Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
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Avandaryl
Formes Posologiques Et Dosages
Chaque comprimé triangulaire arrondi contient de la rosiglitazone maléate et glimépiride comme suit:
- 4 mg/1 mg - jaune, GSK gravé sur un côté et 4/1 sur l'autre.
- 4 mg/2 mg - orange, GSK gravé sur un côté et 4/2 sur l'autre.
- 4 mg/4 mg - rose, GSK gravé sur un côté et 4/4 sur le autre".
- 8 mg/2 mg - Rose pâte, GSK gravé sur un côté et 8/2 sur l autre.
- 8 mg/4 mg-rouge, GSK gravé sur un côté et 8/4 sur le autre".
Stockage Et Manutention
Chaque comprimé triangulaire arrondi contient de la rosiglitazone comme le maléate et le glimépiride comme suit:
4 mg/1 mg - jaune, GSK gravé sur un côté et 4/1 sur
l'autre.
4 mg/2 mg - orange, GSK gravé sur un côté et 4/2 sur
l'autre.
4 mg/4 mg - rose, GSK gravé sur un côté et 4/4 sur le
autre.
8 mg/2 mg - Rose Pâle, GSK gravé sur un côté et 8/2
sur l'autre.
8 mg/4 mg - rouge, GSK gravé sur un côté et 8/4 sur le
autre.
4 mg/1 mg bouteilles de 30: NDC 0173-0841-13
4 mg/2 mg, bouteilles de 30: NDC 0173-0842-13
4 mg/4 mg bouteilles de 30: NDC 0173-0843-13
8 mg/2 mg, bouteilles de 30: NDC 0173-0844-13
8 mg/4 mg bouteilles de 30: NDC 0173-0845-13
Conserver à 25°C (77°F), excursions autorisées à 15 ° à 30°C (59 à 86° F). Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière.
GlaxoSmithKlinem recherche Triangle Parc, NC 27709. Révisé: Mars 2015.
AVANDARYL est indiqué comme un complément à l'alimentation et à l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes de type 2 le diabète sucré.
Limitations Importantes D'Utilisation
- En raison de son mécanisme d'action, la rosiglitazone n'est active qu'en présence d'insuline endogène. Donc, AVANDARYL ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l''acidocétose diabétique.
- Coadministration D'avandaryl avec de l'insuline n est pas recommande.
Le traitement par AVANDARYL devrait être individualisé pour chaque patient. Le rapport risque-bénéfice de l'initiation de la monothérapie par opposition à un traitement par bithérapie avec AVANDARYL doit être envisagé.
Aucune étude n'a été effectuée examen spécifique de L'innocuité et de l'efficacité D'AVANDARYL chez les patients précédemment traité avec d'autres agents hypoglycémiants oraux et commuté à AVANDARYL. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être entrepris avec soins et surveillance appropriée car des changements dans le contrôle glycémique peuvent survenir.
La Dose De Départ
La dose initiale recommandée est 4 mg/1 mg administré une fois par jour avec le premier repas de la journée. Pour les adultes déjà traité avec une sulfonylurée ou une rosiglitazone, une dose initiale de 4 mg / 2 mg peut être envisagé.
Tous les patients doivent commencer l' rosiglitazone composant D'AVANDARYL à la dose la plus faible recommandée. Plus les augmentations de la dose de rosiglitazone doivent être accompagnées de précautions surveillance des effets indésirables liés à la rétention d'eau.
Lors du passage du traitement combiné de la rosiglitazone plus glimépiride sous forme de comprimés séparés, la dose initiale habituelle D'AVANDARYL est la dose de rosiglitazone et de glimépiride déjà prise.
Lorsque colesevelam est coadministré avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, AVANDARYL doit être administré au moins 4 heures avant colesevelam.
Le Titrage De La Dose
Les augmentations de Dose doivent être individualisées en fonction de la réponse glycémique du patient. Les Patients qui peuvent être plus sensibles à glimepiride , y compris les personnes âgées, affaiblies ou sous-alimentées et les personnes atteintes de troubles rénaux, l'insuffisance hépatique ou surrénale doit être soigneusement titrée pour éviter hypoglycémie. En cas d'hypoglycémie pendant l'augmentation de la dose ou pendant maintenu sous traitement, une réduction posologique du composant glimépiride de AVANDARYL peut être envisagé. Les augmentations de la dose de rosiglitazone devraient être accompagné d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention d'eau .
Pour passer à AVANDARYL pour les adultes actuellement traités avec la rosiglitazone, titration de la dose du composant glimépiride de AVANDARYL est recommandé si les patients ne sont pas contrôlés de manière adéquate après 1 à 2 semaine. Le composant glimépiride peut être augmenté en pas plus de 2 mg incrément. Après une augmentation de la posologie du composant glimépiride, la dose une titration D'AVANDARYL est recommandée si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 1 à 2 semaines.
Pour passer à AVANDARYL pour les adultes actuellement traités avec une sulfonylurée, il peut prendre 2 semaines pour voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour voir le plein effet du composant rosiglitazone. Par conséquent, le titrage de la dose du composant rosiglitazone d'AVANDARYL est recommandé si les patients ne sont pas contrôlés de manière adéquate après 8 à 12 Semaines. Les Patients doivent être surveillés attentivement (1 à 2 semaines) pour l'hypoglycémie lorsque en cours de transfert à partir de sulfonylurées à demi-vie plus longue (e.g., chlorpropamide) à AVANDARYL en raison du chevauchement potentiel de l'effet du médicament. Après une augmentation de la la posologie du composant rosiglitazone, le titrage de la dose D'AVANDARYL est recommandé si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 2 à 3 mois
Dose Maximale
La dose quotidienne maximale recommandée est de 8 mg de rosiglitazone et 4 mg de glimépiride.
Populations De Patients Spécifiques
Patients Âgés Et Malnutris Et Ceux Atteints De, Insuffisance Hépatique Ou Surrénalienne
Chez les patients âgés, affaiblis ou malnutris, ou dans patients présentant une insuffisance rénale, hépatique ou surrénale, la dose initiale, la dose les incréments et la posologie d'entretien D'AVANDARYL doivent être conservateurs pour éviter réactions hypoglycémiques.
Insuffisance Hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant l'initiation traitement avec AVANDARYL. Le traitement par AVANDARYL ne doit pas être initié si le patient présente des preuves cliniques d'une maladie hépatique active ou d'une augmentation du sérum taux de transaminases (ALT > 2,5 X Limite supérieure de la normale au début du traitement). Après l'initiation D'AVANDARYL, les enzymes hépatiques doivent être surveillées périodiquement par le jugement clinique du professionnel de la santé.
La Grossesse Et L'Allaitement
AVANDARYL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou dans les mères qui allaitent.
Utilisation Pédiatrique
Sécurité et efficacité D'AVANDARYL en pédiatrie les patients n'ont pas été établies. AVANDARYL et ses composants, rosiglitazone et glimépiride, ne sont pas recommandés pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
Initiation d ' AVANDARYL chez les patients présentant L'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la York Heart Association (NYHA) est contre-indiquée.
AVANDARYL est contre indiqué chez les patients ayant des antécédents d'une réaction d'hypersensibilité à la rosiglitazone ou au glimépiride ou à l'un des ingrédients du produit.
Les Patients qui ont développé une réaction allergique à les dérivés de sulfonamide peuvent développer une réaction allergique à L'AVANDARYL. Ne pas utilisez AVANDARYL chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique à dérivés sulfonamides. Les réactions d'hypersensibilité signalées comprennent éruptions avec ou sans prurit ainsi que des réactions plus graves (par exemple, anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée).
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Insuffisance Cardiaque Avec Rosiglitazone
Rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, seule ou dans combinaison avec d'autres agents antidiabétiques, peut provoquer une rétention d'eau, qui peut exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque. Les Patients doivent être observés pour les signes et les symptômes de l'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes, le cœur l'échec devrait être géré selon les normes de soins en vigueur. Outre, l'arrêt ou la réduction posologique de la rosiglitazone doivent être envisagés.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) NYHA Classe I et II traités par rosiglitazone ont un risque accru de maladies cardiovasculaires événement. Un essai échocardiographique de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo a été menée chez 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de NYHA Classe I ou II CHF (fraction d'éjection ≤ 45% ) sur Fond antidiabétique et CHF thérapie. Un comité indépendant a procédé à une évaluation aveugle de événements liés aux fluides (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) et cardiovasculaires hospitalisations selon des critères prédéfinis (adjudication). Séparé de l'arbitrage, d'autres événements indésirables cardiovasculaires ont été signalés par enquêteur. Bien qu'aucune différence de traitement dans le changement de référence de fractions d'éjection ont été observées, plus d'événements indésirables cardiovasculaires ont été observé avec le traitement par rosiglitazone comparé au placebo au cours de la semaine 52 essai. (Voir Le Tableau 1.)
Tableau 1: événements indésirables cardiovasculaires émergents dans
Patients atteints D'insuffisance cardiaque Congestive (classe NYHA I et II) traités par
Rosiglitazone ou Placebo (en plus de L'antidiabétique de fond et de L'ICC
Thérapie)
L'Événement | La Rosiglitazone N = 110 et (%) |
Placebo N = 114 et (%) |
Statuer | ||
Décès cardiovasculaires | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF aggravation | 7 (6%) | 4 (4%) |
- avec hospitalisation de nuit | 5 (5%) | 4 (4%) |
- sans hospitalisation de nuit | 2 (2%) | 0 (0%) |
Œdème nouveau ou aggravé | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dyspnée nouvelle ou aggravée | 29 (26%) | 19 (17%) |
Augmentation des médicaments contre L'ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalisation cardiovasculaireL'ONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
L'enquêteur a déclaré, non jugé | ||
Événements inattaquables ischémiques | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Infarctus du myocarde | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angine | 6 (5%) | 3 (3%) |
L'ONU Comprendre l'hospitalisation pour tout raison cardiovasculaire. |
Dans un essai à long terme sur les résultats cardiovasculaires (RECORD) dans les patients atteints de diabète de type 2 , l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée chez les patients traités par rosiglitazone [2.7% (61/2 220) par rapport au contrôle actif 1,3% (29/2 227), HR 2,10 (IC à 95%: 1,35, 3.27)].
Initiation d ' AVANDARYL chez les patients ayant une NYHA établie L'insuffisance cardiaque de classe III ou IV est contre-indiquée. AVANDARYL n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique.
Les Patients présentant des syndromes coronariens aigus n'ont pas ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. Compte tenu de la possibilité pour développement de l'insuffisance cardiaque chez les patients ayant un événement coronaire aigu, L'initiation D'AVANDARYL n'est pas recommandée chez les patients présentant une l'événement coronarien et l'arrêt du traitement par AVANDARYL au cours de cette phase aiguë devraient être considéré.
Patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV (avec ou sans ICC) n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. AVANDARYL n'est pas recommandé chez les patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV.
Insuffisance Cardiaque Congestive Pendant La Coadministration De Rosiglitazone Avec De L'Insuline
Dans les essais dans lesquels la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline, la rosiglitazone a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque congestive. L'administration concomitante de rosiglitazone et d'insuline n'est pas recommandé.
Dans 7 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle qui avaient des durées de 16 à 26 semaines et qui ont été inclus dans une méta-analyse, les patients avec le diabète sucré de type 2 ont été randomisés en coadministration de rosiglitazone et insuline (N = 1 018) ou insuline (N = 815). Dans ces 7 essais, la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline. Ces essais comprenaient des patients avec diabète de longue date (durée médiane de 12 ans) et une prévalence élevée de conditions médicales préexistantes, y compris neuropathie périphérique, rétinopathie, ischémique maladie cardiaque, maladie vasculaire et insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total parmi les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive émergente, 23 (2.3%) et 8 (1.0%) dans les groupes rosiglitazone plus insuline et insuline, respectivement
Insuffisance Cardiaque Dans Les Études D'Observation Des Personnes Âgées Patients Diabétiques Comparant La Rosiglitazone À La Pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âge 65 ans et plus) trouvé que rosiglitazone statistiquement significativement augmentation du risque d'insuffisance cardiaque hospitalisée par rapport à l'utilisation de pioglitazone. Une autre étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans années, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients > 65 ans, n'a trouvé aucune augmentation statistiquement significative de l'urgence visites de service ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone dans le sous-groupe plus ancien.
Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
Données à long terme, prospectives, randomisées, contrôlées essais cliniques de la rosiglitazone contre la metformine ou les sulfonylurées, en particulier un essai sur les résultats cardiovasculaires (RECORD), n'a observé aucune différence dans mortalité globale ou lors d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et composant. Une méta-analyse de la plupart des essais à court terme a suggéré une augmentation risque d'infarctus du myocarde avec rosiglitazone par rapport au placebo.
Événements cardiovasculaires à grande échelle, à long terme, prospectifs, Essais Randomisés Et Contrôlés De Rosiglitazone
RECORD, un résultat cardiovasculaire prospectif conçu essai (suivi moyen 5.5 ans, 4 447 patients), a comparé l'addition de rosiglitazone à la metformine ou à une sulfonylurée (N = 2 220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 227) chez les patients atteints de diabète de type 2. La Non-infériorité a été démontrée pour le primaire critère d'évaluation, hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire, pour rosiglitazone comparé au témoin [HR 0.99 (IC à 95%: 0.85, 1.16)] ne démontrant aucun risque accru global de morbidité cardiovasculaire ou mortalité. Les rapports de risque pour la mortalité totale et la masse étaient compatibles avec le critère principal et L'IC à 95% excluaient également une augmentation de 20% du risque pour la rosiglitazone. Les rapports de danger pour les composants du MACE étaient de 0.72 (95% IC: 0.49, 1.06) pour accident vasculaire cérébral, 1.14 (IC à 95%: 0.80, 1.63) pour le myocarde infarctus, et 0.84 (IC à 95%: 0.59, 1.18) pour la mort cardiovasculaire
Les résultats du dossier sont conformes aux constatations de 2 essais cliniques à long terme, prospectifs, randomisés et contrôlés antérieurs (chacun durée de l'essai > 3 ans, total de 9 620 patients) (voir Figure 1). Dans patients présentant une tolérance au glucose altérée (essai DREAM), bien que l'incidence des événements cardiovasculaires était plus élevé chez les sujets qui ont été randomisés pour rosiglitazone en association avec le ramipril que chez les sujets randomisés à ramipril seul, aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le macis et ses composants entre rosiglitazone et placebo. Dans le diabète de type 2 patients qui ont commencé à prendre un agent oral en monothérapie (essai ADOPT), Non des différences statistiquement significatives ont été observées pour le macis et ses composants entre la rosiglitazone et metformine ou une sulfonylurée
Figure 1: rapports de danger pour le risque de masse,
Infarctus du myocarde, et la mortalité totale avec Rosiglitazone par rapport à un
Groupe témoin dans les essais à Long terme
Événements Cardiovasculaires Dans Un Groupe Sur 52 Essais Cliniques
Dans une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle conçus pour évaluer efficacité hypoglycémiante dans le diabète de type 2 (durée moyenne 6 mois), a augmentation statistiquement significative du risque d'infarctus du myocarde avec rosiglitazone versus comparateurs regroupés a été observé [0.4% contre 0.3%, ou 1.8, (IC à 95%: 1.03, 3.25)]. Un risque accru statistiquement non significatif de masse a été observé avec la rosiglitazone par rapport à des comparateurs regroupés (OR 1.44, IC à 95% : 0.95, 2.20). Dans les essais contrôlés par placebo, une différence statistiquement significative augmentation du risque d'infarctus du myocarde [0.4% contre 0.2%, ou 2.23 (IC à 95% : 1.14, 4.64)] et un risque accru statistiquement non significatif de masse [0.7% contre 0.5%, ou 1.53 (IC à 95%: 0.94, 2.54)] avec rosiglitazone ont été observés. Dans les essais contrôlés par l'actif, il n'y avait pas de risque accru de myocardial du myocarde ou MACE
Mortalité Par Observation Études Sur La Rosiglitazone Par Rapport À La Pioglitazone
Trois études observationnelles en les patients diabétiques âgés (âgés de 65 ans et plus) ont constaté que la rosiglitazone augmentation statistiquement significative du risque de mortalité toutes causes confondues à l'utilisation de la pioglitazone. Une étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans n'a trouvé aucune différence dans la mortalité toutes causes confondues entre les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone et rapportés similaires résultats dans la sous-population de patients > 65 ans. Un autre une petite étude prospective et observationnelle n'a pas révélé de statistiquement significatif différences pour la mortalité CV et la mortalité toutes causes confondues chez les patients traités par rosiglitazone comparé à la pioglitazone
Hypoglycémie
AVANDARYL est un comprimé combiné contenant rosiglitazone et glimépiride, une sulfonylurée. Tous les médicaments sulfonylurée sont capable de produire une hypoglycémie sévère. Bonne sélection des patients, la posologie, et les instructions sont importantes pour éviter les épisodes hypoglycémiques. Les patients âgés sont particulièrement sensible à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. Patients affaiblis ou malnutris, et ceux avec surrénal, hypophysaire, rénal, ou d'insuffisance hépatique sont particulièrement sensibles à l'effet hypoglycémiant des médicaments hypoglycémiants. Une dose initiale de 1 mg de glimépiride, telle que contenue dans AVANDARYL 4 mg / 1 mg, suivi d'un titrage approprié de la dose est recommandé dans ces patients. L'hypoglycémie peut être difficile de reconnaître dans les personnes âgées et chez les personnes qui prennent médicaments bloquant les bêta-adrénergiques ou autres agents sympatholytiques. L'hypoglycémie est plus susceptibles de se produire lorsque l'apport calorique est déficient, après exercice prolongé, lorsque l'alcool est ingéré, ou lorsque plus d'un le médicament hypoglycémiant est utilisé
Patients recevant de la rosiglitazone en association avec un sulfonylurée peut être à risque d'hypoglycémie, et une réduction de la dose de la sulfonylurée peut être nécessaire.
Œdème
AVANDARYL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant œdème. Dans un essai clinique chez des volontaires sains ayant reçu 8 mg de rosiglitazone une fois par jour pendant 8 semaines, il y avait un statistiquement significatif augmentation du volume plasmatique médian par rapport au placebo.
Puisque les thiazolidinediones, y compris la rosiglitazone, peuvent provoquer une rétention d'eau, ce qui peut exacerber ou conduire à un cœur congestif échec, AVANDARYL doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque pour le cœur échec. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque.
Dans les essais cliniques contrôlés de patients de type 2 diabète, œdème léger à modéré a été rapporté chez les patients traités par rosiglitazone, et peut être lié à la dose. Les Patients présentant un œdème en cours étaient plus susceptibles d'avoir des effets indésirables associés à un œdème si commencé sur la combinaison traitement à l'insuline et à la rosiglitazone. Utilisation D'AVANDARYL en association avec l'insuline n'est pas recommandé.
Gain De Poids
Un gain de poids lié à la Dose a été observé avec AVANDARYL, rosiglitazone seule et rosiglitazone avec d'autres agents hypoglycémiants (voir le Tableau 2). Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair mais implique probablement un combinaison de rétention d'eau et d'accumulation de graisse.
Tableau 2: variations de Poids (kg) par rapport aux valeurs initiales au critère d'évaluation
Pendant les essais cliniques [médiane (25e, 75e Percentiles)]
En monothérapie | ||||
Durée | Groupe Contro | Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |
26 semaines | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
52 semaines | Sulfonylurée | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 |
La Thérapie De Combinaison | ||||
Durée | Groupe Contro | Traitement De Contrôle De Rosiglitazone | ||
Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |||
24-26 semaines | Sulfonylurée | 0 (-1,0, 1,3) N = 1 155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 |
26 semaines | Metformine | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 |
26 semaines | Insuline | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
AVANDARYL chez les Patients présentant un contrôle inadapté de L'alimentation et de l'exercice | ||||
Durée | Contro | Le Groupe | AVANDARYL 4 mg/4 mg | AVANDARYL 8 mg/4 mg |
28 semaines | Glimepiride | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 |
La Rosiglitazone | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
Dans un essai comparatif de 4 à 6 ans en monothérapie (ADOPT) chez les patients récemment diagnostiqués avec le diabète de type 2 non traités avec médicament antidiabétique, le changement de poids médian (25e, 75e percentiles) de la valeur initiale à 4 ans était de 3,5 kg (0,0, 8,1) pour la rosiglitazone, 2,0 kg (-1,0, 4,8) pour le glyburide, et -2,4 kg (-5,4, 0,5) pour la metformine.
Dans l'expérience post commercialisation avec rosiglitazone seul ou en association avec d'autres agents hypoglycémiants, de rares cas de exceptionnellement rapide augmentation du poids et des augmentations dépassant généralement observé dans les essais cliniques. Les Patients qui connaissent de telles augmentations devraient être évalué pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que œdème et insuffisance cardiaque congestive.
Effets Hépatiques
Avec les sulfonylurées, y compris le glimépiride, il peut y avoir une élévation des niveaux d'enzymes hépatiques dans de rares cas. Dans des cas isolés, altération de la fonction hépatique (par exemple, avec cholestase et jaunisse), ainsi que des cas d'hépatite (pouvant également entraîner une insuffisance hépatique) ont été rapportés.
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant l'initiation de traitement par AVANDARYL chez tous les patients et périodiquement par la suite jugement clinique du professionnel de la santé.
Le traitement par AVANDARYL ne doit pas être initié dans patients présentant une augmentation du taux initial d'enzymes hépatiques (ALT > 2.5X limite supérieure de la normale). Patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (taux D'alat ≤ 2.5X limite supérieure de la normale) à l'inclusion ou pendant le traitement par AVANDARYL devrait être évalué afin de déterminer la cause de l'élévation des enzymes hépatiques. L'Initiation de, ou poursuite du traitement par AVANDARYL chez les patients présentant une enzyme hépatique légère les élévations doivent être effectuées avec prudence et inclure un suivi clinique étroit, y compris une surveillance plus fréquente des enzymes hépatiques, pour déterminer si le foie les élévations enzymatiques disparaissent ou s'aggravent. Si à tout moment les niveaux D'ALT augmentent à > 3x la limite supérieure de la normale chez les patients sous traitement par AVANDARYL, foie les niveaux d'enzymes doivent être revérifiés dès que possible. Si les niveaux ALT restent > 3x la limite supérieure de la normale, la thérapie avec AVANDARYL devrait être interrompre
Si un patient développe des symptômes suggérant hépatique dysfonctionnement, qui peut inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, la fatigue, l'anorexie et / ou l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. Le la décision de poursuivre ou non le patient sous traitement par AVANDARYL doit être guidé par le jugement clinique dans l'attente des évaluations en laboratoire. Si la jaunisse est observée, le traitement médicamenteux doit être interrompu.
L'Œdème Maculaire
Un œdème maculaire a été rapporté après la commercialisation expérience chez certains patients diabétiques qui prenaient de la rosiglitazone ou un autre thiazolidinedione. Certains patients présentaient une vision floue ou diminuée l'acuité visuelle, mais certains patients semblent avoir été diagnostiqués sur la routine examen ophtalmologique. La plupart des patients avaient un œdème périphérique à l'époque l'œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur maculaire œdème après l'arrêt de leur thiazolidinedione. Les Patients atteints de diabète devrait avoir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste, selon les normes de soins de L'Association Américaine du diabète. De plus, tout diabétique qui déclare tout type de symptôme visuel doit être référé rapidement à un ophtalmologiste, indépendamment des médicaments sous jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Fracture
Les essais à Long terme (adopter et enregistrer) montrent une augmentation incidence des fractures osseuses chez les patients, en particulier les patientes, prenant la rosiglitazone. Cette incidence accrue était noté après la première année de traitement et persisté au cours de l' essai. La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu rosiglitazone s'est produit dans le bras, la main et le pied. Ces sites de fracture sont différent de ceux habituellement associés à l'ostéoporose postmenopausal (e.g., hanche ou colonne vertébrale). D'autres essais suggèrent que ce risque peut également s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fracture chez les femmes semble plus élevé que chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients traités par rosiglitazone, et attention accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse selon les normes de soins en vigueur
Réactions D'Hypersensibilité
Des cas d'hypersensibilité ont été rapportés après la commercialisation réactions chez les patients traités par le glimépiride, y compris réactions graves comme l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si un une réaction d'hypersensibilité est suspectée, cesser rapidement AVANDARYL, évaluer pour d'autres causes potentielles de la réaction, et instituer une alternative traitement pour le diabète.
Effets Hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite se sont produites dans un mode posologique chez les patients adultes traités par rosiglitazone. Les changements observés peuvent être liés à l'augmentation volume plasmatique observé avec un traitement par rosiglitazone.
Anémie Hémolytique
Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients atteints de déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Parce que glimépiride, un composant D'AVANDARYL, est un sulfonylurée, utiliser la prudence chez les patients atteints de G6PD carence et envisager l'utilisation d'une alternative non sulfonylurée. Il y a également les rapports post commercialisation de l'anémie hémolytique chez les patients recevant glimépiride qui n'avait pas de déficit connu en G6PD.
Risque Accru De Mortalité Cardiovasculaire Avec Les sulfonylurées
L'administration de médicaments hypoglycémiants oraux a été rapporté être associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport pour le traitement avec le régime seul ou le régime plus l'insuline. Cet avertissement est basé sur le étude menée par Le University Group Diabetes Program (UGDP), une, essai clinique prospectif conçu pour évaluer l'efficacité de médicaments hypoglycémiants pour prévenir ou retarder les complications vasculaires dans patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a porté sur 823 patients qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre groupes de traitement.
UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide (1.5 grammes par jour) avait un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois celle des patients traités par le régime seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observée, mais le l'utilisation de tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la fréquence cardiovasculaire la mortalité, limitant ainsi la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les conclusions de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cela avertissement. Le patient doit être informé des risques et des avantages potentiels de glimépiride et de modes alternatifs de thérapie
Bien qu'un seul médicament dans la classe des sulfonylurées (tolbutamide) a été inclus dans cette étude, il est prudent d'un innocuité point de vue à considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres orale médicaments hypoglycémiants dans cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites en mode de l'action et de la structure chimique.
Diabète Et Contrôle De La Glycémie
Quand un patient stabilisé sur un régime antidiabétique est exposé au stress tel que la fièvre, le traumatisme, l'infection ou la chirurgie, un une perte de contrôle glycémique peut survenir. Dans ces moments, il peut être nécessaire de retenir AVANDARYL et administrer Temporairement de l'insuline. AVANDARYL peut être réintroduit après la résolution de l'épisode aigu.
Les mesures périodiques de glucose et D'HbA1c à jeun doivent être effectué pour surveiller la réponse thérapeutique.
Ovulation
Traitement avec rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation dans certains anovulatoire préménopausique femme. En conséquence, ces patients peuvent présenter un risque accru de grossesse tout en prenant rosiglitazone. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit être recommandée. Ce l'effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques, par conséquent, la fréquence de survenue n'est pas connue.
Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été observé en préclinique études, la signification clinique de cette constatation n'est pas connu. Si un dysfonctionnement menstruel inattendu se produit, les avantages la poursuite du traitement par AVANDARYL doit être réexaminée.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Consultez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étirage (Guide des médicaments).
Il existe plusieurs médicaments disponibles pour traiter le type 2 diabète. Les avantages et les risques de chaque médicament disponible pour le diabète devraient être pris en compte lors du choix d'un médicament contre le diabète pour une donné patient.
Les Patients doivent être informés des éléments suivants:
- AVANDARYL n'est pas recommandé chez les patients présentant des symptômes l'insuffisance cardiaque.
- Une méta-analyse de la plupart des essais à court terme a suggéré un risque accru d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport à placebo. Données des questions d'essais cliniques à long terme de la rosiglitazone par rapport à d'autres agents antidiabétiques (metformine ou sulfonylurées), y compris résultat de l'essai (RECORD), aucune différence n'a été observée dans la mortalité globale ou dans événements cardiovasculaires indésirables (MACE) et ses composants.
- AVANDARYL n'est pas recommandé pour les patients qui prennent insuline.
- La gestion du diabète de type 2 devrait inclure l'alimentation contrôle. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le un traitement approprié du patient diabétique car ils aident à améliorer l'insuline sensibilité. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du type 2 diabète, mais aussi dans le maintien de l'efficacité de la pharmacothérapie.
- Il est important d'adhérer aux instructions diététiques et à faites régulièrement le testeur de la glycémie et l'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Il peut prendre 2 semaines de verser de voir une réduction de la glycémie et de 2 à 3 mois versez voir le plein effet D'avandaryl.
- Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, et les conditions qui favorisent son développement doivent être expliquées les patients et les membres de leur famille.
- A chanté le sérum prélevé verser vérifier leur fonction hépatique avant au début du traitement et périodiquement par la suite selon le jugement clinique des professionnels de la santé. Patients présentant des symptômes inexpliqués de nausée, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, l'anorexie ou l'urine foncée doivent immédiatement de signaler ces symptômes à leur médecin.
- Les Patients qui connaissent une augmentation habitée rapide de poids ou œdème ou qui développent un essouflement ou d'autres symptômes du cœur l'échec pendant le traitement par AVANDARYL doit immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- AVANDARYL doit être pris avec le premier repas de la journée.
- Traitement avec rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation dans certains anovulatoires préménopausiques femme. En conséquence, ces patients peuvent présenter un risque accru de grossesse tout en prenant AVANDARYL. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées devrait être recommande. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement etudié dans des essais cliniques, la fréquence de cet événement n'est pas connu.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude animale n'a été menée avec AVANDARYL. Le les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec la rosiglitazone ou glimepiride seuls.
La Rosiglitazone: Carcinogenèse: 2 ans l'étude de carcinogénicité a été menée chez des souris CD-1 de Charles River à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg/kg/jour dans l'alimentation (dose la plus élevée équivalant à environ 12 AUC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme). Des Rats Sprague-Dawley les rats ont été administrés pendant 2 ans par gavage oral à des doses de 0,05 mg / kg/ jour, 0,3 mg/kg/jour, et 2 mg / kg / jour (dose la plus élevée équivalente à environ 10 et 20 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme et la femme les rats, respectivement).
La Rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Y était une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie adipeuse chez la souris aux doses ≥ 1,5 mg / kg / jour (environ 2 fois L'ASC humaine au maximum dose quotidienne recommandée pour l'homme). Chez le rat, il y avait une augmentation significative de la incidence des tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) à des doses ≥ 0,3 mg / kg / jour (environ 2 fois L'ASC chez l'homme au maximum recommandé chez l'homme la dose quotidienne). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés comme dus à la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.
Mutagenèse: La Rosiglitazone n'était pas mutagène ou clastogène dans le in vitro tests bactériens pour la mutation génétique, le in vitro essai d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, la in vivo micronoyaux de souris test, et la in vivo/in vitro test UDS chez le rat. Il y avait un petit (environ 2 fois) augmentation de la mutation dans le in vitro test du lymphome de souris en présence de activation métabolique.
Altération De La Fécondité: Rosiglitazone n'avait pas effets sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ayant reçu jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois L'ASC humaine au maximum recommandé par jour dose). La Rosiglitazone a modifié la cyclicité œstrale (2 mg / kg / jour) et a diminué fertilité (40 mg / kg / jour) des rats femelles en association avec des taux plasmatiques plus faibles de progestérone et d'estradiol (environ 20 et 200 fois L'ASC humaine au dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme, respectivement). Aucun effet de ce type n'a été noté à 0.2 mg / kg / jour (environ 3 fois L'ASC humaine au maximum recommandé dose quotidienne humaine). Chez les rats juvéniles dosés à partir de l'âge de 27 jours jusqu'à l'âge sexuel maturité (jusqu'à 40 mg/kg/jour), il n'y a pas d'effet sur la reproduction masculine performance, ou sur la cyclicité œstrale, la performance d'accouplement ou l'incidence de la grossesse chez les femelles (environ 68 fois L'ASC humaine au maximum recommandé quotidiennement dose). Chez les singes, rosiglitazone (0.6 et 4.6 mg / kg / jour, environ 3 et 15 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme, respectivement) diminution de la phase folliculaire augmentation de l'œstradiol sérique avec conséquence réduction de la poussée d'hormone lutéinisante, progestérone inférieure de phase lutéale les niveaux, et de l'aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être l'inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne
Glimépiride: Carcinogenèse: Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 000 parties par million (ppm) dans un aliment complet (environ 340 fois la dose humaine maximale recommandée, en fonction de la surface) pour 30 mois n'a montré aucune preuve de carcinogenèse. Chez la souris, l'administration de la le glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de l'adénome pancréatique Bénin formation qui était liée à la dose et a été pensé pour être le résultat de chronique stimulation pancréatique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm dans l'alimentation complète, ou 46 à 54 mg / kg de poids corporel / jour. C'est environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface zone.
Mutagenèse: Le glimépiride n'était pas mutagène batterie de in vitro et in vivo études de mutagénicité (test D'Ames, cellule somatique mutation, aberration chromosomique, synthèse d'ADN non programmée et souris test du micronoyau).
Altération de la fécondité: Il n'y a pas d'effet de glimépiride sur la fertilité des souris mâles chez les animaux exposés jusqu'à 2 500 mg / kg Corps poids (> 1 700 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface zone). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles administré jusqu'à 4 000 mg / kg de poids corporel (environ 4 000 fois le maximum dose humaine recommandée en fonction de la surface).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Toutes les grossesses présentent un risque de malformations congénitales, perte ou autre résultat indésirable, quelle que soit l'exposition au médicament. Cet arrière-plan le risque est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être diminué avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel pour les patients atteints de diabète ou antécédents de diabète gestationnel pour maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et tout au long de la grossesse. Surveillance attentive du glucose le contrôle est essentiel chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline monothérapie être utilisé pendant la grossesse pour maintenir les niveaux de glucose dans le sang aussi près à la normale que possible. AVANDARYL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus
Les Données Humaines
Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés avec AVANDARYL ou ses composants individuels chez les femmes enceintes. La Rosiglitazone a il a été signalé qu'il traversait le placenta humain et qu'il était détectable dans les tissus fœtaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Des Études Sur L'Animal
Aucune étude animale n'a été menée avec AVANDARYL. Le les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec la rosiglitazone ou glimépiride individuellement.
La Rosiglitazone: Il n'y avait aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec traitement à la rosiglitazone en début de grossesse chez le rat, mais le traitement au cours de la gestation mi-tardive a été associé à
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés dans plus détail ailleurs dans l'étiquetage:
- Insuffisance Cardiaque Avec Rosiglitazone
- Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
- Hypoglycémie
- Œdème
- Gain De Poids
- Effets Hépatiques
- L'Œdème Maculaire
- Fracture
- Réactions D'Hypersensibilité
- Effets Hématologiques
- Anémie Hémolytique
- Risque accru de mortalité cardiovasculaire verser Sulfonylurée Médicaments
- Ovulation
Expérience Des Essais Cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les Patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation et Exercice
Le tableau 3 récapitule les effets indésirables survenant à fréquence ≥ 5% dans n'importe quel groupe de traitement au cours des 28 semaines, en double aveugle essai D'AVANDARYL chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé sur l'alimentation et l'exercice. Les Patients de cet essai ont commencé sur AVANDARYL 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg ou glimépiride 1 mg. Les Doses pourraient être augmenté à 4 semaines d'intervalle pour atteindre une dose quotidienne totale maximale de 4 mg / 4 mg ou 8 mg/4 mg pour AVANDARYL, 8 mg pour rosiglitazone en monothérapie ou 4 mg pour le glimépiride en monothérapie.
Tableau 3: Effets indésirables (≥5% dans
Groupe de traitement) rapportés par des Patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation
et de L'exercice dans un essai clinique en double aveugle de 28 semaines sur AVANDARYL
Terme Préféré | Glimépiride En Monothérapie N = 222 % |
Rosiglitazone En Monothérapie N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg/4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg/4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
La rhinopharyngite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertension | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
HypoglycémieL'ONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
L'ONU Comme documenté par les symptômes et un doigt mesure de la glycémie < 50 mg / dL. |
L'hypoglycémie était généralement légère à d'intensité modérée et aucun des événements d'hypoglycémie rapportés n'a donné lieu le retrait de l'essai. Hypoglycémie nécessitant un traitement parentéral (c.-à-d., injection intraveineuse de glucose ou de glucagon) a été observée dans 3 (0,7%) patients traités par AVANDARYL.
Un œdème a été rapporté par 3,2% des patients sous AVANDARYL, 3,0% sur la rosiglitazone seule, et 2,3% sur le glimépiride seul.
Une insuffisance cardiaque Congestive a été observée chez 1 patient (0,2%) traité par AVANDARYL et chez 1 patient (0,4%) traité par rosiglitazone en monothérapie.
Patients Traités Par Rosiglitazone Ajoutée À De La Sulfonylurée Monothérapie Et Autre Expérience Avec La Rosiglitazone Ou Le Glimépiride
Essais utilisant rosiglitazone en combination avec a sulfonylurée fournir un soutien pour L'utilisation D'AVANDARYL. Données sur les événements indésirables ces essais, en plus des effets indésirables rapportés avec l'utilisation de rosiglitazone et glimépiride thérapie, sont présentés ci-dessous.
La Rosiglitazone: Les expériences indésirables les plus courantes avec rosiglitazone monothérapie (≥5%) ont été des voies respiratoires supérieures infection, blessure et maux de tête. Dans l'ensemble, les effets indésirables rapporté lorsque rosiglitazone a été ajouté à une sulfonylurée étaient similaires à ceux pendant monothérapie avec rosiglitazone. Dans les essais d'association contrôlée avec sulfonylurées, symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être en fonction de la dose, ont été signalés. Peu de patients ont été retirés pour hypoglycémie ( < 1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%).
Les événements d'anémie et d'œdème avaient tendance à être signalés davantage souvent à des doses plus élevées, et étaient généralement légères à modérées en sévérité et habituellement n'a pas exigé l'arrêt du traitement avec rosiglitazone.
Un œdème a été signalé par 4,8% des patients recevant rosiglitazone par rapport à 1,3% sous placebo et 1,0% sous sulfonylurée en monothérapie. Le taux de déclaration d'œdème était plus élevé pour la rosiglitazone 8 mg ajouté à une sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, avec le exception de l'insuline. Une anémie a été rapportée par 1,9% des patients recevant rosiglitazone comparé à 0,7% sous placebo, 0,6% Sous sulfonylurée en monothérapie, et 2,3% sur la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Dans l'ensemble, l' types d'effets indésirables signalés lorsque la rosiglitazone a été ajoutée à une les sulfonylurées étaient similaires à celles observées en monothérapie avec la rosiglitazone.
Dans les essais de 26 semaines, en double aveugle, à dose fixe, l'œdème a été rapporté avec une fréquence plus élevée dans l'association rosiglitazone plus insuline essais cliniques (insuline, 5,4%, et rosiglitazone en association avec l'insuline, 14,7%). Des rapports de nouvelle apparition ou d'exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive se sont produits à des taux de 1% pour l'insuline seule, et 2% (4 mg) et 3% (8 mg) d'insuline dans combinaison avec la rosiglitazone.
Essai à Long terme de Rosiglitazone en monothérapie: Un Un essai de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de rosiglitazone (n = 1 456), glyburide (n = 1 441) et metformine (n = 1 454) en monothérapie chez les patients récemment diagnostiqué avec le diabète de type 2 qui n'ont pas été précédemment traités avec antidiabétique. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans tenir compte causalité, les taux sont exprimés pour 100 patients-années (PY) d'exposition au compte pour les différences d'exposition aux médicaments de l'essai dans les 3 traitements groupe.
Dans ADOPT, des fractures ont été signalées dans un plus grand nombre de femmes traitées par rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 patients-années) par rapport à glyburide (3,5%, 1,3/100 patients-années) ou metformine (5,1%, 1,5/100 patient-années). La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu la rosiglitazone a été signalée dans le haut du bras, la main et le pied. Observer l'incidence des fractures chez les hommes était similaire parmi les 3 traitements groupe.
Tableau 4: Effets indésirables en cours de traitement [≥5
Événements / 100 patients-années (PY)] dans n'importe quel groupe de traitement
Essai clinique de 6 ans de Rosiglitazone en monothérapie (ADOPT)
Terme Préféré | La Rosiglitazone N = 1456 instituteurs PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformine N = 1,454 PY = 4,906 |
La rhinopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Lumbago | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à Long terme de la Rosiglitazone en association (RECORD): Enregistrement (Rosiglitazone Le diabète a été évalué pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un essai multicentrique, randomisé, ouvert, sans infériorité chez des sujets présentant diabète de type 2 insuffisamment contrôlé aux doses maximales de metformine ou sulfonylurée (glyburide, gliclazide ou glimépiride) pour comparer le temps à atteindre le paramètre cardiovasculaire combiné de décès cardiovasculaire ou hospitalisation cardiovasculaire entre patients randomisés à l'ajout de rosiglitazone versus metformine ou sulfonylurée. L'essai comprenait des patients qui ont échoué à la metformine ou à la sulfonylurée en monothérapie, ceux qui ont échoué à la metformine (n = 2,222) ont été randomisés pour recevoir soit rosiglitazone add-on (n = 1,117) ou ajouter sulfonylurée (n = 1,105), et ceux qui ont échoué sulfonylurée (n = 2 225) ont été randomisés pour recevoir soit de la rosiglitazone additionnelle (n = 1 103), soit metformine additionnelle (n = 1 122). Les Patients ont été traités à la cible HbA1c ≤ 7% tout au long du procès
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. La Rosiglitazone non-infériorité démontrée par rapport au contrôle actif pour le critère principal de hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95% : 0.85-1.16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour le secondaire critères d'évaluation à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (Voir Tableau 5). Le l'incidence de l'insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients randomisé en rosiglitazone.
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) pour le dossier
Essai
Point Final Principal | La Rosiglitazone N = de 2 220 |
Contrôle Actif N = 2,227 |
Taux De Risque De | IC à 95% |
CV décès ou CV hospitalisation | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Point Final Secondaire | ||||
Décès toutes causes confondues | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV de mort | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
L'infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Putsch | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
L'insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fracture osseuse pour sujets randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée comparés à ceux randomisés à la metformine plus sulfonylurée (8,3% versus 5.3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et distaux inférieurs membres. Le risque de fracture semblait plus élevé chez les femmes par rapport à contrôle (11,5% versus 6,3%), que chez les hommes par rapport au contrôle (5,3% versus 4.3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il y a une augmentation risque de fracture chez les hommes, après une plus longue période de suivi.
Glimepiride: Environ 2 800 patients atteints de le diabète de type 2 a été traité par le glimépiride dans la clinique contrôlée essai. Dans ces essais, environ 1 700 patients ont été traités par glimépiride pendant au moins 1 an.
Le tableau 6 résume les effets indésirables, autres que hypoglycémie, qui ont été rapportés dans 11 essais groupés contrôlés versus placebo, qu'il soit ou non considéré comme éventuellement ou probablement lié à l'étude médicament. La durée du traitement variait de 13 semaines à 12 mois. Des termes qui sont rapportés représentent ceux qui se sont produits à une incidence ≥ 5% parmi patients traités par le glimépiride et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu placebo.
Tableau 6: Onze Essais Groupés Contrôlés Contre Placebo
De 13 semaines à 12 mois: effets indésirables (hors hypoglycémie)
Survenant chez ≥ 5% des Patients traités par le glimépiride et à une
Incidence Par Rapport Au PlaceboL'ONU
Terme Préféré | Glimepiride N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Blessures accidentellesb | 5.8 | 3.4 |
Syndrome grippal | 5.4 | 4.4 |
Nausée | 5.0 | 3.4 |
Vertige | 5.0 | 2.4 |
L'ONU Les doses de glimépiride varient de 1 à 16 mg
administré quotidiennement. b Information insuffisante verser déterminer si l'un des des blessures accidentelles ont été associées à une hypoglycémie. |
Hypoglycémie: Dans une étude randomisée, en double aveugle, essai de monothérapie contrôlé par placebo d'une durée de 14 Semaines, patients déjà sous le traitement par sulfonylurée a subi une période de lavage de 3 semaines, puis a été randomisé pour glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Patients randomisés au glimépiride 4 mg ou 8 mg ont subi un titrage forcé d'une dose initiale de 1 mg à ces derniers doses, comme il est toléré. L'incidence globale de l'hypoglycémie possible (définie par la présence d'au moins un symptôme qui, selon l'enquêteur, pourrait être en relation avec l'hypoglycémie, une mesure concomitante de la glycémie n'était pas nécessaire) 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg, et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été auto-traités
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo essai en monothérapie d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée à une glycémie cible à jeun de 90 à 150 mg / dL. Doses quotidiennes finales de glimépiride étaient 1, 2, 3, 4, 6, ou 8 mg. L'incidence globale de la possible hypoglycémie (telle que définie ci-dessus pour l'essai de 14 semaines) pour le glimépiride versus le placebo était de 19,7% contre 3,2%. Tous ces événements ont été auto-traités.
Gain De Poids: Glimépiride, comme tous les sulfonylurées, peut entraîner un gain de poids.
Des Réactions Allergiques: Dans les essais cliniques, allergique réactions, telles que prurit, érythème, urticaire et morbilliforme ou éruptions maculopapulaires, se sont produites dans moins de 1%de glimépiride-traité patients. Ceux-ci peuvent se résorber malgré la poursuite du traitement par le glimépiride. Y les rapports post-commercialisation font-ils état de réactions allergiques plus graves (p. ex. dyspnée, l'hypotension, choc).
Anomalies De Laboratoire
La Rosiglitazone
Hématologiques: Diminutions de l'hémoglobine moyenne et l'hématocrite est apparu d'une manière liée à la dose chez les patients adultes traités par rosiglitazone (diminutions moyennes dans les essais individuels jusqu'à 1.0 g/dL hémoglobine et jusqu'à 3.3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement pendant les 3 premiers mois suivant le début du traitement par rosiglitazone ou suite à une augmentation de la dose de rosiglitazone. Le cours du temps et de l'ampleur de les diminutions étaient similaires chez les patients traités par une association de rosiglitazone et d'autres agents hypoglycémiants ou en monothérapie avec rosiglitazone. Des globules blancs du sang le nombre de cellules a également légèrement diminué chez les patients adultes traités par la rosiglitazone. La diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation volume plasmatique observé avec un traitement par rosiglitazone
Les lipides: Des changements dans les lipides sériques ont été observés après un traitement par rosiglitazone chez l'adulte.
Taux Sérieux De Transaminases: Dans le pré-approbation essais cliniques chez 4 598 patients traités par rosiglitazone comprenant environ 3 600 patients-années d'exposition, il n'y avait aucune preuve de hépatotoxicité induite par le médicament.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités avec rosiglitazone ont eu des élévations réversibles dans ALT > 3x la partie supérieure limite de la normale par rapport à 0,2% sous placebo et 0,5% sous comparateurs actifs. Les élévations des ALAT chez les patients traités par rosiglitazone étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par rosiglitazone par rapport à 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par active comparateur. Dans les essais cliniques préalables à l'approbation, il n'y a pas eu de cas de réactions médicamenteuses idiosyncratiques conduisant à une insuffisance hépatique.
Dans L'essai ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par rosiglitazone (4 954 patients-années d'exposition), glyburide( 4 244 patients-années l'exposition), ou la metformine (exposition de 4 906 patients-années) en monothérapie avait le même taux d'ALT augmente jusqu'à > 3 fois la limite supérieure de la normale (0,3 pour 100 patients-années d'exposition).
Dans L'essai RECORD, les patients randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et la metformine et la sulfonylurée (10 209 patients-années d'exposition) présentaient un taux D'alat augmentation à ≥ 3x limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 par 100 patients-années d'exposition, respectivement.
Glimepiride: Taux Sériques De Transaminase: Dans 11 essais groupés contrôlés contre placebo du glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride les patients et 0,8% des patients traités par placebo ont développé un taux d'alat sérique > 2X le limite supérieure de la plage de référence.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés de clinique essais, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de la post-approbation utilisation D'AVANDARYL ou de ses composants individuels. Parce que ces événements sont signalé volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de estimer de manière fiable leur fréquence ou toujours établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.
La Rosiglitazone: Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, effets indésirables avec ou sans issue fatale, potentiellement liés au volume expansion (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements pleuraux) ont été signalés.
Il existe des rapports post-commercialisation avec rosiglitazone de hépatite, élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de normal, et insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que causalité n'a pas été établie.
Il existe des rapports post-commercialisation avec rosiglitazone de rash, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, Stevens-Johnson syndrome, et nouveau début ou aggravation diabétique œdème maculaire avec diminution de l'acuité visuelle.
Glimepiride
- De graves réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
- Anémie hémolytique chez les patients avec et sans G6PD carence
- Modification de la fonction hépatique (p. ex., cholestase et la jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique
- La porphyrie coupée tardive, réactions de photosensibilité, et vascularite allergique
- Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, et pancytopénie
- Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec plaquettes ordinateur moins de 10 000 / µL) et purpura thrombocytopénique
- Réactions de porphyrie hépatique et réactions de type disulfirame
- Hyponatrémie et syndrome d'antidiurétique inapproprié sécrétion hormonale (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues verser causante l'hyponatrémie ou augmentateur de la libération de l''hormone antidiurétique
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Médicaments Métabolisés Par Le Cytochrome P450
La Rosiglitazone: Un inhibiteur du CYP2C8 (par exemple, gemfibrozil) peut augmenter l'ASC de la rosiglitazone et d'un inducteur du CYP2C8 (par exemple, la rifampine) peut diminuer l'ASC de la rosiglitazone. Par conséquent, si un un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C8 est commencé ou arrêté pendant le traitement par rosiglitazone, des changements dans le traitement du diabète peuvent être nécessaires en fonction de réponse.
Une interaction potentielle entre le miconazole oral et le miconazole oral des agents hypoglycémiants entraînant une hypoglycémie sévère ont été rapportés. Si cette interaction se produit également avec les préparations IV, topiques ou vaginales de le miconazole n'est pas connu. Interactions potentielles du glimépiride avec d'autres médicaments métabolisé par le cytochrome P450 2C9 comprennent également la phénytoïne, le diclofénac, ibuprofène, naproxène et acide méfénamique.
Glimepiride: Il peut y avoir une interaction entre glimépiride et inhibiteurs (p. ex. fluconazole) et inducteurs (p. ex. rifampine) de CYP 2C9. Le Fluconazole peut inhiber le métabolisme du glimépiride, provoquant augmentation des concentrations plasmatiques de glimépiride pouvant entraîner une hypoglycémie. La rifampine peut induire le métabolisme du glimépiride, entraînant une diminution du plasma concentrations de glimépiride pouvant entraîner une aggravation du contrôle glycémique.
Médicaments Affectant Le Métabolisme Du Glucose
Un certain nombre de médicaments affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessite un ajustement de la dose de glimépiride et une surveillance particulièrement étroite pour hypoglycémie ou aggravation du contrôle glycémique.
. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient recevant AVANDARYL, surveiller le patient de près pour l'hypoglycémie. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant AVANDARYL, surveiller le patient étroitement pour l'aggravation du contrôle glycémique
Voici des exemples de médicaments qui peuvent réduire l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées, y compris le glimépiride, conduisant à aggravation du contrôle glycémique: danazol, glucagon, somatropine, inhibiteurs de protéase, antipsychotiques atypiques (e.g., olanzapine et clozapine), barbituriques, diazoxide, laxatifs, rifampine, thiazidiques et autres diurétiques, corticostéroïdes, phénothiazines, hormones thyroïdiennes, œstrogènes, par voie orale contraceptifs, phénytoïne, acide nicotinique, sympathomimétiques (e.g., épinéphrine, albutérol et terbutaline), et isoniazide. Lorsque ces médicaments sont administré à un patient recevant AVANDARYL, surveiller le patient de près pour aggravation du contrôle glycémique. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant AVANDARYL, surveillez de près le patient pour l'hypoglycémie
Les bêta-bloquants, la clonidine et la réserpine peuvent entraîner potentialisation ou affaiblissement de l'effet hypoglycémiant du glimépiride.
La consommation aiguë et chronique d'alcool peut potentialiser ou affaiblissez l'action hypoglycémiante du glimépiride de manière imprévisible.
Les signes d'hypoglycémie peuvent être réduits ou absents dans patients prenant des médicaments sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, guanéthidine et réserpine.
Miconazole
Une interaction potentielle entre le miconazole oral et des sulfonylurées entraînant une hypoglycémie sévère ont été rapportées. Si ce l'interaction se produit également avec d'autres formes posologiques de miconazole n'est pas connue.
Administration Concomitante De Colesevelam
Colesevelam peut réduire la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale de glimépiride lorsque les deux sont coadministrés. Cependant, l'absorption n'est pas réduite lorsque le glimépiride est administré 4 heures avant colesevelam. Par conséquent, AVANDARYL doit être administré au moins 4 heures avant à colesevelam.
Grossesse Catégorie C
Toutes les grossesses présentent un risque de malformations congénitales, perte ou autre résultat indésirable, quelle que soit l'exposition au médicament. Cet arrière-plan le risque est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être diminué avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel pour les patients atteints de diabète ou antécédents de diabète gestationnel pour maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et tout au long de la grossesse. Surveillance attentive du glucose le contrôle est essentiel chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline monothérapie être utilisé pendant la grossesse pour maintenir les niveaux de glucose dans le sang aussi près à la normale que possible. AVANDARYL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus
Les Données Humaines
Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés avec AVANDARYL ou ses composants individuels chez les femmes enceintes. La Rosiglitazone a il a été signalé qu'il traversait le placenta humain et qu'il était détectable dans les tissus fœtaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Des Études Sur L'Animal
Aucune étude animale n'a été menée avec AVANDARYL. Le les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec la rosiglitazone ou glimépiride individuellement.
La Rosiglitazone: Il n'y avait aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec traitement à la rosiglitazone en début de grossesse chez le rat, mais le traitement à la mi-fin de la gestation a été associé à la mort fœtale et à la croissance retard chez le rat et le lapin. La tératogénicité n'a pas été observée aux doses jusqu'à 3 mg/kg chez le rat et 100 mg/kg chez le lapin (environ 20 et 75 fois ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement). La Rosiglitazone a provoqué une pathologie placentaire chez le rat (3 mg / kg / jour). Le traitement de rats pendant la gestation par lactation taille réduite de la portée, néonatale viabilité et croissance postnatale, avec retard de croissance réversible après puberté. Pour les effets sur le placenta, l'embryon / fœtus et la progéniture, le la dose sans effet était de 0.2 mg/kg/jour chez le rat et de 15 mg/kg/jour chez le lapin. Ils les niveaux sans effet sont environ 4 fois L'ASC humaine au maximum recommandé dose quotidienne humaine. Rosiglitazone réduit le nombre d'implantations utérines et progéniture vivante lorsque des rats femelles juvéniles ont été traités à 40 mg/kg / jour à partir de 27 jours d'âge jusqu'à la maturité sexuelle (environ 68 fois L'ASC humaine au dose quotidienne maximale recommandée). Le taux sans effet était de 2 mg / kg / jour (environ 4 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Y n'a eu aucun effet sur la survie ou la croissance pré ou postnatale
Glimepiride: Dans les études animales il n'y avait pas augmentation des anomalies congénitales, mais une augmentation des décès fœtaux s'est produite dans rats et lapins aux doses de glimépiride 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose maximale recommandée chez l'homme (en fonction de la surface corporelle). Cette fœtotoxicité, observé seulement aux doses induisant l'hypoglycémie maternelle, est censé être directement lié à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glimépiride et a été également noté avec d'autres sulfonylurées.
Tératogène Effets: Prolongé sévère des cas d'hypoglycémie (4 à 10 jours) ont été rapportés chez les nouveau-nés nés de mères réception d'une sulfonylurée au moment de la livraison.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans plus détail ailleurs dans l'étiquetage:
- Insuffisance Cardiaque Avec Rosiglitazone
- Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
- Hypoglycémie
- Œdème
- Gain De Poids
- Effets Hépatiques
- L'Œdème Maculaire
- Fracture
- Réactions D'Hypersensibilité
- Effets Hématologiques
- Anémie Hémolytique
- Risque accru de mortalité cardiovasculaire verser Sulfonylurée Médicaments
- Ovulation
Expérience Des Essais Cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les Patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation et Exercice
Le tableau 3 récapitule les effets indésirables survenant à fréquence ≥ 5% dans n'importe quel groupe de traitement au cours des 28 semaines, en double aveugle essai D'AVANDARYL chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé sur l'alimentation et l'exercice. Les Patients de cet essai ont commencé sur AVANDARYL 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg ou glimépiride 1 mg. Les Doses pourraient être augmenté à 4 semaines d'intervalle pour atteindre une dose quotidienne totale maximale de 4 mg / 4 mg ou 8 mg/4 mg pour AVANDARYL, 8 mg pour rosiglitazone en monothérapie ou 4 mg pour le glimépiride en monothérapie.
Tableau 3: Effets indésirables (≥5% dans
Groupe de traitement) rapportés par des Patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation
et de L'exercice dans un essai clinique en double aveugle de 28 semaines sur AVANDARYL
Terme Préféré | Glimépiride En Monothérapie N = 222 % |
Rosiglitazone En Monothérapie N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg/4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg/4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
La rhinopharyngite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertension | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
HypoglycémieL'ONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
L'ONU Comme documenté par les symptômes et un doigt mesure de la glycémie < 50 mg / dL. |
L'hypoglycémie était généralement légère à d'intensité modérée et aucun des événements d'hypoglycémie rapportés n'a donné lieu le retrait de l'essai. Hypoglycémie nécessitant un traitement parentéral (c.-à-d., injection intraveineuse de glucose ou de glucagon) a été observée dans 3 (0,7%) patients traités par AVANDARYL.
Un œdème a été rapporté par 3,2% des patients sous AVANDARYL, 3,0% sur la rosiglitazone seule, et 2,3% sur le glimépiride seul.
Une insuffisance cardiaque Congestive a été observée chez 1 patient (0,2%) traité par AVANDARYL et chez 1 patient (0,4%) traité par rosiglitazone en monothérapie.
Patients Traités Par Rosiglitazone Ajoutée À De La Sulfonylurée Monothérapie Et Autre Expérience Avec La Rosiglitazone Ou Le Glimépiride
Essais utilisant rosiglitazone en combination avec a sulfonylurée fournir un soutien pour L'utilisation D'AVANDARYL. Données sur les événements indésirables ces essais, en plus des effets indésirables rapportés avec l'utilisation de rosiglitazone et glimépiride thérapie, sont présentés ci-dessous.
La Rosiglitazone: Les expériences indésirables les plus courantes avec rosiglitazone monothérapie (≥5%) ont été des voies respiratoires supérieures infection, blessure et maux de tête. Dans l'ensemble, les effets indésirables rapporté lorsque rosiglitazone a été ajouté à une sulfonylurée étaient similaires à ceux pendant monothérapie avec rosiglitazone. Dans les essais d'association contrôlée avec sulfonylurées, symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être en fonction de la dose, ont été signalés. Peu de patients ont été retirés pour hypoglycémie ( < 1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%).
Les événements d'anémie et d'œdème avaient tendance à être signalés davantage souvent à des doses plus élevées, et étaient généralement légères à modérées en sévérité et habituellement n'a pas exigé l'arrêt du traitement avec rosiglitazone.
Un œdème a été signalé par 4,8% des patients recevant rosiglitazone par rapport à 1,3% sous placebo et 1,0% sous sulfonylurée en monothérapie. Le taux de déclaration d'œdème était plus élevé pour la rosiglitazone 8 mg ajouté à une sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, avec le exception de l'insuline. Une anémie a été rapportée par 1,9% des patients recevant rosiglitazone comparé à 0,7% sous placebo, 0,6% Sous sulfonylurée en monothérapie, et 2,3% sur la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Dans l'ensemble, l' types d'effets indésirables signalés lorsque la rosiglitazone a été ajoutée à une les sulfonylurées étaient similaires à celles observées en monothérapie avec la rosiglitazone.
Dans les essais de 26 semaines, en double aveugle, à dose fixe, l'œdème a été rapporté avec une fréquence plus élevée dans l'association rosiglitazone plus insuline essais cliniques (insuline, 5,4%, et rosiglitazone en association avec l'insuline, 14,7%). Des rapports de nouvelle apparition ou d'exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive se sont produits à des taux de 1% pour l'insuline seule, et 2% (4 mg) et 3% (8 mg) d'insuline dans combinaison avec la rosiglitazone.
Essai à Long terme de Rosiglitazone en monothérapie: Un Un essai de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de rosiglitazone (n = 1 456), glyburide (n = 1 441) et metformine (n = 1 454) en monothérapie chez les patients récemment diagnostiqué avec le diabète de type 2 qui n'ont pas été précédemment traités avec antidiabétique. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans tenir compte causalité, les taux sont exprimés pour 100 patients-années (PY) d'exposition au compte pour les différences d'exposition aux médicaments de l'essai dans les 3 traitements groupe.
Dans ADOPT, des fractures ont été signalées dans un plus grand nombre de femmes traitées par rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 patients-années) par rapport à glyburide (3,5%, 1,3/100 patients-années) ou metformine (5,1%, 1,5/100 patient-années). La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu la rosiglitazone a été signalée dans le haut du bras, la main et le pied. Observer l'incidence des fractures chez les hommes était similaire parmi les 3 traitements groupe.
Tableau 4: Effets indésirables en cours de traitement [≥5
Événements / 100 patients-années (PY)] dans n'importe quel groupe de traitement
Essai clinique de 6 ans de Rosiglitazone en monothérapie (ADOPT)
Terme Préféré | La Rosiglitazone N = 1456 instituteurs PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformine N = 1,454 PY = 4,906 |
La rhinopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Lumbago | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à Long terme de la Rosiglitazone en association (RECORD): Enregistrement (Rosiglitazone Le diabète a été évalué pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un essai multicentrique, randomisé, ouvert, sans infériorité chez des sujets présentant diabète de type 2 insuffisamment contrôlé aux doses maximales de metformine ou sulfonylurée (glyburide, gliclazide ou glimépiride) pour comparer le temps à atteindre le paramètre cardiovasculaire combiné de décès cardiovasculaire ou hospitalisation cardiovasculaire entre patients randomisés à l'ajout de rosiglitazone versus metformine ou sulfonylurée. L'essai comprenait des patients qui ont échoué à la metformine ou à la sulfonylurée en monothérapie, ceux qui ont échoué à la metformine (n = 2,222) ont été randomisés pour recevoir soit rosiglitazone add-on (n = 1,117) ou ajouter sulfonylurée (n = 1,105), et ceux qui ont échoué sulfonylurée (n = 2 225) ont été randomisés pour recevoir soit de la rosiglitazone additionnelle (n = 1 103), soit metformine additionnelle (n = 1 122). Les Patients ont été traités à la cible HbA1c ≤ 7% tout au long du procès
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. La Rosiglitazone non-infériorité démontrée par rapport au contrôle actif pour le critère principal de hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95% : 0.85-1.16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour le secondaire critères d'évaluation à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (Voir Tableau 5). Le l'incidence de l'insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients randomisé en rosiglitazone.
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) pour le dossier
Essai
Point Final Principal | La Rosiglitazone N = de 2 220 |
Contrôle Actif N = 2,227 |
Taux De Risque De | IC à 95% |
CV décès ou CV hospitalisation | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Point Final Secondaire | ||||
Décès toutes causes confondues | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV de mort | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
L'infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Putsch | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
L'insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fracture osseuse pour sujets randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée comparés à ceux randomisés à la metformine plus sulfonylurée (8,3% versus 5.3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et distaux inférieurs membres. Le risque de fracture semblait plus élevé chez les femmes par rapport à contrôle (11,5% versus 6,3%), que chez les hommes par rapport au contrôle (5,3% versus 4.3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il y a une augmentation risque de fracture chez les hommes, après une plus longue période de suivi.
Glimepiride: Environ 2 800 patients atteints de le diabète de type 2 a été traité par le glimépiride dans la clinique contrôlée essai. Dans ces essais, environ 1 700 patients ont été traités par glimépiride pendant au moins 1 an.
Le tableau 6 résume les effets indésirables, autres que hypoglycémie, qui ont été rapportés dans 11 essais groupés contrôlés versus placebo, qu'il soit ou non considéré comme éventuellement ou probablement lié à l'étude médicament. La durée du traitement variait de 13 semaines à 12 mois. Des termes qui sont rapportés représentent ceux qui se sont produits à une incidence ≥ 5% parmi patients traités par le glimépiride et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu placebo.
Tableau 6: Onze Essais Groupés Contrôlés Contre Placebo
De 13 semaines à 12 mois: effets indésirables (hors hypoglycémie)
Survenant chez ≥ 5% des Patients traités par le glimépiride et à une
Incidence Par Rapport Au PlaceboL'ONU
Terme Préféré | Glimepiride N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Blessures accidentellesb | 5.8 | 3.4 |
Syndrome grippal | 5.4 | 4.4 |
Nausée | 5.0 | 3.4 |
Vertige | 5.0 | 2.4 |
L'ONU Les doses de glimépiride varient de 1 à 16 mg
administré quotidiennement. b Information insuffisante verser déterminer si l'un des des blessures accidentelles ont été associées à une hypoglycémie. |
Hypoglycémie: Dans une étude randomisée, en double aveugle, essai de monothérapie contrôlé par placebo d'une durée de 14 Semaines, patients déjà sous le traitement par sulfonylurée a subi une période de lavage de 3 semaines, puis a été randomisé pour glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Patients randomisés au glimépiride 4 mg ou 8 mg ont subi un titrage forcé d'une dose initiale de 1 mg à ces derniers doses, comme il est toléré. L'incidence globale de l'hypoglycémie possible (définie par la présence d'au moins un symptôme qui, selon l'enquêteur, pourrait être en relation avec l'hypoglycémie, une mesure concomitante de la glycémie n'était pas nécessaire) 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg, et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été auto-traités
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo essai en monothérapie d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée à une glycémie cible à jeun de 90 à 150 mg / dL. Doses quotidiennes finales de glimépiride étaient 1, 2, 3, 4, 6, ou 8 mg. L'incidence globale de la possible hypoglycémie (telle que définie ci-dessus pour l'essai de 14 semaines) pour le glimépiride versus le placebo était de 19,7% contre 3,2%. Tous ces événements ont été auto-traités.
Gain De Poids: Glimépiride, comme tous les sulfonylurées, peut entraîner un gain de poids.
Des Réactions Allergiques: Dans les essais cliniques, allergique réactions, telles que prurit, érythème, urticaire et morbilliforme ou éruptions maculopapulaires, se sont produites dans moins de 1% de glimépiride-traité patients. Ceux-ci peuvent se résorber malgré la poursuite du traitement par le glimépiride. Y les rapports post-commercialisation font-ils état de réactions allergiques plus graves (p. ex. dyspnée, l'hypotension, choc).
Anomalies De Laboratoire
La Rosiglitazone
Hématologiques: Diminutions de l'hémoglobine moyenne et l'hématocrite est apparu d'une manière liée à la dose chez les patients adultes traités par rosiglitazone (diminutions moyennes dans les essais individuels jusqu'à 1.0 g/dL hémoglobine et jusqu'à 3.3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement pendant les 3 premiers mois suivant le début du traitement par rosiglitazone ou suite à une augmentation de la dose de rosiglitazone. Le cours du temps et de l'ampleur de les diminutions étaient similaires chez les patients traités par une association de rosiglitazone et d'autres agents hypoglycémiants ou en monothérapie avec rosiglitazone. Des globules blancs du sang le nombre de cellules a également légèrement diminué chez les patients adultes traités par la rosiglitazone. La diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation volume plasmatique observé avec un traitement par rosiglitazone
Les lipides: Des changements dans les lipides sériques ont été observés après un traitement par rosiglitazone chez l'adulte.
Taux Sérieux De Transaminases: Dans le pré-approbation essais cliniques chez 4 598 patients traités par rosiglitazone comprenant environ 3 600 patients-années d'exposition, il n'y avait aucune preuve de hépatotoxicité induite par le médicament.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités avec rosiglitazone ont eu des élévations réversibles dans ALT > 3x la partie supérieure limite de la normale par rapport à 0,2% sous placebo et 0,5% sous comparateurs actifs. Les élévations des ALAT chez les patients traités par rosiglitazone étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par rosiglitazone par rapport à 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par active comparateur. Dans les essais cliniques préalables à l'approbation, il n'y a pas eu de cas de réactions médicamenteuses idiosyncratiques conduisant à une insuffisance hépatique.
Dans L'essai ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par rosiglitazone (4 954 patients-années d'exposition), glyburide( 4 244 patients-années l'exposition), ou la metformine (exposition de 4 906 patients-années) en monothérapie avait le même taux d'ALT augmente jusqu'à > 3 fois la limite supérieure de la normale (0,3 pour 100 patients-années d'exposition).
Dans L'essai RECORD, les patients randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et la metformine et la sulfonylurée (10 209 patients-années d'exposition) présentaient un taux D'alat augmentation à ≥ 3x limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 par 100 patients-années d'exposition, respectivement.
Glimepiride: Taux Sériques De Transaminase: Dans 11 essais groupés contrôlés contre placebo du glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride les patients et 0,8% des patients traités par placebo ont développé un taux d'alat sérique > 2X le limite supérieure de la plage de référence.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés de clinique essais, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de la post-approbation utilisation D'AVANDARYL ou de ses composants individuels. Parce que ces événements sont signalé volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de estimer de manière fiable leur fréquence ou toujours établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.
La Rosiglitazone: Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, effets indésirables avec ou sans issue fatale, potentiellement liés au volume expansion (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements pleuraux) ont été signalés.
Il existe des rapports post-commercialisation avec rosiglitazone de hépatite, élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de normal, et insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que causalité n'a pas été établie.
Il existe des rapports post-commercialisation avec rosiglitazone de rash, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, Stevens-Johnson syndrome, et nouveau début ou aggravation diabétique œdème maculaire avec diminution de l'acuité visuelle.
Glimepiride
- De graves réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
- Anémie hémolytique chez les patients avec et sans G6PD carence
- Modification de la fonction hépatique (p. ex., cholestase et la jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique
- La porphyrie coupée tardive, réactions de photosensibilité, et vascularite allergique
- Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, et pancytopénie
- Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec plaquettes ordinateur moins de 10 000 / µL) et purpura thrombocytopénique
- Réactions de porphyrie hépatique et réactions de type disulfirame
- Hyponatrémie et syndrome d'antidiurétique inapproprié sécrétion hormonale (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues verser causante l'hyponatrémie ou augmentateur de la libération de l''hormone antidiurétique
La Rosiglitazone
Des données limitées sont disponibles avec concernant le surdosage chez l'humain. Dans les essais cliniques chez les volontaires, rosiglitazone a été administré à des doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et était bien tolérer. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié selon l'état clinique du patient.
Glimepiride
Un surdosage de glimépiride, comme avec d'autres sulfonylurées, peuvent produire l'hypoglycémie sévère. Épisodes bénins de l'hypoglycémie peut être traitée avec du glucose oral. Réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Grave l'hypoglycémie avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peut être traitée par glucagon ou glucose intraveineux. Observation continue et autres un apport en glucides peut être nécessaire car une hypoglycémie peut se reproduire après récupération clinique apparente.
Les profils lipidiques de la rosiglitazone et du glimépiride dans un essai clinique de patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sur l'alimentation et les exercices étaient compatibles avec le profil connu de chaque monothérapie. AVANDARYL a été associée à des augmentations de HDL et LDL (3% à 4% pour chacun) et des diminutions dans les triglycérides (-4%), qui n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Le schéma de LDL et HDL change après le traitement avec la rosiglitazone chez les patients précédemment traités par une sulfonylurée était généralement similaires à ceux observés avec la rosiglitazone en monothérapie. La Rosiglitazone comme la monothérapie a été associée à une augmentation du cholestérol total, des LDL et des HDL et diminue en acides gras libres. Les changements dans les triglycérides pendant le traitement avec rosiglitazone étaient variables et n'étaient généralement pas statistiquement différentes des témoins placebo ou glyburide.
Dans un essai de bioéquivalence d'AVANDARYL 4 mg / 4 mg, Le zone sous la courbe (ASC) et concentration maximale (Cmax) de rosiglitazone après une dose unique du comprimé combiné ont été bioéquivalents à rosiglitazone 4 mg administré en concomitance avec le glimépiride 4 mg sous à jeun. L'ASC du glimépiride après un jeûne unique de 4 mg/4 mg la dose était équivalente au glimépiride administré en concomitance avec rosiglitazone, tandis que la Cmax était 13% inférieure quand administré comme comprimé combiné (Voir Tableau 7).
Tableau 7: paramètres pharmacocinétiques de la Rosiglitazone
et glimépiride (N = 28)
Paramètre (Unités) | La Rosiglitazone | Glimepiride | ||
Schéma D'Un | Schéma B | Schéma D'Un | Schéma B | |
ASC 0-inf * ng * h / mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
L'ASC0-t (ng * h / mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
La Cmax (ng / mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
ASC = surface sous la courbe, Cmax = concentration maximale,
T½ = demi-vie terminale, Tmax = temps de concentration maximale. Schéma thérapeutique a = AVANDARYL 4 mg / comprimé à 4 mg, schéma thérapeutique B = administration concomitante de a la rosiglitazone comprimé à 4 mg et un comprimé à 4 mg de glimépiride. Données présentées sous forme de moyenne géométrique (plage), sauf T½ qui est présenté sous forme de moyenne arithmétique (plage) et Tmax, qui est présenté comme médiane (plage). |
Le taux et l'étendue de l'absorption des deux rosiglitazone composant et glimépiride composant de AVANDARYL en cas de prise avec les aliments étaient équivalents au taux et à l'étendue de l'absorption de la rosiglitazone et glimépiride lorsqu'il est administré de manière concomitante sous forme de comprimés séparés avec de la nourriture.
Absorption
L'ASC et la Cmax du glimépiride ont augmenté dans un dose proportionnelle suivant L'administration D'AVANDARYL 4 mg / 1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg. L'Administration D'AVANDARYL à l'état fed a entraîné aucun changement dans l'exposition globale de la rosiglitazone, cependant, la Cmax de la rosiglitazone a diminué de 32% par rapport à jeun. Il y avait une augmentation de l'ASC (19%) et de la Cmax (55%) du glimépiride dans l'état nourri par rapport à jeun.
La Rosiglitazone: La biodisponibilité absolue de rosiglitazone est 99%. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après le dosage. La Cmax et L'ASC de la rosiglitazone augmentent de façon proportionnelle à la dose dans la gamme des doses thérapeutiques.
Glimepiride: Études avec des doses orales uniques de glimépiride chez les sujets sains et avec des doses orales multiples chez les patients avec le diabète de type 2 a montré des concentrations maximales de médicament (Cmax) 2 à 3 heures après la dose. Lorsque le glimépiride a été administré pendant les repas, la Cmax et L'ASC moyennes ont été diminuées de 8% et 9%, respectivement.
Le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum après l'administration de doses multiples. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre sujets sains et patients atteints de diabète de type 2. Clairance du glimépiride après administration orale ne change pas au dessus de la gamme de dose de 1 mg à 8 mg, indiquant une pharmacocinétique linéaire.
Chez les sujets sains, l'intra - et inter-individuelle les variabilités des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride étaient de 15 à 23% et de 24 à 29%, respectivement.
Distribution
La Rosiglitazone: Le volume oral moyen (CV%) de la distribution (Vss / F) de rosiglitazone est approximativement de 17,6 (30%) litres, basé sur une analyse pharmacocinétique de population. Rosiglitazone est d'environ 99,8% lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.
Glimepiride: Après administration intraveineuse (IV) de dosage dans chez les sujets sains, le volume de distribution (Vd) était de 8,8 L (113 mL / kg), et la clairance corporelle totale (Cl) était de 47,8 mL/min. La liaison aux protéines était supérieure à 99.5%.
Métabolisme Et Excrétion
La Rosiglitazone: Rosiglitazone est largement métabolisé sans médicament inchangé excrété dans l'urine. Les principaux itinéraires de métabolisme ont été N-déméthylation et hydroxylation, suivie d'une conjugaison avec sulfate et acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont considérablement moins puissant que parent et, par conséquent, ne devrait pas contribuer à la activité de sensibilisation à l'insuline de la rosiglitazone. In vitro les données démontrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 2C8, avec CYP2C9 contribuant comme voie mineure. Après oral ou IV l'administration de [14C] maléate de rosiglitazone, environ 64% et 23% des la dose a été éliminée dans l'urine et dans les fèces, respectivement. Plasma la demi-vie de [14C] le matériel connexe variait de 103 à 158 heures. Le demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Glimepiride: Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Majeur les métabolites sont le dérivé cyclohexyl hydroxy méthyle (M1) et le carboxyle dérivé (M2). Le Cytochrome P450 2C9 est impliqué dans la biotransformation de glimépiride à M1. M1 est en outre métabolisé en M2 par un ou plusieurs cytosoliques enzymes. M2 est inactif. Chez les animaux, M1 possède environ 1/3 de l' activité pharmacologique du glimépiride, mais on ne sait pas si les résultats de M1 dans les effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme.
Lorsque [14C] glimépiride a été administré oralement à 3 sujets masculins en bonne santé, environ 60% de la radioactivité totale était récupéré dans l'urine en 7 jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% des radioactivité retrouvée dans les urines. Le rapport de M1 à M2 dans l'urine était environ 3:2 dans deux sujets et 4:1 dans un sujet. Environ 40% des la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces et M1 et M2 (prédominante) a représenté environ 70% de celui récupéré dans les fèces. Aucun médicament parent était récupéré à partir de l'urine ou des matières fécales. Après L'administration IV chez les patients, pas significatif une excrétion biliaire du glimépiride ou de son métabolite M1 a été observée.
Mar 2015.