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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Diaben® est un agent antidiabétique thiazolidinedione indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Limitations d'utilisation importantes
- En raison de son mécanisme d'action, Diaben n'est actif qu'en présence d'insuline endogène. Par conséquent, Diaben ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
- La co-administration de Diaben et d'insuline n'est pas recommandée.
Diaben peut être administré à une dose initiale de 4 mg soit en une seule dose quotidienne, soit en 2 doses divisées. Pour les patients qui répondent de manière inadéquate après 8 à 12 semaines de traitement, comme déterminé par une réduction de la glycémie à jeun (FPG), la dose peut être augmentée à 8 mg par jour. L'augmentation de la dose de Diaben doit s'accompagner d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention hydrique. Diaben peut être pris avec ou sans nourriture.
La dose quotidienne totale de Diaben ne doit pas dépasser 8 mg.
Les patients recevant Diaben en association avec d'autres agents hypoglycémiques peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose de l'agent concomitant peut être nécessaire.
Populations de patients spécifiques
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Diaben est utilisé en monothérapie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La metformine étant contre-indiquée chez ces patients, l'administration concomitante de metformine et de Diaben est également contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant d'initier un traitement par Diaben. Le traitement par Diaben ne doit pas être instauré si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou une augmentation des taux sériques de transaminases (ALT> 2,5X limite supérieure de la normale au début du traitement). Après l'initiation de Diaben, les enzymes hépatiques doivent être surveillées périodiquement selon le jugement clinique du professionnel de la santé.
Pédiatrique
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation pédiatrique de Diaben.
- L'initiation de Diaben chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV établie par la New York Heart Association (NYHA) est contre-indiquée.
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité à la rosiglitazone ou à l'un des ingrédients du produit.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque
Le diabène, comme d'autres thiazolidinediones, seul ou en association avec d'autres agents antidiabétiques, peut provoquer une rétention hydrique, qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes se développent, l'insuffisance cardiaque doit être gérée conformément aux normes de soins actuelles. De plus, l'arrêt ou la réduction de la dose de rosiglitazone doit être envisagé.
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) NYHA classe I et II traités par Diaben présentent un risque accru d'événements cardiovasculaires. Un essai échocardiographique de 52 semaines, en double aveugle, surdiffusion, a été mené chez 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de NYHA classe I ou II CHF (fraction d'éjection <45%) sous traitement antidiabétique de fond et CHF. Un comité indépendant a effectué une évaluation aveugle des événements liés aux fluides (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) et des hospitalisations cardiovasculaires selon des critères prédéfinis (arbitrage). Indépendamment de l'arbitrage, d'autres événements indésirables cardiovasculaires ont été signalés par les enquêteurs. Bien qu'aucune différence de traitement n'ait été observée par rapport à la valeur initiale des fractions d'éjection, davantage d'événements indésirables cardiovasculaires ont été observés après le traitement par Diaben par rapport au placebo au cours de l'essai de 52 semaines. (Voir tableau 1.)
Tableau 1: Événements indésirables cardiovasculaires émergents chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe I et II) traités par Diaben ou Placebo (en addition à l'arrière-plan Antidiabétique et CHF Therapy)
Événements | Diaben N = 110 n (%) | Placebo N = 114 n (%) |
Jugé | ||
Décès cardiovasculaires | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF se détériore | 7 (6%) | 4 (4%) |
avec hospitalisation de nuit | 5 (5%) | 4 (4%) |
sans hospitalisation de nuit | 2 (2%) | 0 (0%) |
Oedème nouveau ou aggravant | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dyspnée nouvelle ou qui s'aggrave | 29 (26%) | 19 (17%) |
Augmentation des médicaments CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalisation cardiovasculairea | 21 (19%) | 15 (13%) |
Signalé par l'enquêteur, non jugé | ||
Événements indésirables ischémiques | 10 (9%) | 5 (4%) |
Infarctus du myocarde | 5 (5%) | 2 (2%) |
Angine de poitrine | 6 (5%) | 3 (3%) |
a Comprend l'hospitalisation pour toute raison cardiovasculaire. |
Dans un essai à long terme sur les résultats cardiovasculaires (RECORD) chez des patients atteints de diabète de type 2, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée chez les patients traités par Diaben [2,7% (61/2 220) par rapport au contrôle actif 1,3% (29 / 2 227), HR 2,10 (IC 95%: 1,3,3,2).
L'initiation de Diaben chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV établie est contre-indiquée. Diaben n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
Les patients présentant des syndromes coronariens aigus n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. Compte tenu du potentiel de développement d'une insuffisance cardiaque chez les patients présentant un événement coronarien aigu, l'initiation de Diaben n'est pas recommandée pour les patients présentant un événement coronarien aigu et l'arrêt de Diaben pendant cette phase aiguë doit être envisagé.
Les patients atteints de l'état cardiaque NYHA classe III et IV (avec ou sans CHF) n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés. Diaben n'est pas recommandé chez les patients atteints de l'état cardiaque NYHA classe III et IV.
Insuffisance cardiaque congestive pendant la co-administration de Diaben avec de l'insuline
Dans les essais dans lesquels Diaben a été ajouté à l'insuline, Diaben a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque congestive. L'administration concomitante de Diaben et d'insuline n'est pas recommandée.
Dans 7 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle, d'une durée de 16 à 26 semaines et inclus dans une méta-analyse, les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été randomisés pour co-administrer Diaben et l'insuline (N = 1018) ou l'insuline (N = 815). Dans ces 7 essais, Diaben a été ajouté à l'insuline. Ces essais ont inclus des patients atteints de diabète de longue date (durée médiane de 12 ans) et d'une prévalence élevée de conditions médicales préexistantes, y compris la neuropathie périphérique, la rétinopathie, les maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires et l'insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive émergente était de 23 (2,3%) et 8 (1,0%) dans le groupe recevant Diaben plus insuline et le groupe insuline, respectivement.
Insuffisance cardiaque dans les études observationnelles des patients diabétiques âgés comparant le diabène à la pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que Diaben augmentait statistiquement significativement le risque d'insuffisance cardiaque hospitalisée par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une autre étude observationnelle chez des patients âgés de 54 ans, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients> 65 ans, n'a constaté aucune augmentation statistiquement significative des visites aux urgences ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par Diaben par rapport à la pioglitazone dans le sous-groupe plus ancien.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs
Les données des essais cliniques contrôlés à long terme, prospectifs et randomisés de Diaben versus metformine ou sulfonylurées, en particulier un essai de résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et ses composants. Une méta-analyse d'essais principalement à court terme a suggéré un risque accru d'infarctus du myocarde avec Diaben par rapport au placebo.
Événements cardiovasculaires dans les grands essais contrôlés à long terme, prospectifs, randomisés de Diaben
RECORD, un essai prospectif sur les résultats cardiovasculaires (suivi moyen de 5,5 ans; 4 447 patients), a comparé l'ajout de Diaben à la metformine ou à une sulfonylurée (N = 2 220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 227) chez les patients atteints de diabète de type 2. La non-infériorité a été démontrée pour le critère principal, l'hospitalisation cardiovasculaire ou la mort cardiovasculaire, pour Diaben par rapport au témoin [HR 0,99 (IC à 95%: 0,85, 1,16)] ne démontrant aucun risque global accru de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire. Les ratios de risque pour la mortalité totale et la MACE étaient cohérents avec le critère principal et l'IC à 95% excluait de la même manière une augmentation de 20% du risque pour Diaben. Les rapports de risque pour les composants de MACE étaient de 0,72 (IC à 95%: 0,49, 1,06) pour les accidents vasculaires cérébraux, 1,14 (IC à 95%: 0,80, 1,63) pour les décès cardiovasculaires.
Les résultats de RECORD sont cohérents avec les résultats de 2 essais cliniques contrôlés à long terme, prospectifs, randomisés antérieurs (chaque essai> 3 ans; total de 9 620 patients) (voir figure 1). Chez les patients présentant une tolérance au glucose altérée (Essai DREAM) bien que l'incidence des événements cardiovasculaires ait été plus élevée chez les sujets randomisés pour Diaben en association avec le ramipril que chez les sujets randomisés pour le ramipril seul, aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour MACE et ses composants entre Diaben et le placebo. Chez les patients diabétiques de type 2 qui initiaient une monothérapie par voie orale (essai ADOPT), aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour MACE et ses composants entre Diaben et la metformine ou une sulfonylurée.
Figure 1: Ratios de danger pour le risque de MACE, d'infarctus du myocarde et de mortalité totale avec diabène par rapport à un groupe témoin dans les essais à long terme
Événements cardiovasculaires dans un groupe de 52 essais cliniques
Dans une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle conçus pour évaluer l'efficacité hypoglycémiante dans le diabète de type 2 (durée moyenne 6 mois), un risque accru statistiquement significatif d'infarctus du myocarde avec Diaben versus comparateurs groupés a été observé [0,4% contre 0,3%; OU 1,8, (IC à 905%: 3. Un risque accru statistiquement non significatif de MACE a été observé avec Diaben par rapport aux comparateurs regroupés (OU 1,44, IC à 95%: 0,95, 2,20). Dans les essais contrôlés contre placebo, un risque accru statistiquement significatif d'infarctus du myocarde [0,4% contre 0,2%, OU 2,23 (IC à 95%: 1,14, 4,64)] et un risque accru statistiquement non significatif de MACE [0,7% contre 0,5%, OU 1,53 (IC à 95%). Dans les essais contrôlés actifs, il n'y avait pas de risque accru d'infarctus du myocarde ou de MACE
Mortalité dans les études observationnelles de Diaben par rapport à la pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que Diaben augmentait statistiquement significativement le risque de mortalité toutes causes confondues par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une étude observationnelle chez des patients âgés de 54 ans n'a révélé aucune différence de mortalité toutes causes confondues entre les patients traités par Diaben par rapport à la pioglitazone et a rapporté des résultats similaires dans la sous-population de patients âgés de plus de 65 ans. Une petite étude observationnelle prospective supplémentaire n'a révélé aucune différence statistiquement significative pour la mortalité CV et la mortalité toutes causes chez les patients traités par Diaben par rapport à la pioglitazone.
Œdème
Diaben doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Dans un essai clinique mené chez des volontaires sains qui ont reçu 8 mg de Diaben une fois par jour pendant 8 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique médian par rapport au placebo.
Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la rosiglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique, qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque congestive, Diaben doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque.
Dans les essais cliniques contrôlés de patients atteints de diabète de type 2, un œdème léger à modéré a été signalé chez des patients traités par Diaben et peut être lié à la dose. Les patients atteints d'œdème en cours étaient plus susceptibles d'avoir des événements indésirables associés à un œdème s'ils étaient commencés en association avec l'insuline et Diaben.
Gain de poids
Un gain de poids lié à la dose a été observé avec Diaben seul et en association avec d'autres agents hypoglycémiques (tableau 2). Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention hydrique et d'accumulation de graisse.
Dans l'expérience post-commercialisation, des augmentations de poids inhabituellement rapides ont été signalées et des augmentations supérieures à celles généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être évalués pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.
Tableau 2: Changements de poids (kg) du point de base au point final pendant les essais cliniques
Monothérapie | Durée | Groupe de contrôle | Diaben 4 mg | Diaben 8 mg | |
Médiane (25e, 75e centiles) | Médiane (25e, 75e centiles) | Médiane (25e, 75e centiles) | |||
26 semaines | placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |
52 semaines | sulfonylurée | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Thérapie combinée | |||||
Sulfonylurée | 24-26 semaines | sulfonylurée | 0 (-1,0, 1,3) N = 1155 | 2.2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3.5 (1,4, 5,9) N = 841 |
Metformine | 26 semaines | metformine | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insuline | 26 semaines | insuline | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonylurée + metformine | 26 semaines | sulfonylurée + metformine | 0,2 (-1,2, 1,6) N = 272 | 2.5 (0,8, 4,6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
Dans un 4 à 6 ans, monothérapie, essai comparatif (ADOPTER) chez les patients récemment diagnostiqués avec un diabète de type 2 non préalablement traités par des médicaments antidiabétiques , le changement de poids médian (25e, 75e centiles) à partir de la ligne de base à 4 ans était de 3,5 kg (0,0, 8.1) pour Diaben, 2,0 kg (-1.0, 4.8) pour le glyburide, et -2,4 kg (-5.4, 0,5) pour la metformine.
Dans un essai de 24 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans traités par Diaben 4 à 8 mg par jour, une prise de poids médiane de 2,8 kg (25e, 75e centiles: 0,0, 5,8) a été rapportée.
Effets hépatiques
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant le début du traitement par Diaben chez tous les patients et périodiquement par la suite selon le jugement clinique du professionnel de la santé. Le traitement par Diaben ne doit pas être instauré chez les patients présentant des taux d'enzymes hépatiques de base accrus (ALT> 2,5X limite supérieure de la normale). Les patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (taux d'ALAT ≤ 2,5X limite supérieure de la normale) au départ ou pendant le traitement par Diaben doivent être évalués pour déterminer la cause de l'élévation de l'enzyme hépatique. L'initiation ou la poursuite du traitement par Diaben chez les patients présentant une légère élévation des enzymes hépatiques doit se poursuivre avec prudence et inclure un suivi clinique étroit, y compris une surveillance des enzymes hépatiques, pour déterminer si les élévations des enzymes hépatiques disparaissent ou s'aggravent. Si, à tout moment, les taux d'ALAT augmentent à> 3X la limite supérieure de la normale chez les patients sous traitement par Diaben, les taux d'enzymes hépatiques doivent être revérifiés dès que possible. Si les taux d'ALAT restent> 3X, la limite supérieure de la normale, le traitement par Diaben doit être interrompu.
Si un patient développe des symptômes suggérant une dysfonction hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et / ou de l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre ou non le patient sous traitement par Diaben doit être guidée par un jugement clinique en attendant des évaluations en laboratoire. Si un ictère est observé, le traitement médicamenteux doit être interrompu.
Oedème maculaire
Un œdème maculaire a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation chez certains patients diabétiques qui prenaient du Diabène ou une autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais certains patients semblent avoir été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine. La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de leur thiazolidinedione. Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste, conformément aux normes de soins de l'American Diabetes Association. De plus, tout diabétique qui signale tout type de symptôme visuel doit être rapidement référé à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Fractures
Les essais à long terme (ADOPT et RECORD) montrent une incidence accrue de fracture osseuse chez les patientes, en particulier les patientes, prenant Diaben. Cette incidence accrue a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'essai. La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu Diaben se sont produites dans le haut du bras, la main et le pied. Ces sites de fracture sont différents de ceux généralement associés à l'ostéoporose postménopausique (par ex., hanche ou colonne vertébrale). D'autres essais suggèrent que ce risque peut également s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fracture chez les femmes semble plus élevé que celui chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients traités par Diaben, et l'attention doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles.
Effets hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine moyenne et de l'hématocrite se sont produites de manière liée à la dose chez les patients adultes traités par Diaben. Les changements observés peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement par Diaben.
Contrôle du diabète et du glucose sanguin
Les patients recevant Diaben en association avec d'autres agents hypoglycémiques peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose de l'agent concomitant peut être nécessaire.
Des mesures de glycémie à jeun et d'HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.
Ovulation
La thérapie avec Diaben, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant la prise de Diaben. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques; par conséquent, la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été observé dans les études précliniques, la signification clinique de cette découverte n'est pas connue. En cas de dysfonctionnement menstruel inattendu, les avantages d'une thérapie continue avec Diaben doivent être revus.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).
Il existe plusieurs médicaments disponibles pour traiter le diabète de type 2. Les avantages et les risques de chaque médicament contre le diabète disponible doivent être pris en compte lors du choix d'un médicament particulier contre le diabète pour un patient donné.
Les patients doivent être informés des éléments suivants:
- Diaben n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
- Une méta-analyse d'essais principalement à court terme a suggéré un risque accru d'infarctus du myocarde avec Diaben par rapport au placebo. Les données des essais cliniques à long terme sur le diabène par rapport à d'autres agents antidiabétiques (métformine ou sulfonylurées), y compris un essai des résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et ses composants.
- Diaben n'est pas recommandé chez les patients qui prennent de l'insuline.
- La gestion du diabète de type 2 doit inclure le contrôle de l'alimentation. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le bon traitement du patient diabétique car ils contribuent à améliorer la sensibilité à l'insuline. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi dans le maintien de l'efficacité de la thérapie médicamenteuse.
- Il est important de respecter les instructions alimentaires et de faire régulièrement tester la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. Cela peut prendre 2 semaines pour voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour voir le plein effet de Diaben.
- Le sang sera prélevé pour vérifier leur fonction hépatique avant le début du traitement et périodiquement par la suite selon le jugement clinique du professionnel de la santé. Les patients présentant des symptômes inexpliqués de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, de fatigue, d'anorexie ou d'urine foncée doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- Les patients qui présentent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant leur séjour à Diaben doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- Diaben peut être pris avec ou sans repas.
- Lors de l'utilisation de Diaben en association avec d'autres agents hypoglycémiques, le risque d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions prédisposées à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de leur famille.
- La thérapie avec Diaben, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant la prise de Diaben. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques, de sorte que la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Une étude de cancérogénicité de 2 ans a été menée chez des souris CD-1 de Charles River à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg / kg / jour dans l'alimentation (dose la plus élevée équivalente à environ 12 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée) . Les rats Sprague-Dawley ont été dosés pendant 2 ans par gavage oral à des doses de 0,05, 0,3 et 2 mg / kg / jour (dose la plus élevée équivalente à environ 10 et 20 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée pour les rats mâles et femelles , respectivement).
La rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Il y a eu une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie adipeuse chez la souris à des doses ≥1,5 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez le rat, il y a eu une augmentation significative de l'incidence des tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) à des doses ≥0,3 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés en raison de la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.
Mutagenèse
La rosiglitazone n'était ni mutagène ni clastogène dans les tests bactériens in vitro de mutation génique, le in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, test in vivo du micronoyau de souris et in vivo /in vitro test UDS de rat. Il y a eu une petite augmentation (environ 2 fois) de la mutation dans le in vitro test du lymphome de souris en présence d'une activation métabolique.
Insuffisance de la fertilité
La rosiglitazone n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ayant reçu jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). La rosiglitazone a modifié la cyclicité estreuse (2 mg / kg / jour) et réduit la fertilité (40 mg / kg / jour) des rats femelles en association avec des taux plasmatiques inférieurs de progestérone et d'estradiol (environ 20 et 200 fois l'ASC humaine au maximum recommandé dose quotidienne humaine, respectivement). Aucun effet de ce type n'a été noté à 0,2 mg / kg / jour (environ 3 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez les rats juvéniles dosés de 27 jours à maturité sexuelle (jusqu'à 40 mg / kg / jour) il n'y a eu aucun effet sur les performances de reproduction des hommes, ou sur la cyclicité estreuse, performance d'accouplement ou incidence de grossesse chez les femmes (environ 68 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez le singe, la rosiglitazone (0,6 et 4,6 mg / kg / jour; environ 3 et 15 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée, respectivement) a diminué l'augmentation de la phase folliculaire dans l'estradiol sérique avec une réduction conséquente de l'hormone lutéinisante, une diminution des taux de progestérone en phase lutéale et d'aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être l'inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C .
Toutes les grossesses présentent un risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres résultats indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Ce risque de fond est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être diminué avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel que les patients diabétiques ou ayant des antécédents de diabète gestationnel maintiennent un bon contrôle métabolique avant la conception et tout au long de la grossesse. Une surveillance attentive du contrôle du glucose est essentielle chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline en monothérapie soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi près que possible de la normale.
Données humaines
La rosiglitazone aurait traversé le placenta humain et serait détectable dans le tissu fœtal. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés chez les femmes enceintes. Le diabène ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Études animales
Il n'y a eu aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec un traitement à la rosiglitazone au début de la grossesse chez le rat, mais le traitement pendant la gestation mi-tardive a été associé à la mort fœtale et au retard de croissance chez le rat et le lapin. Aucune tératogénicité n'a été observée à des doses allant jusqu'à 3 mg / kg chez le rat et 100 mg / kg chez le lapin (environ 20 et 75 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme, respectivement). La rosiglitazone a provoqué une pathologie placentaire chez le rat (3 mg / kg / jour). Le traitement des rats pendant la gestation par lactation a réduit la taille de la litière, la viabilité néonatale et la croissance postnatale, avec un retard de croissance réversible après la puberté. Pour les effets sur le placenta, l'embryon / le fœtus et la progéniture, la dose sans effet était de 0,2 mg / kg / jour chez le rat et de 15 mg / kg / jour chez le lapin. Ces niveaux sans effet sont environ 4 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée. La rosiglitazone a réduit le nombre d'implantations utérines et de descendants vivants lorsque des rats femelles juvéniles ont été traités à 40 mg / kg / jour de 27 jours à la maturité sexuelle (environ 68 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Le niveau sans effet était de 2 mg / kg / jour (environ 4 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Il n'y a eu aucun effet sur la survie ou la croissance prénatale ou postnatale.
Travail et livraison
L'effet de la rosiglitazone sur le travail et l'accouchement chez l'homme n'est pas connu.
Mères infirmières
Du matériel lié à la drogue a été détecté dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si Diaben est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Diaben, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Après le placebo, y compris le conseil diététique, les enfants atteints de diabète sucré de type 2, âgés de 10 à 17 ans et avec un indice de masse corporelle moyen de base (IMC) de 33 kg / m , ont été randomisés pour un traitement avec 2 mg deux fois par jour de Diaben (n = 99) ou 500 mg deux fois par jour de metformine (n = 101) dans un 24 semaines, essai clinique en double aveugle. Comme prévu, le FPG a diminué chez les patients naïfs de médicaments contre le diabète (n = 104) et a augmenté chez les patients retirés du médicament précédent (généralement la metformine) (n = 90) pendant la période de rodage. Après au moins 8 semaines de traitement, 49% des patients traités par Diaben et 55% des patients traités par la metformine ont vu leur dose doublée si FPG> 126 mg / dL. Pour la population globale en intention de traiter, à la semaine 24, le changement moyen par rapport à la ligne de base de l'HbA1c était de -0,14% avec Diaben et de -0,49% avec la metformine. Le nombre de patients dans cet essai était insuffisant pour établir statistiquement si ces effets de traitement moyens observés étaient similaires ou différents. Les effets du traitement différaient pour les patients naïfs de traitement par des médicaments antidiabétiques et pour les patients précédemment traités par un traitement antidiabétique (tableau 6).
Tableau 6: Changement de la ligne de base de la 24 FPG et de l'HbA1c - reporté chez les enfants avec l'HbA1c de base> 6,5%
Paramètre | Patients naïfs | Patients précédemment traités | ||
Metformine N = 40 | Rosiglitazone N = 45 | Metformine N = 43 | Rosiglitazone N = 32 | |
FPG (mg / dL) | ||||
Base de référence (moyenne) | 170 | 165 | 221 | 205 |
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) | -21 | -11 | -33 | -5 |
Différence de traitement ajustéea (rosiglitazone-métformine)b (IC à 95%) | 8 (-15, 30) | 21 (-9, 51) | ||
% de patients avec une diminution ≥30 mg / dL par rapport à la valeur initiale | 43% | 27% | 44% | 28% |
HbA1c (%) | ||||
Base de référence (moyenne) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) | -0,7 | -0,5 | -0,4 | 0,1 |
Différence de traitement ajustéea (rosiglitazone-métformine)b (IC à 95%) | 0,2 (-0,6, 0,9) | 0,5 (-0,2, 1,3) | ||
% de patients avec ≥ 0,7% de diminution par rapport à la valeur initiale | 63% | 52% | 54% | 31% |
a Le changement par rapport aux moyennes de référence est le moins de carrés, ce qui signifie l'ajustement pour l'HbA1c de base, le sexe et la région. bLes valeurs positives pour la différence favorisent la metformine. |
Les différences de traitement dépendaient de l'IMC de base ou du poids de telle sorte que les effets de Diaben et de la metformine semblaient plus comparables chez les patients plus lourds. Le gain de poids médian était de 2,8 kg avec la rosiglitazone et de 0,2 kg avec la metformine. Cinquante-quatre pour cent des patients traités par la rosiglitazone et 32% des patients traités par la metformine ont gagné ≥2 kg, et 33% des patients traités par la rosiglitazone et 7% des patients traités par la metformine ont gagné ≥5 kg à l'essai.
Les événements indésirables observés dans cet essai sont décrits dans RÉACTIONS INDÉSIRABLES.
Figure 2: HbAlc moyen au fil du temps dans un essai de 24 semaines de Diaben et de Metformine chez des patients pédiatriques - sous-groupe naïf de drogue
Utilisation gériatrique
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que l'âge n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la rosiglitazone. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées. Dans les essais cliniques contrôlés, aucune différence globale de sécurité et d'efficacité entre les patients plus âgés (≥65 ans) et plus jeunes (<65 ans) n'a été observée.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail ailleurs dans l'étiquetage :
- Insuffisance cardiaque
- Événements cardiovasculaires indésirables majeurs
- Œdème
- Gain de poids
- Effets hépatiques
- Oedème maculaire
- Fractures
- Effets hématologiques
- Ovul ati on
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Adulte
Dans les essais cliniques, environ 9 900 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par Diaben.
Essais à court terme de Diaben en monothérapie et en association avec d'autres agents hypoglycémiques: L'incidence et les types d'événements indésirables signalés dans les essais cliniques à court terme de Diaben en monothérapie sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Événements indésirables (≥5% dans tout groupe de traitement) signalés par des patients à court termea Essais cliniques en double aveugle avec Diaben en monothérapie
Terme préféré | Essais cliniques avec Diaben en monothérapie | |||
Diaben Monotherapy N = 2 526% | Placebo N = 601% | Metformine N = 225% | Sulfonyluréesb N = 626% | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Blessure | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Maux de tête | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Douleurs au dos | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hyperglycémie | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Fatigue | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusite | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrhée | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hypoglycémie | 0,6 | 0,2 | 1.3 | 5.9 |
a Les essais à court terme variaient de 8 semaines à 1 an. b Comprend les patients recevant du glyburide (N = 514), du gliclazide (N = 91) ou du glipizide (N = 21). |
Dans l'ensemble, les types d'effets indésirables sans égard à la causalité signalés lorsque Diaben a été utilisé en association avec une sulfonylurée ou de la metformine étaient similaires à ceux de la monothérapie avec Diaben.
Les événements d'anémie et d'œdème ont eu tendance à être signalés plus fréquemment à des doses plus élevées, et étaient généralement d'intensité légère à modérée et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement par Diaben.
Dans les essais en double aveugle, une anémie a été rapportée chez 1,9% des patients recevant Diaben en monothérapie contre 0,7% sous placebo, 0,6% sous sulfonylurées et 2,2% sous metformine. Les rapports d'anémie étaient plus importants chez les patients traités par une combinaison de diabène et de metformine (7,1%) et par une combinaison de diabène et d'une sulfonylurée plus metformine (6,7%) par rapport à la monothérapie avec le diabène ou en association avec une sulfonylurée (2,3%) . Des taux d'hémoglobine / hématocrite avant traitement plus faibles chez les patients inscrits dans les essais cliniques combinés à la metformine peuvent avoir contribué à l'augmentation du taux de notification de l'anémie dans ces essais.
Dans les essais cliniques, un œdème a été signalé chez 4,8% des patients recevant Diaben en monothérapie contre 1,3% sous placebo, 1,0% sous sulfonylurées et 2,2% sous metformine. Le taux de déclaration de l'œdème était plus élevé pour Diaben 8 mg dans les combinaisons sulfonylurées (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Un œdème a été rapporté chez 14,7% des patients recevant Diaben dans les essais d'association d'insuline contre 5,4% sur l'insuline seule. Des rapports de nouvelle apparition ou d'exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive se sont produits à des taux de 1% pour l'insuline seule et de 2% (4 mg) et 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec Diaben.
Dans des essais de thérapie combinée contrôlés avec des sulfonylurées, des symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être liés à la dose, ont été rapportés. Peu de patients ont été retirés pour l'hypoglycémie (<1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme sévères (<1%). L'hypoglycémie a été l'événement indésirable le plus fréquemment signalé dans les essais combinés d'insuline à dose fixe, bien que peu de patients se soient retirés pour l'hypoglycémie (4 sur 408 pour Diaben plus insuline et 1 sur 203 pour insuline seule). Les taux d'hypoglycémie, confirmés par une concentration capillaire de glycémie ≤ 50 mg / dL, étaient de 6% pour l'insuline seule et de 12% (4 mg) et 14% (8 mg) pour l'insuline en association avec Diaben.
Essai à long terme de Diaben en monothérapie: Un essai de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de Diaben (n = 1 456), de glyburide (n = 1 441) et de metformine (n = 1 454) en monothérapie chez des patients récemment diagnostiqués avec un diabète de type 2 qui n'avaient pas été précédemment traités avec des médicaments antidiabétiques. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans égard à la causalité; les taux sont exprimés pour 100 patients-années (PY) d'exposition pour tenir compte des différences d'exposition aux médicaments d'essai dans les 3 groupes de traitement.
Chez ADOPT, des fractures ont été signalées chez un plus grand nombre de femmes traitées par Diaben (9,3%, 2,7 / 100 patients-années) par rapport au glyburide (3,5%, 1,3 / 100 patients-années) ou à la metformine (5,1%, 1,5 / 100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont été signalées dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures chez les patients masculins était similaire dans les 3 groupes de traitement.
Tableau 4: Événements indésirables en thérapie [≥5 événements / 100 années-patients (API)] dans tout groupe de traitement signalé dans un essai clinique de 4 à 6 ans sur le diabète en monothérapie (ADOPT)
Terme préféré | Diaben N = 1 456 PY = 4 954 | Glyburide N = 1 441 PY = 4 244 | Metformine N = 1 454 PY = 4 906 |
Nasopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Douleurs au dos | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à long terme de Diaben en tant que thérapie combinée (RECORD): ENREGISTREMENT (Rosiglitazone évaluée pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, étiquette ouverte, essai de non-infériorité chez des sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés sur des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburide, gliclazide, ou glimépiride) comparer le temps nécessaire pour atteindre le critère d'évaluation cardiovasculaire combiné de la mort cardiovasculaire ou de l'hospitalisation cardiovasculaire entre les patients randomisés pour l'ajout de Diaben versus metformine ou sulfonylurée. L'essai a inclus des patients qui ont échoué à la metformine ou à la sulfonylurée en monothérapie; ceux qui ont échoué à la metformine (n = 2 222) ont été randomisés pour recevoir soit Diaben en tant que traitement complémentaire (n = 1 117) ou sulfonylurée supplémentaire (n = 1105) et ceux qui ont échoué à la sulfonylurée (n = 2 225) ont été randomisés pour recevoir soit Diaben en tant que traitement complémentaire (n = 1103) ou de la metformine complémentaire (n = 1 122). Les patients ont été traités pour cibler l'HbA1c ≤ 7% tout au long de l'essai.
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne de suivi était de 5,5 ans. Diaben a démontré sa non-infériorité au contrôle actif pour le critère principal d'hospitalisation cardiovasculaire ou de décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95%: 0,85-1,16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les critères d'évaluation secondaires à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (voir tableau 5). L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était significativement plus élevée chez les patients randomisés pour Diaben.
Tableau 5: Résultats cardiovasculaires (CV) pour l'essai RECORD
Point final principal | Diaben N = 2 220 | Contro actif l N = 2 227 | Ratio de danger | IC à 95% |
Décès CV ou hospitalisation CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Point final secondaire | ||||
Mort à cause | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
CV death | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
AVC | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Décès CV, infarctus du myocarde ou AVC | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fracture osseuse chez les sujets randomisés pour Diaben en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés pour la metformine plus la sulfonylurée (8,3% contre 5,3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fracture semble être plus élevé chez les femelles par rapport au témoin (11,5% contre 6,3%) que chez les mâles par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de fracture chez les hommes après une plus longue période de suivi.
Pédiatrique
Diaben a été évalué pour l'innocuité dans un seul essai contrôlé par des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 dans lequel 99 ont été traités par Diaben et 101 ont été traités par la metformine. Les effets indésirables les plus courants (> 10%) sans égard à la causalité du diabène ou de la metformine étaient des céphalées (17% contre 14%), des nausées (4% contre 11%), une nasopharyngite (3% contre 12%) et une diarrhée (1% contre 13%). Dans cet essai, un cas d'acidocétose diabétique a été signalé dans le groupe metformine. De plus, 3 patients du groupe rosiglitazone avaient un FPG d'environ 300 mg / dL, 2+ kétonurie et un écart d'anion élevé.
Anomalies de laboratoire
Hématologique
Des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite moyens sont survenues de manière liée à la dose chez les patients adultes traités par Diaben (diminutions moyennes des essais individuels jusqu'à 1,0 g / dL d'hémoglobine et jusqu'à 3,3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par Diaben ou après une augmentation de la dose de Diaben. L'évolution temporelle et l'ampleur des diminutions étaient similaires chez les patients traités par une combinaison de Diaben et d'autres agents hypoglycémiques ou en monothérapie avec Diaben. Les niveaux d'hémoglobine et d'hématocrite avant traitement étaient plus faibles chez les patients dans les essais combinés à la metformine et peuvent avoir contribué au taux de déclaration plus élevé de l'anémie. Dans un seul essai chez des patients pédiatriques, des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminutions moyennes de 0,29 g / dL et 0,95%, respectivement) ont été rapportées. De petites diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont également été rapportées chez des patients pédiatriques traités par Diaben. Le nombre de globules blancs a également légèrement diminué chez les patients adultes traités par Diaben. Des diminutions des paramètres hématologiques peuvent être liées à l'augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement par Diaben.
Lipides
Des changements dans les lipides sériques ont été observés après un traitement par Diaben chez l'adulte. De petits changements dans les paramètres lipidiques sériques ont été rapportés chez les enfants traités par Diaben pendant 24 semaines.
Niveaux de transaminase sérique
Dans les essais cliniques pré-approbation de 4 598 patients traités par Diaben (3 600 patients-années d'exposition) et dans un essai à long terme de 4 à 6 ans chez 1 456 patients traités par Diaben (4 954 patients-années d'exposition), il n'y avait aucun preuve d'hépatotoxicité druginuée.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités par Diaben avaient des élévations de l'ALAT> 3X la limite supérieure de la normale contre 0,2% sous placebo et 0,5% sur les comparateurs actifs. Les élévations de l'ALAT chez les patients traités par Diaben étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par Diaben contre 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques pré-approbation, aucun cas de réactions idiosyncrasiques médicamenteuses n'a conduit à une insuffisance hépatique.
Dans l'essai ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par Diaben (exposition de 4 954 patients-années), le glyburide (exposition de 4 244 patients-années) ou la metformine (exposition de 4 906 patients-années), en monothérapie, avaient le même taux d'ALAT augmente à> 3X limite supérieure de la normale (0,3 pour les patients et 10,9000000 patients).
Dans l'essai RECORD, les patients randomisés pour Diaben en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et de la metformine plus sulfonylurée (exposition de 10 209 patients-années) avaient un taux d'ALAT augmentant à ≥3X limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 pour 10 patient-années d'exposition, respectivement.
Expérience post-commercialisation
Outre les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Diaben. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir toujours une relation causale avec l'exposition au médicament.
Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, des événements indésirables graves avec ou sans issue fatale, potentiellement liés à l'expansion du volume (par ex., insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements pleuraux) ont été rapportés.
Il y a des rapports post-commercialisation avec Diaben d'hépatite, des élévations des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de la normale et une insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que la causalité n'ait pas été établie.
Il existe des rapports post-commercialisation avec Diaben d'éruption cutanée, de prurit, d'urticaire, d'œdème de Quincke, de réaction anaphylactique, du syndrome de Stevens-Johnson.
Des données limitées sont disponibles concernant les surdosages chez l'homme. Dans les essais cliniques menés chez des volontaires, Diaben a été administré à des doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et a été bien toléré. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré selon les exigences cliniques du patient.
Les patients présentant des anomalies lipidiques n'ont pas été exclus des essais cliniques de Diaben. Dans tous les essais contrôlés de 26 semaines, dans toute la plage de doses recommandée, le diabène en monothérapie a été associé à une augmentation du cholestérol total, du LDL et du HDL et à une diminution des acides gras libres. Ces changements étaient statistiquement significativement différents des contrôles du placebo ou du glyburide (tableau 7).
Des augmentations de LDL se sont produites principalement au cours des 1 à 2 premiers mois de traitement avec des niveaux de Diaben et de LDL sont restés élevés au-dessus de la ligne de base tout au long des essais. En revanche, le HDL a continué de monter avec le temps. En conséquence, le rapport LDL / HDL a culminé après 2 mois de traitement et a ensuite semblé diminuer avec le temps. En raison de la nature temporelle des changements lipidiques, l'essai contrôlé par le glyburide de 52 semaines est plus pertinent pour évaluer les effets à long terme sur les lipides. Au départ, semaine 26 et semaine 52, les rapports LDL / HDL moyens étaient respectivement de 3,1, 3,2 et 3,0 pour Diaben 4 mg deux fois par jour. Les valeurs correspondantes pour le glyburide étaient 3.2, 3.1 et 2.9. Les différences de changement par rapport à la ligne de base entre Diaben et le glyburide à la semaine 52 étaient statistiquement significatives.
Le schéma des changements LDL et HDL après un traitement par Diaben en association avec d'autres agents hypoglycémiques était généralement similaire à celui observé avec Diaben en monothérapie.
Les changements dans les triglycérides pendant le traitement par Diaben étaient variables et n'étaient généralement pas statistiquement différents des témoins du placebo ou du glyburide.
Tableau 7: Résumé des changements lipidiques moyens dans les essais de monothérapie contrôlés par 26 semaines, placebo et 52 semaines, par Glyburide
Paramètre | Semaine des essais contrôlés par placebo 26 | Semaine d'essai 26 et semaine 52 contrôlées par Glyburide | |||||
Placebo | Diaben | Titrage au glyburide | Diaben 8 mg | ||||
4 mg par joura | 8 mg par joura | Semaine 26 | Semaine 52 | Semaine 26 | Semaine 52 | ||
Acides gras libres | |||||||
N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
Référence (moyenne)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) | + 0,2% | -7,8% | -14,7% | -2,4% | -4,7% | -20,8% | -21,5% |
LDL | |||||||
N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
Référence (moyenne)% | 123,7 | 126.8 | 125,3 | 142,7 | 141,9 | 142.1 | 142.1 |
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) | + 4,8% | + 14,1% | + 18,6% | -0,9% | -0,5% | + 11,9% | + 12,1% |
HDL | |||||||
N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
Référence (moyenne)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47,7 | 48.4 | 48.3 |
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) | + 8,0% | + 11,4% | + 14,2% | + 4,3% | + 8,7% | + 14,0% | + 18,5% |
a Des groupes posologiques une fois par jour et deux fois par jour ont été combinés. |
La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la rosiglitazone augmentent de manière proportionnelle à la dose sur la plage de doses thérapeutiques (tableau 8). La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de la rosiglitazone après des doses orales uniques (N = 32)
Paramètre | 1 mg de jeûne | 2 mg de jeûne | 8 mg de jeûne | 8 mg Fed |
AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2 971 (730) | 2 890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = zone sous la courbe; Cmax = concentration maximale; T½ = demi-vie terminale; CL / F = clairance orale. |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Des concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. L'administration de rosiglitazone avec de la nourriture n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale (ASC), mais il y a eu une diminution d'environ 28% de la Cmax et un retard de la Tmax (1,75 heure). Ces changements ne sont probablement pas cliniquement significatifs; par conséquent, Diaben peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume de distribution oral moyen (CV%) (Vss / F) de la rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La rosiglitazone est liée à environ 99,8% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.
Métabolisme
La rosiglitazone est largement métabolisée sans médicament inchangé excrété dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont considérablement moins puissants que les parents et ne devraient donc pas contribuer à l'activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone.
Les données in vitro démontrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2C8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie mineure.
Excrétion
Après administration orale ou intraveineuse de [14C] rosiglitazone maléate, environ 64% et 23% de la dose ont été éliminés dans l'urine et dans les fèces, respectivement. La demi-vie plasmatique de [14Le matériel lié au C variait de 103 à 158 heures.
Pharmacocinétique de population chez les patients atteints de diabète de type 2
Les analyses pharmacocinétiques de population de 3 grands essais cliniques, dont 642 hommes et 405 femmes atteintes de diabète de type 2 (âgées de 35 à 80 ans) ont montré que la pharmacocinétique de la rosiglitazone n'est pas influencée par l'âge, la race, le tabagisme ou la consommation d'alcool. Il a été démontré que la clairance orale (CL / F) et le volume de distribution oral à l'état d'équilibre (Vss / F) augmentent avec l'augmentation du poids corporel. Sur la plage de poids observée dans ces analyses (50 à 150 kg), la plage de valeurs CL / F et Vss / F prévues variait respectivement de <1,7 fois et <2,3 fois. De plus, la rosiglitazone CL / F s'est avérée influencée à la fois par le poids et le sexe, étant plus faible (environ 15%) chez les patientes.
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