anzahl von Frauen berichtet, die mit Yi Li Xi (9) behandelt wurden.3%, 2.7/100 patientenjahre) im Vergleich zu glyburid (3.5%, 1.3/100 patientenjahre) oder metformin (5.1%, 1.5/100 Patienten-Jahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten, wurde im Oberarm, in der hand und im Fuß berichtet. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen bei männlichen Patienten war bei den 3 Behandlungsgruppen ähnlich.
Tabelle 4: On-Therapie Unerwünschte Ereignisse [≥5 Ereignisse pro 100 patientenjahren (PY)] in jede Behandlungsgruppe Berichtet in einem 4-bis 6-Jährige Klinische Studie von Yi Li Xi als Monotherapie (VERABSCHIEDEN)
Bevorzugte Bezeichnung | Yi Li Xi N = 1,456 PY = 4,954 | Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 | Metformin N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasopharyngitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Rückenschmerzen | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infektion der Oberen Atemwege | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglykämie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Langzeitstudie mit Yi Li Xi als Kombinationstherapie (RECORD): RECORD (Rosiglitazon auf Kardiale Ergebnisse und Regulation der Glykämie bei Diabetes Untersucht) war eine multizentrische, randomisierte, offene, nicht minderwertigkeitsstudie bei Patienten mit Typ-2-diabetes, die unzureichend kontrolliert wurde maximale Dosen von metformin oder Sulfonylharnstoff (glyburid, gliclazid oder glimepirid), um die Zeit bis zum erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts des kardiovaskulären Todes oder des kardiovaskulären Krankenhausaufenthalts zwischen Patienten randomisiert auf die Zugabe von Yi li Xi versus metformin oder Sulfonylharnstoff. Die Studie umfasste Patienten, bei denen die metformin-oder sulfonylharnstoffmonotherapie versagt hat; diejenigen, bei denen metformin (n = 2,222) versagt hat, wurden randomisiert, um entweder Yi Li Xi als add-on-Therapie (n = 1,117) oder add-on-Sulfonylharnstoff (n = 1,105) zu erhalten, und diejenigen, bei denen Sulfonylharnstoff (n = 2,225) versagt hat, erhielten randomisiert entweder Yi Li Xi als add-on-Therapie (n = 1,103) oder add-on-metformin (n = 1,122).). Die Patienten wurden behandelt, um während der gesamten Studie auf HbA1c ≤ 7% abzuzielen.
Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie Betrug 58 Jahre, 52% waren Männlich und die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 5.5 Jahren. Yi Li Xi zeigte eine nichtunterlegenheit gegenüber der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt eines kardiovaskulären Krankenhausaufenthalts oder eines kardiovaskulären Todes (HR 0.99, 95% CI: 0.85-1.16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre Endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei randomisierten Patienten mit Yi Li Xi signifikant höher.
Tabelle 5: kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse der RECORD-Studie
Primärer Endpunkt | Yi Li Xi N = 2,220 | Active Contro l N = 2,227 | Hazard Ratio | 95% CI |
CV Tod oder CV Krankenhausaufenthalt | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Sekundärer Endpunkt | ||||
Alle Todesursachen | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV Tod | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Myokardinfarkt | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
63 | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Herzinsuffizienz | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Es gab eine erhöhte Inzidenz von knochenfrakturen bei randomisierten Probanden, die zusätzlich zu metformin oder Sulfonylharnstoff zu Yi Li Xi randomisiert waren, verglichen mit denen, die zu metformin plus Sulfonylharnstoff randomisiert waren (8, 3% gegenüber 5, 3%). Die Mehrheit der Frakturen wurde in den oberen Extremitäten und distalen unteren Extremitäten berichtet. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle höher zu sein (11, 5% gegenüber 6, 3%) als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle (5, 3% gegenüber 4, 3%). Zusätzliche Daten sind erforderlich, um festzustellen, ob nach einer längeren Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Frakturrisiko bei Männern besteht.
Kinder
Yi Li Xi wurde in einer einzigen, aktiv kontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten mit Typ-2-diabetes auf Sicherheit untersucht, in der 99 mit Yi Li Xi und 101 mit metformin behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) ohne Rücksicht auf die Kausalität für Yi Li Xi oder metformin waren Kopfschmerzen (17% versus 14%), übelkeit (4% versus 11%), nasopharyngitis (3% versus 12%) und Durchfall (1% versus 13%). In dieser Studie wurde ein Fall von diabetischer Ketoazidose in der metformingruppe berichtet. Darüber hinaus gab es 3 Patienten in der Rosiglitazon-Gruppe, die FPG von ungefähr 300 mg/dL, 2+ ketonurie und eine erhöhte anionenlücke hatten.
Laboranomalien
Hämatologisch
Bei Erwachsenen Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, traten dosisabnahmen bei mittlerem Hämoglobin und Hämatokrit auf (mittlere Abnahme in einzelnen Studien bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% Hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Therapie mit Yi Li Xi oder nach einer dosiserhöhung von Yi Li Xi auf. Der zeitliche Verlauf und das Ausmaß der Abnahme waren bei Patienten ähnlich, die mit einer Kombination von Yi Li Xi und anderen hypoglykämischen Wirkstoffen oder einer Monotherapie mit Yi Li Xi behandelt wurden. Die vorbehandlungswerte von Hämoglobin und Hämatokrit waren bei Patienten in metformin-kombinationsstudien niedriger und haben möglicherweise zur höheren melderate von Anämie beigetragen. In einer einzigen Studie bei pädiatrischen Patienten nimmt Hämoglobin und Hämatokrit ab (mittlere Abnahme von 0.29 g/dL und 0,.95% bzw.) gemeldet wurden. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, wurde auch über eine geringe Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit berichtet. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen nahm auch bei Erwachsenen Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, leicht ab. Eine Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit einem erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen, das bei der Behandlung mit Yi Li Xi beobachtet wurde.
Lipide
Veränderungen der serumlipide wurden nach Behandlung mit Yi Li Xi bei Erwachsenen beobachtet. Kleine Veränderungen der serumlipidparameter wurden bei Kindern berichtet, die 24 Wochen lang mit Yi Li Xi behandelt wurden.
Serum-Transaminase-Spiegel
In klinischen Studien vor der Zulassung bei 4.598 Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden (3.600 patientenjahre Exposition), und in einer langfristigen 4-bis 6-Jahres - Studie bei 1.456 Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden (4.954 patientenjahre Exposition), gab es keine Hinweise auf drogenbedingte Hepatotoxizität.
In kontrollierten Studien vor der Zulassung hatten 0, 2% der mit Yi Li Xi behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT >3X die Obere Grenze der normalen im Vergleich zu 0,2% auf placebo und 0,5% auf aktive Komparatoren. Die ALT-Erhöhungen bei Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0, 3% der mit Yi Li Xi behandelten Patienten gefunden, verglichen mit 0, 9%, die mit placebo behandelt wurden, und 1% bei Patienten, die mit aktiven Komparatoren behandelt wurden. In klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von idiosynkratischen arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führten.
In der 4 - bis 6-jährigen ADOPT-Studie hatten Patienten, die mit Yi Li Xi (4.954 patientenjahre Exposition), glyburid (4.244 patientenjahre Exposition) oder metformin (4.906 patientenjahre Exposition) als Monotherapie behandelt wurden, die gleiche rate an ALT-Anstieg auf >3X Obergrenze der normalen (0,3 pro 100 patientenjahre Exposition).
In der RECORD-Studie hatten Patienten, die zusätzlich zu metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 patientenjahre Exposition) randomisiert zu Yi Li Xi und zu metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 patientenjahre Exposition) randomisiert waren, eine rate von ALT-Anstieg auf ≥3X Obergrenze der normalen von etwa 0,2 bzw.
Postmarketing Erfahrung
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien gemeldet wurden, wurden die unten beschriebenen Ereignisse während der Anwendung von Yi Li Xi nach der Zulassung identifiziert. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder immer einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Bei Patienten, die eine thiazolidindion-Therapie erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang berichtet, die möglicherweise mit einer volumenexpansion zusammenhängen (Z. B. Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraerguss).
Es gibt postmarketing-Berichte mit Yi Li Xi über hepatitis, leberenzymerhöhungen auf das 3-oder mehrfache der Obergrenze des normalwerts und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl keine Kausalität festgestellt wurde.
Es gibt postmarketing-Berichte mit Yi Li Xi von Hautausschlag, pruritus, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktischer Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom.
il n'y a que des données limitées sur le surdosage humain. Dans les études cliniques chez des volontaires, Yi Li Xi a été administré en doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et a été bien toléré. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré, qui est déterminé par l'état clinique du patient.
Les patients présentant des anomalies lipidiques n'ont pas été exclus des études cliniques avec Yi Li Xi. Dans tous les essais contrôlés de 26 semaines dans la plage de doses recommandée, Yi Li Xi était en monothérapie avec une augmentation du cholestérol total, du LDL et du HDL et une diminution des acides gras libres connectés. Ces changements différaient statistiquement significativement des contrôles du placebo ou du glyburide (tableau 7).
La croissance des LDL s'est produite principalement au cours des 1 à 2 premiers mois du traitement par Yi Li Xi, et les niveaux de LDL sont restés supérieurs à la ligne de base tout au long des études. En revanche, le HDL a continué de monter avec le temps. En conséquence, le rapport LDL / HDL a culminé après 2 mois de traitement et a ensuite semblé diminuer avec le temps. En raison de la nature temporelle des changements lipidiques, l'étude contrôlée par les glykurides sur 52 semaines est la plus pertinente pour évaluer les effets à long terme sur les lipides. Au départ, semaine 26 et semaine 52, les rapports LDL / HDL moyens étaient de 3,1, 3,2 et 3,0, chacun pour Yi Li Xi 4 mg deux fois par jour. Les valeurs correspondantes pour le glyburide étaient 3.2, 3.1 et 2.9. Les différences de changement par rapport à la ligne de base entre Yi Li Xi et le glyburide à la semaine 52 étaient statistiquement significatives.
Le schéma des changements LDL et HDL après un traitement par Yi Li Xi en association avec d'autres agents hypoglycémiques était généralement similaire à celui de Yi Li Xi en monothérapie.
Les changements dans les triglycérides pendant le traitement par Yi Li Xi étaient variables et ne différaient généralement pas statistiquement des témoins placebo ou glyburid.max.1 17,5 26,4 26,4 26,9 26,6 Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne) + 0,2% -7,8% -14,7% -4,7% LDL N 190 400 374 175 160 161 133 Base de référence (moyenne)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Variation par rapport à la ligne de base (moyenne) + 4,8% + 14,6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Base de référence (moyenne)% 44,1 44,4 47,2 47,7 48,4 48,3 Variation par rapport à la ligne de base (moyenne) + 8,0% + 11,4% + 14 a Les groupes étaient regroupés une fois par jour et deux fois par jour.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose sur la plage de doses thérapeutiques (tableau 8). La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de la rosiglitazone Selon des doses uniques orales (N = 32)
Paramètres | 1 mg de jeûne | 2 mg de jeûne | 8 mg de jeûne | 8 mg doublés |
AUC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2 971 (730) | 2 890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = zone sous la courbe; Cmax = concentration maximale; T½ = demi-vie terminale; CL / F = clairance orale. |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Des concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. L'administration de rosiglitazone avec de la nourriture n'a pas modifié l'exposition totale (ASC), mais il y a eu une diminution de la Cmax d'environ 28% et un retard du Tmax (1,75 heure). Ces changements ne sont probablement pas cliniquement significatifs; par conséquent, Yi Li Xi peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume de distribution oral moyen (30%) (Vss / F) de la rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique. 99,8% de la rosiglitazone est liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.
Métabolisme
La rosiglitazone est largement métabolisée sans qu'un médicament inchangé ne soit excrété dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont beaucoup moins puissants que les parents et ne devraient donc pas contribuer à l'activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone.
Les données in vitro montrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2c8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie latérale.
Élimination
Après administration orale ou intraveineuse de [14Le maléate de rosiglitazone était d'environ 64% ou. La demi-vie plasmatique de [14Le matériel lié au C] variait de 103 à 158 heures.
Pharmacocinétique de population Chez les patients atteints de diabète de type 2
Les analyses pharmacocinétiques de population de 3 grandes études cliniques, dont 642 hommes et 405 femmes atteintes de diabète de type 2 (âgées de 35 à 80 ans), ont montré que la pharmacocinétique de la rosiglitazone n'est pas affectée par l'âge, la race, le tabagisme ou la consommation d'alcool. Il a été démontré que la clairance orale (CL / F) et le volume de distribution stable par voie orale (Vss / F) augmentent avec l'augmentation du poids corporel. La plage de valeurs CL / F et Vss / F prévues variait de <1,7 fois et <2,3 fois par rapport à la plage de poids observée dans ces analyses.. De plus, il a été démontré que la rosiglitazone CL / F est influencée à la fois par le poids et le sexe et est plus faible chez les patientes (environ 15%) .
However, we will provide data for each active ingredient