Roglim

Les effets indésirables suivants sont expliqués ailleurs sur l'étiquette:

• Insuffisance cardiaque avec la rosiglitazone
• événements cardiovasculaires indésirables graves
• Hypoglycémie
• Œdème
• Gain de poids
• Effets hépatiques
• Œdème maculaire
• Fractures
• Réactions d'hypersensibilité
• Effets hématologiques
>
• anémie hémolytique
• risque accru de mortalité cardiovasculaire dans les sulfonylurées
• ovulation

expérience d'étude clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients avec un contrôle glycémique inadéquat sur la nutrition et l'exercice

Le tableau 3 résume les événements indésirables qui surviennent à une fréquence ≥ 5% dans chaque groupe de traitement dans l'étude en double aveugle de 28 semaines avec Roglim chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui sont sous-contrôlés en raison d'une nutrition et d'un exercice insuffisants. Les patients de cette étude ont commencé avec Roglim 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg ou glimépiride 1 mg. Les doses pourraient être augmentées à des intervalles de 4 semaines pour atteindre une dose totale quotidienne maximale de 4 mg / 4 mg ou 8 mg / 4 mg pour Roglim, 8 mg pour la rosiglitazone en monothérapie ou 4 mg pour la monothérapie au glimépiride.

Tableau 3: Effets secondaires (≥ 5% dans chaque groupe de traitement) rapportés par les patients avec un contrôle glycémique insuffisant sur la nutrition et l'exercice dans un essai clinique en double aveugle de 28 semaines avec Roglim
>

L'hypoglycémie était généralement d'intensité légère à modérée et aucun des événements d'hypoglycémie signalés n'a conduit au retrait de l'étude. Une hypoglycémie, qui nécessite un traitement parentéral (injection intraveineuse de glucose ou de glucagon de D.H.), a été observée chez 3 (0,7%) patients traités par Roglim.

Un œdème a été rapporté chez 3,2% des patients sous Roglim, 3,0% sous rosiglitazone seule et 2,3% sous glimépiride seul.

Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 1 (0,2%) patients traités par Roglim et chez 1 (0,4%) patients traités par la rosiglitazone en monothérapie.

Les patients traités par la rosiglitazone ont ajouté à la monothérapie à la sulfonylurée et à d'autres expériences avec la rosiglitazone ou le glimépiride

Des études avec la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée soutiennent l'utilisation de Roglim. Les données sur les événements indésirables de ces études et les événements indésirables rapportés à l'aide de la rosiglitazone et du traitement par le glimépiride sont répertoriées ci-dessous.

Rosiglitazone: les effets indésirables les plus courants avec la rosiglitazone en monothérapie (≥ 5%) étaient des infections, des blessures et des maux de tête des voies respiratoires supérieures. Dans l'ensemble, les types d'effets secondaires signalés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux de la rosiglitazone en monothérapie. Des études de thérapie combinée contrôlées avec des sulfonylurées ont signalé des symptômes hypoglycémiques légers à modérés qui semblent dépendre de la dose. Peu de patients ont été considérés comme graves au sujet de l'hypoglycémie (<1%) et de certains épisodes d'hypoglycémie (<1%).

Les événements d'anémie et d'œdème ont eu tendance à être signalés plus fréquemment à des doses plus élevées et étaient généralement légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement par la rosiglitazone.

Un œdème a été rapporté chez 4,8% des patients recevant de la rosiglitazone contre 1,3% avec un placebo et 1,0% avec une monothérapie sulfonylurée. Le taux de déclaration de l'œdème était plus élevé pour la rosiglitazone 8 mg à une sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Une anémie a été rapportée chez 1,9% des patients recevant de la rosiglitazone contre 0,7% avec un placebo, 0,6% avec une monothérapie sulfonylurée et 2,3% avec de la rosiglitazone en association avec de la sulfonylurée. Dans l'ensemble, les types d'effets secondaires signalés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux de la rosiglitazone en monothérapie.

Dans des études à dose fixe en double aveugle de 26 semaines, un œdème a été signalé plus fréquemment dans les études combinées rosiglitazone-plus-insuline (insuline, 5,4%; et rosiglitazone en association avec l'insuline, 14,7%). Des rapports d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque sont survenus à 1% pour l'insuline seule et à 2% (4 mg) et à 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec la rosiglitazone.

Étude à long terme avec la rosiglitazone en monothérapie: une étude de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de la rosiglitazone (n = 1 456), du glyburide (n = 1 441) et de la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez des patients qui ont récemment souffert de diabète de type 2 a été diagnostiqué et précédemment non traité avec des médicaments antidiabétiques. Le tableau 4 montre les effets secondaires quelle que soit la causalité; les taux sont exprimés pour une exposition de 100 patients-années (PY) afin de tenir compte des différences d'exposition aux médicaments à l'étude dans les 3 groupes de traitement.

De plus, des fractures ont été signalées chez un grand nombre de femmes traitées par la rosiglitazone (9,3%, 2,7 / 100 patients-années) par rapport au glyburide (3,5%, 1,3 / 100 patients-années) ou à la metformine (5,1%, 1,5 / 100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont été signalées dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures chez les patients masculins était similaire dans les 3 groupes de traitement.

Tableau 4: Effets secondaires En thérapie [≥ 5 événements / 100 années-patients (PY)] dans chaque groupe de traitement qui ont été rapportés en monothérapie (ADOPT) dans une étude clinique de 4 à 6 ans avec la rosiglitazone

Étude à long terme avec la rosiglitazone en association (RECORD): ENREGISTREMENT (La rosiglitazone a été testée pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, ouvert, aucune étude d'infériorité chez les patients atteints de diabète de type 2, insuffisant pour des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburid, gliclazide ou glimépiride) a été vérifié, pour comparer le temps, pour atteindre le critère d'évaluation cardiovasculaire combiné de la mort cardiovasculaire ou de la mort cardiovasculaire. L'hospitalisation entre les patients est randomisée avec l'ajout de rosiglitazone contre la metformine OU la sulfonylurée. L'étude a inclus des patients, dans lequel la metformine ou la sulfonylurée en monothérapie ont échoué; ces, où la metformine (n = 2 222) échoué, ont été randomisés, soit de la rosiglitazone supplémentaire (n = 1 117) ou add-on-sulfonylurée (n = 1105) obtenir, et ceux, la sulfonylurée (n = 2 225) ont échoué, ont été randomisés, soit de la rosiglitazone supplémentaire (n = 1103) ou add-on-metformine (n = 1 122) obtenir.). Les patients ont été traités pour cibler l'HbA1c ≤ 7% tout au long de l'étude.

L'âge moyen des patients dans cette étude était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne de suivi était de 5,5 ans. La rosiglitazone n'était pas inférieure au contrôle actif du critère principal d'hospitalisation cardiovasculaire ou de décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95%: 0,85-1,16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les critères d'évaluation secondaires autres que l'insuffisance cardiaque congestive (voir tableau 5). L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était significativement plus élevée chez les patients randomisés atteints de rosiglitazone.

Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) de l'étude RECORD

Il y avait une incidence accrue de fractures osseuses chez des sujets randomisés randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés à la metformine plus la sulfonylurée (8,3% contre. 5,3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fractures semble être plus élevé chez les femmes que chez les hommes par rapport au témoin (11,5% contre 6,3%) que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il y a un risque accru de fracture chez les hommes après une période de suivi plus longue.

Glimépiride: Dans les études cliniques contrôlées, environ 2 800 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par le glimépiride. Dans ces études, environ 1 700 patients ont été traités par glimépiride pendant au moins 1 an.

Le tableau 6 résume les événements indésirables, à l'exception de l'hypoglycémie, qui ont été rapportés dans 11 études regroupées contrôlées contre placebo, que vous soyez lié ou non à des médicaments à l'étude. La durée du traitement était comprise entre 13 semaines et 12 mois. Les termes rapportés représentent ceux survenus à une incidence ≥ 5% chez les patients traités par glimépiride et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo.

Tableau 6: Onze études regroupées contrôlées contre placebo dans la plage de 13 semaines à 12 mois: événements indésirables (sans hypoglycémie) qui surviennent chez ≥ 5% des patients traités par glimépiride et surviennent plus fréquemment que dans le placebo_a

Hypoglycémie: Dans une étude de monothérapie randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 14 semaines, les patients qui ont déjà reçu un traitement par sulfonylurée ont été soumis à une phase de lavage de 3 semaines et ont ensuite été randomisés en glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Les patients randomisés pour le glimépiride 4 mg ou 8 mg ont été soumis à une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales, comme toléré. L'incidence globale d'une éventuelle hypoglycémie (défini par la présence d'au moins un symptôme, dont le chercheur croyait, qu'il pourrait être lié à l'hypoglycémie; la mesure simultanée du glucose n'était pas nécessaire) Fraude 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.

Dans une étude de monothérapie randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou de placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée dans une glycémie cible-rapide de 90 à 150 mg / dL. Les dernières doses quotidiennes de glimépiride étaient de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. L'incidence globale d'hypoglycémie possible (telle que définie ci-dessus pour l'étude de 14 semaines) pour la fraude au glimépiride versus placebo est de 19,7% contre 3,2%. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.

Gain de poids: Comme toutes les sulfonylurées, le glimépiride peut entraîner une prise de poids.

Réactions allergiques: Dans les essais cliniques, des réactions allergiques telles que le prurit, l'érythème, l'urticaire et les éruptions morbilliformes ou maculopapulaires sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le glimépiride. Ceux-ci peuvent se dissoudre malgré un traitement continu par le glimépiride. Il existe des rapports post-commercialisation de réactions allergiques graves (par ex. dyspnée, hypotension, choc).

Anomalies de laboratoire

Rosiglitazone

Hématologique: chez l'adulte Patients traités par la rosiglitazone, diminution liée à la dose de l'hémoglobine et de l'hématocrite moyens (diminution moyenne des études individuelles jusqu'à 1,0 g / dL d'hémoglobine et jusqu'à 3,3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par la rosiglitazone ou après l'augmentation de la dose de rosiglitazone. L'évolution et l'étendue de la diminution étaient similaires chez les patients traités par une combinaison de rosiglitazone et d'autres agents hypoglycémiques ou en monothérapie avec de la rosiglitazone. Le nombre de globules blancs a légèrement diminué chez les adultes, tout comme ceux traités par la rosiglitazone. Une diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation du volume plasmatique observée dans le traitement par la rosiglitazone.

Lipides: Des modifications sévères des lipides ont été observées chez l'adulte après un traitement par la rosiglitazone.

Niveaux sériques de transaminases: Dans les essais cliniques pré-approbation de 4 598 patients traités par la rosiglitazone et qui avaient environ 3 600 patients-années d'exposition, il n'y avait aucun signe d'hépatotoxicité induite par le médicament.

Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités par rosiglitazone ont présenté des augmentations réversibles de l'ALAT> 3X, la limite supérieure de la normale par rapport à 0,2% sous placebo et 0,5% sur les comparateurs actifs. L'augmentation de l'ALAT chez les patients traités par la rosiglitazone était réversible. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par rosiglitazone, contre 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques pré-approbation, aucun cas de réactions idiosyncrasiques médicamenteuses n'a conduit à une insuffisance hépatique.

Dans l'étude ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par rosiglitazone (exposition de 4 954 patients-années), glyburide (exposition de 4 244 patients-années) ou metformine (exposition de 4 906 patients-années) en monothérapie avaient le même taux d'ALAT augmenter à> 3X limite supérieure de la normale (0,3 patient.

Dans REKORDSTUDIE, les patients randomisés en rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et de la metformine plus sulfonylurée (exposition de 10 209 patients-années) avaient un taux d'ALAT augmentant à ≥ 3X limite supérieure de la normale d'environ 0.

Glimépiride: Niveaux sériques de transaminases: dans 11 études regroupées contrôlées contre placebo avec le glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride et 0,8% des patients traités par placebo ont développé un ALAT sérique> 2X la limite supérieure de la plage de référence.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets secondaires rapportés par les essais cliniques, les événements décrits ci-dessous lors de l'utilisation de Roglim ou de ses composants individuels après approbation ont été identifiés. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir toujours une relation causale avec l'exposition au médicament.

Rosiglitazone: Des événements indésirables graves avec ou sans issue fatale ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par thiazolidinedione qui peuvent être liés à l'expansion du volume (par ex. insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire et épanchement pleural).

Il y a des rapports post-commercialisation de rosiglitazone provenant de l'hépatite, des élévations des enzymes hépatiques à 3 ou plus de la limite supérieure de la valeur normale et de l'insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien qu'aucune causalité n'ait été trouvée.

Il existe des rapports post-commercialisation de rosiglitazone sur éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson et œdème maculaire diabétique émergent ou s'aggravant avec une acuité visuelle réduite.

Glimépiride

• Réactions d'hypersensibilité sévères, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
• Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
• Insuffisance de la fonction hépatique (par exemple max

Dans une étude de bioéquivalence avec un aperçu de 4 mg / 4 mg, l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de rosiglitazone après une dose unique du comprimé combiné étaient bioéquivalentes à la rosiglitazone 4 mg, qui a été administrée simultanément avec glimépiride 4 mg dans des conditions sobres. L'ASC du glimépiride après une dose unique de près de 4 mg / 4 mg correspondait au glimépiride, qui était administré simultanément avec la rosiglitazone, tandis que la Cmax était inférieure de 13% lorsqu'elle était administrée en tant que comprimé combiné (voir tableau 7).

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de la rosiglitazone et du glimépiride (N = 28)

Le taux et l'étendue de l'absorption du composant rosiglitazone et du composant glimépiride de Roglim lorsqu'il est pris avec de la nourriture correspondaient au taux et à l'étendue d'absorption de la rosiglitazone et du glimépiride lorsqu'ils sont administrés simultanément sous forme de comprimés séparés avec de la nourriture.

Absorption

L'ASC et la Cmax du glimépiride ont augmenté en proportion de dose après l'administration de Roglim de 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg et 4 mg / 4 mg. L'administration de Roglim dans l'État de la Fed n'a pas modifié l'exposition totale à la rosiglitazone; cependant, le cmax de rosiglitazone a diminué de 32% par rapport à l'état sobre. L'aruc (19%) et la Cmax (55%) du glimépiride ont augmenté à l'état nourri par rapport à l'état à jeun.

Rosiglitazone: la biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Des concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. La Cmax et l'ASC de la rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose sur la plage de doses thérapeutiques.

Glimépiride: Études Avec des doses orales uniques de glimépiride chez des volontaires sains et avec plusieurs doses orales chez des patients atteints de diabète de type 2, les concentrations maximales (Cmax) se sont manifestées 2 à 3 heures après la dose. Lorsque le glimépiride était administré avec les repas, la Cmax et l'ASC moyennes étaient de 8% ou.

Après plusieurs doses, le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance du glimépiride après administration orale ne change pas dans la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.

Chez les volontaires sains, la variabilité intra et interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride était de 15 à 23% et.

Distribution

Rosiglitazone: le volume de distribution oral moyen (30%) (Vss / F) de la rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique. 99,8% de la rosiglitazone est liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.

Glimépiride: Après administration intraveineuse (IV) chez des volontaires sains, le volume de distribution (Vd) était de 8,8 L (113 ml / kg) et la clairance corporelle totale (CL) était de 47,8 ml / min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.

Métabolisme et excrétion

Rosiglitazone: La rosiglitazone est largement métabolisée, aucun médicament inchangé n'étant excrété dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont beaucoup moins puissants que les parents et, par conséquent, vous ne devez pas contribuer à l'activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone. in vitro Les données montrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2c8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie latérale. Après administration orale ou intraveineuse de [₁₄Le maléate de rosiglitazone était d'environ 64% ou.. La demi-vie plasmatique de [₁₄Le matériel lié au C] variait de 103 à 158 heures. La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.

Glimépiride: Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexylhydroxyméthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le cytochrome P450 2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. M1 est ensuite métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. M2 est inactif. Chez les animaux, M1 a environ 1/3 de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais il n'est pas clair si M1 a des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme.

Si [₁₄C] glimépiride 3 sujets masculins en bonne santé ont été administrés par voie orale, environ 60% de la radioactivité totale dans l'urine a été récupérée en 7 jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité récupérée dans l'urine. Le rapport de M1 à M2 dans la fraude urinaire était d'environ 3: 2 chez deux sujets et 4: 1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces et M1 et M2 (principalement) représentaient environ 70% de la radioactivité récupérée dans les fèces. Aucun médicament maternel n'a été obtenu à partir d'urine ou de fèces. Aucune excrétion biliaire significative de glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée après l'administration IV chez les patients.