Glyros

Glyros est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Restrictions d'application importantes

• En raison de son mécanisme d'action, la rosiglitazone n'est active qu'en présence d'insuline endogène. Par conséquent, les glycros ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de diabète de type 1 ni pour traiter l'acidocétose diabétique.
• la gestion des glycros avec de l'insuline n'est pas recommandée.

La thérapie avec des glycros doit être individualisée pour chaque patient. Les avantages du risque d'initier la monothérapie par rapport à la bithérapie avec les glycros doivent être pris en compte.

Aucune étude n'a été menée spécifiquement pour étudier l'innocuité et l'efficacité des glycros chez les patients précédemment traités avec d'autres agents hypoglycémiques oraux et passés aux glycros. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être effectué avec des soins et une surveillance appropriée car des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir.

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 4 mg / 1 mg une fois par jour avec le premier repas de la journée. Une dose initiale de 4 mg / 2 mg peut être envisagée chez les adultes qui ont déjà été traités par la sulfonylurée ou la rosiglitazone.

Tous les patients doivent prendre le composant rosiglitazone des glycros à la dose recommandée la plus faible. D'autres augmentations de dose de rosiglitazone doivent être accompagnées d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention hydrique.

Lors du passage d'une thérapie combinée avec la rosiglitazone plus le glimépiride sous forme de comprimés séparés, la dose initiale habituelle de glyros est la dose de rosiglitazone et de glimépiride déjà prise.

Lorsque le colesevelam est co-administré avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, les glycros doivent être administrés au moins 4 heures avant le colesevelam.

Dosistitration

Les augmentations de dose doivent être individualisées en fonction de la réponse glycémique du patient. Les patients qui peuvent être plus sensibles au glimépiride, y compris les personnes âgées, affaiblies ou mal nourries, et les patients atteints d'insuffisance rénale, hépatique ou surrénale doivent être soigneusement titrés pour éviter l'hypoglycémie. Si une hypoglycémie survient pendant la titration de la dose ou pendant le maintien du traitement, une réduction de la dose de la composante glimépiride des glycos peut être envisagée. Une augmentation de la dose de rosiglitazone doit s'accompagner d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention hydrique.

pour passer aux glycos adultes actuellement traités par la rosiglitazone, le titrage de la dose du composant glimépiride des glycos est recommandé si les patients ne sont pas contrôlés de manière adéquate après 1 à 2 semaines. La composante glimépiride peut être augmentée par pas ne dépassant pas 2 mg. Après avoir augmenté la posologie du composant glimépiride, une titration de la dose de glycos est recommandée si les patients ne sont pas contrôlés de manière adéquate après 1 à 2 semaines.

L'initiation des glycros chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie de la classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) est contre-indiquée.

Glyros est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la rosiglitazone ou au glimépiride ou à l'un des ingrédients du produit.

Les patients qui ont développé une réaction allergique aux dérivés du sulfonamide peuvent développer une réaction allergique aux glycos. N'utilisez pas de glycos chez les patients qui ont déjà eu une réaction allergique aux dérivés du sulfonamide. Les réactions d'hypersensibilité signalées comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit et des réactions plus graves (par ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée).

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance cardiaque avec rosiglitazone

Comme d'autres thiazolidinedione seuls ou en association avec d'autres agents antidiabétiques, la rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique, qui peut aggraver ou conduire à une insuffisance cardiaque. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes se développent, l'insuffisance cardiaque doit être traitée conformément aux normes de soins actuelles. De plus, l'arrêt ou la réduction de la dose de rosiglitazone doit être envisagé.

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) NYHA classe I et II traités par la rosiglitazone présentent un risque accru d'événements cardiovasculaires. Une étude échocardiographique contrôlée contre placebo de 52 semaines a été réalisée sur 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de NYHA classe I ou II CHF (fraction d'appartement ≤ 45%) sous traitement antidiabétique et CHF. Un comité indépendant a effectué une évaluation aveugle des événements liés aux fluides (y compris l'insuffisance cardiaque) et des séjours à l'hôpital cardiovasculaire selon des critères prédéfinis (décision). Séparés de la décision, d'autres événements indésirables cardiovasculaires ont été signalés par les enquêteurs. Bien qu'aucune différence de traitement dans le changement des fractions d'éjection par rapport à la ligne de base n'ait été observée, plus d'effets secondaires cardiovasculaires ont été observés dans le traitement par la rosiglitazone par rapport au placebo au cours de l'étude de 52 semaines. (Voir tableau 1.max.

Dans une étude à long terme avec des résultats cardiovasculaires (RECORD) chez des patients atteints de diabète de type 2, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée [2,7% (61/2, 220) par rapport au contrôle actif 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 1.

L'initiation des glycros chez les patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA de classe III ou IV établie est contre-indiquée. Glyros n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.

Les patients atteints de syndromes coronariens aigus n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés. Étant donné le potentiel de développement d'une insuffisance cardiaque chez les patients présentant un événement coronarien aigu, l'initiation de glycos n'est pas recommandée pour les patients présentant un événement coronarien aigu et l'arrêt des glycros pendant cette phase aiguë doit être envisagé.

Les patients ayant un état cardiaque NYHA de classe III et IV (avec ou sans CHF) n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. Glyros n'est pas recommandé chez les patients ayant un état cardiaque NYHA de classe III et IV.

Insuffisance cardiaque congestive Lors de la co-administration de rosiglitazone avec de l'insuline

Dans les études dans lesquelles la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline, la rosiglitazone a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque. La co-administration de rosiglitazone et d'insuline n'est pas recommandée.

Dans 7 études contrôlées, randomisées et en double aveugle d'une durée de 16 à 26 semaines et qui ont été incluses dans une méta-analyse, les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été randomisés pour administrer simultanément la rosiglitazone et l'insuline (N = 1018) ou l'insuline (N = 815). Dans ces 7 études, la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline. Ces études ont inclus des patients atteints de diabète à long terme (durée moyenne de 12 ans) et une prévalence élevée de maladies préexistantes, y compris la neuropathie périphérique, la rétinopathie, les maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires et l'insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive émergente était de 23 (2,3%) et 8 (1,0%) dans les groupes insuline et insuline rosiglitazone plus, ou..

Insuffisance cardiaque dans les études observationnelles sur les diabétiques âgés qui comparent la rosiglitazone à la pioglitazone

Trois études observationnelles chez des diabétiques plus âgés (65 ans et plus) ont révélé que la rosiglitazone augmentait considérablement le risque d'insuffisance cardiaque à l'hôpital par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une autre étude d'observation chez des patients âgés en moyenne de 54 ans, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients> 65 ans, n'a constaté aucune augmentation statistiquement significative des visites d'urgence ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone dans le sous-groupe plus ancien.

Événements cardiovasculaires graves

Les données d'études cliniques contrôlées à long terme, prospectives, randomisées avec la rosiglitazone par rapport à la metformine ou aux sulfonylurées, en particulier une étude des résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les principaux événements cardiovasculaires indésirables (MACE) ET ses composants. Une méta-analyse d'études principalement à court terme a indiqué un risque accru d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport au placebo.

Événements cardiovasculaires dans de grandes études prospectives, randomisées et contrôlées à long terme avec la rosiglitazone

L'enregistrement d'une étude prospective des résultats cardiovasculaires (suivi moyen de 5,5 ans; 4 447 patients) a comparé l'ajout de rosiglitazone à la metformine ou d'une sulfonylurée (N = 2 220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 227) chez les patients atteints de diabète de type. La non-infériorité a été démontrée pour le critère principal, l'hospitalisation cardiovasculaire ou la mort cardiovasculaire, pour la rosiglitazone par rapport au témoin [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] aucun risque global accru de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire. Les conditions de conduite pour la mortalité toutes causes confondues et KEULE correspondaient au critère principal, et le verrouillage de 95% - KI supposait également une augmentation de risque de 20% pour la rosiglitazone. Les conditions de conduite des composants de MACE étaient de 0,72 (95%): 0,49, 1,06) pour les accidents vasculaires cérébraux, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) pour les décès cardiovasculaires.

Les résultats du RECORD sont conformes aux résultats de 2 études cliniques à long terme, prospectives, randomisées et contrôlées (pour chaque essai> 3 ans; un total de 9 620 patients) (voir figure 1). Aucune différence statistiquement significative pour KEULE et ses composants entre la rosiglitazone et le placebo n'a été observée chez les patients présentant une tolérance au glucose réduite (étude DREAM), bien que l'incidence des événements cardiovasculaires ait été plus élevée chez les sujets randomisés en rosiglitazone en association avec le ramipril que chez les sujets randomisés au ramipril seul. Aucune différence statistiquement significative pour KEULE et ses composants entre la rosiglitazone et la metformine ou une sulfonylurée n'a été observée chez les patients diabétiques de type 2 qui ont initié la monothérapie médicamenteuse orale (étude ADOPT).

Figure 1: Conditions de danger pour le risque de KEULE, d'infarctus du myocarde et de mortalité globale par rosiglitazone par rapport à un groupe témoin dans les expériences à long terme

Événements cardiovasculaires dans un groupe de 52 essais cliniques

Dans une méta-analyse de 52 études cliniques contrôlées en double aveugle, randomisées, pour évaluer l'efficacité hypoglycémiante du diabète de type 2 (durée moyenne 6 mois), un risque d'infarctus du myocarde statistiquement significativement accru avec la rosiglitazone a été observé par rapport à comparateurs regroupés [0,4% contre 0,3%; OU 1,8 (95%. Un risque accru statistiquement insignifiant de MACE a été observé avec la rosiglitazone par rapport aux comparateurs regroupés (OR 1). 44, IC à 95%: 0,95, 2,20). Dans les études contrôlées contre placebo, un risque d'infarctus du myocarde statistiquement significativement augmenté [0,4% contre 0,2%, OU 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] et statistiquement pas significativement augmenté le risque de MACE [0,7% contre 0,5%, OU 1,53 (95%): ). Dans les études activement contrôlées, il n'y avait pas de risque accru d'infarctus du myocarde ou de KEULE .

Mortalité dans les études d'observation de la rosiglitazone par rapport à la pioglitazone

Trois études observationnelles sur des diabétiques plus âgés (65 ans et plus) ont montré que la rosiglitazone augmentait considérablement le risque de mortalité globale par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une étude d'observation chez des patients âgés en moyenne de 54 ans n'a montré aucune différence de mortalité globale entre les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone et a rapporté des résultats similaires dans la sous-population des patients> 65 ans. Une autre petite étude d'observation prospective n'a montré aucune différence statistiquement significative dans la mortalité CV et la mortalité globale chez les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone.

Hypoglycémie

Glyros est un comprimé combiné avec de la rosiglitazone et du glimépiride, une sulfonylurée. Tous les médicaments contre la sulfonylurée sont capables de produire une hypoglycémie sévère. Une sélection, une posologie et des instructions appropriées pour les patients sont importantes pour éviter les épisodes hypoglycémiques. Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques des médicaments hypoglycémiants. Les patients affaiblis ou mal nourris et les patients atteints de glandes surrénales, d'hypophyse, de rein ou de foie sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques des médicaments hypoglycémiants. Une dose initiale de 1 mg de glimépiride contenue dans Glyros 4 mg / 1 mg suivie d'une titration appropriée de la dose est recommandée chez ces patients. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres sympatholytiques. L'hypoglycémie est plus fréquente lorsque l'apport calorique est faible, après un entraînement intensif ou prolongé, lorsque de l'alcool est pris ou lorsque plus d'un médicament hypoglycémiant est utilisé.

Les patients recevant de la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose de sulfonylurée peut être nécessaire.

Œdème

Les glyros doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Dans une étude clinique menée auprès de volontaires sains qui ont reçu 8 mg de rosiglitazone une fois par jour pendant 8 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique moyen par rapport au placebo.

Étant donné que la thiazolidinedione, y compris la rosiglitazone, peut provoquer une rétention hydrique qui peut aggraver ou entraîner une insuffisance cardiaque, les glyros doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque.

Dans des essais cliniques contrôlés chez des patients atteints de diabète de type 2, un œdème léger à modéré a été signalé chez des patients traités par la rosiglitazone et peut être dose-dépendant. Les patients atteints d'œdème persistant ont eu plus d'événements indésirables liés à l'œdème lorsqu'ils ont commencé par une association avec l'insuline et la rosiglitazone. L'utilisation de glycos en association avec l'insuline n'est pas recommandée.

Gain de poids

Un gain de poids lié à la dose a été observé avec des glycros, de la rosiglitazone seule et de la rosiglitazone avec d'autres agents hypoglycémiques (voir tableau 2). Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair, mais il comprend probablement une combinaison de rétention hydrique et d'accumulation de graisse.

Tableau 2: Changements de poids (kg) Par rapport à la ligne de base au point final lors des essais cliniques [valeur médiane (25., 75. Percentiles)]

Dans une étude de comparaison en monothérapie de 4 à 6 ans (ADOPT) chez des patients qui ont récemment reçu un diagnostic de diabète de type 2 qui n'avaient pas été traités auparavant avec des médicaments antidiabétiques, le changement de poids moyen était frauduleux (25., 75. Pourcentiles) par rapport à la valeur initiale après 4 ans 3,5 kg (0,0, 8,1) pour la rosiglitazone, 2,0 kg (-1,0, 4,8) pour le glyburide et -2,4 kg (-5,4, 0,5) pour la metformine.

Dans l'expérience post-commercialisation avec la rosiglitazone seule ou en association avec d'autres agents hypoglycémiques, de rares cas de prise de poids et de prise de poids inhabituellement rapides ont dépassé ceux généralement observés dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être examinés pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.

Effets hépatiques

Dans le cas des sulfonylurées, y compris le glimépiride, il peut y avoir une augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans de rares cas. Dans des cas individuels, altération de la fonction hépatique (par ex. cholestase et jaunisse) et une hépatite (qui peut également entraîner une insuffisance hépatique) ont été rapportées.

Les enzymes hépatiques doivent être mesurées chez tous les patients avant et après le traitement par les glycros, et périodiquement, selon le jugement clinique des professionnels de la santé.

La thérapie avec des glycros doit être chez les patients présentant des taux élevés d'enzymes hépatiques (ALT> 2,5X limite supérieure de la normale). Les patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (taux d'ALAT ≤ 2.DIE limite supérieure de la valeur normale) au départ ou pendant le traitement par des glycros doivent être examinés pour déterminer la cause de l'augmentation de l'enzyme hépatique. L'initiation ou la poursuite du traitement par les glycros chez les patients présentant des taux d'enzymes hépatiques légères doit être effectuée avec prudence et inclure un suivi clinique étroit, y compris une surveillance plus fréquente des taux d'enzymes hépatiques, afin de déterminer si les taux d'enzymes hépatiques se dissolvent ou s'aggravent. Si les taux d'ALAT augmentent à tout moment> 3X la limite supérieure de la normale chez les patients sous traitement par des glycos, les taux d'enzymes hépatiques doivent être vérifiés dès que possible. Si les taux d'ALAT restent> 3X, la limite supérieure de la normale, le traitement par les glycos doit être arrêté.

Si un patient développe des symptômes qui indiquent une dysfonction hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et / ou de l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre le traitement par le patient avec des glycros doit être basée sur l'évaluation clinique jusqu'aux évaluations de laboratoire. Si un ictère est observé, le traitement médicamenteux doit être interrompu.

Œdème maculaire

Un œdème maculaire après le lancement a été signalé chez certains diabétiques, rosiglitazone ou autres gains de thiazolidinedione. Certains patients ont montré une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais certains patients semblent avoir reçu un diagnostic d'examen ophtalmologique de routine. La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après avoir arrêté leur thiazolidinedion. Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers effectués par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins de l'American Diabetes Association. De plus, tout diabétique qui signale des symptômes visuels de toute nature doit être immédiatement référé à un ophtalmologiste, quel que soit le médicament sous-jacent ou toute autre condition physique du patient.

Pause

Des études à long terme (ADOPT et RECORD) montrent une incidence accrue de fractures chez les patientes, en particulier les patientes, qui prennent de la rosiglitazone. Cette incidence accrue a été déterminée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La plupart des fractures chez les femmes qui ont reçu de la rosiglitazone se sont produites dans le haut du bras, la main et le pied. Ces sites de fracture diffèrent de ceux qui sont normalement associés à l'ostéoporose postménopausique (par ex., Hanche ou colonne vertébrale). D'autres études suggèrent que ce risque peut également s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fractures semble être plus élevé chez les femmes que chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte lors de la prise en charge des patients traités par la rosiglitazone et l'évaluation et le maintien de la santé osseuse doivent être pris en compte conformément aux normes de soins en vigueur.

réactions d'hypersensibilité

Des rapports d'hypersensibilité ont été signalés après commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez immédiatement Glyros, recherchez d'autres causes possibles de la réaction et introduisez un traitement alternatif pour le diabète.

Effets hématologiques

Chez les patients adultes traités par la rosiglitazone, des diminutions de dose sont survenues avec l'hémoglobine et l'hématocrite. Les changements observés peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée dans le traitement par la rosiglitazone.

Anémie hémolytique

Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Parce que le glimépiride, un composant du glycos, est une sulfonylurée, soyez prudent chez les patients présentant une carence en G6PD et envisagez d'utiliser une alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez les patients qui ont reçu du glimépiride et n'avaient aucune carence en G6PD.

Risque accru de mortalité cardiovasculaire avec les sulfonylurées

Des hypoglycémiants oraux auraient été associés à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au régime seul ou au régime alimentaire plus l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude du University Group Diabetes Program (UGDP), une étude clinique prospective à long terme pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants pour prévenir ou retarder les complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a inclus 823 patients qui se trouvaient être affectés à l'un des quatre groupes de traitement.

L'UGDP a rapporté que les patients traités par un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide pendant 5 à 8 ans (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois que le patient était traité seul au régime. Aucune augmentation significative de la mortalité globale n'a été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, ce qui a limité la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré une interprétation controversée de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent une base appropriée pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels du glimépiride et des options thérapeutiques alternatives.

Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est conseillé pour des raisons de sécurité que cet avertissement puisse également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiques oraux de cette classe en raison de sa similitude étroite en mode d'action et en structure chimique.

Contrôle du diabète et de la glycémie

Si un patient qui s'est stabilisé chez un antidiabétique est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, il peut y avoir une perte temporaire de contrôle de la glycémie. À ces moments, il peut être nécessaire de retenir les glycros et d'administrer temporairement l'insuline. Les glyros peuvent être restaurés après la fin de l'épisode aigu.

Des mesures régulières de glucose à jeun et d'HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.

ovulation

La thérapie par la rosiglitazone, comme d'autres thiazolidinedione, peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant la prise de rosiglitazone. Une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit donc être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les études cliniques, la fréquence de cet événement est donc inconnue.

Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été trouvé dans les études précliniques, la signification clinique de cette découverte est inconnue. En cas de troubles menstruels inattendus, les avantages d'un traitement continu par les glycros doivent être revus.

Informations sur les conseils aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (guide de médication).

Il existe plusieurs médicaments pour le traitement du diabète de type 2. Les avantages et les risques de tout médicament contre le diabète disponible doivent être pris en compte lors du choix d'un médicament contre le diabète particulier pour un patient particulier.

Les patients doivent être informés des éléments suivants:

• Glyros n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
• une méta-analyse d'études principalement à court terme a indiqué un risque accru d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport au placebo. Les données des essais cliniques à long terme avec la rosiglitazone par rapport à d'autres agents antidiabétiques (métformine ou sulfonylurées), y compris une étude des résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont montré aucune différence dans la mortalité globale ou en cas d'événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) et ses composants.
• Glyros n'est pas recommandé pour les patients prenant de l'insuline.
• le traitement du diabète de type 2 doit inclure le contrôle de l'alimentation. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le traitement correct du diabétique car ils aident à améliorer la sensibilité à l'insuline. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi dans le maintien de l'efficacité de la pharmacothérapie.
• il est important de suivre les instructions alimentaires et de faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée (HbA1c). La glycémie peut prendre 2 semaines et 2 à 3 mois pour voir le plein effet des glycos.
• les risques d'hypoglycémie, vos symptômes et votre traitement, ainsi que les conditions qui prédisposent à votre développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de leur famille.
• Le sang est prélevé pour vérifier votre fonction hépatique avant de commencer le traitement puis régulièrement selon le jugement clinique des professionnels de la santé. Les patients présentant des symptômes inexpliqués de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, de fatigue, d'anorexie ou d'urine foncée doivent immédiatement signaler ces symptômes à votre médecin.
• Les patients qui présentent une prise de poids inhabituellement rapide ou une apparence stérile avec des glycines, ou qui présentent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque, doivent immédiatement signaler ces symptômes à votre médecin.
• Les glyros doivent être pris avec le premier repas de la journée.
• La thérapie par la rosiglitazone, comme d'autres thiazolidinedione, peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse lors de la prise de glycos. Une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit donc être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les études cliniques, la fréquence de cet événement est donc inconnue.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune expérience animale avec des glycros n'a été réalisée. Les données suivantes sont basées sur des études menées uniquement avec la rosiglitazone ou le glimépiride.

Rosiglitazone: Cancérogenèse: une étude de cancérogénicité de 2 ans a été réalisée sur des souris CD-1 de Charles River à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg / kg / jour dans les aliments (la dose la plus élevée est d'environ 12 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme) ). Les rats Sprague-Dawley ont été dosés pendant 2 ans par administration orale à des doses de 0,05 mg / kg / jour, 0,3 mg / kg / jour et 2 mg / kg / jour (la dose la plus élevée correspond approximativement à 10 ou.

La rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Il y a eu une augmentation de l'incidence de la fatperplasie chez la souris à des doses ≥ 1,5 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez le rat, il y a eu une augmentation significative de l'incidence des tumeurs bénignes des tissus adipeux (lipomes) à des doses ≥ 0,3 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés en raison de la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.

Mutagenèse: La rosiglitazone était dans le in vitro tests bactériens sur la mutation génique, le in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, le in vivo Test du micronoyau de souris et cela in vivo/in vitro Dosage UDS de rat non mutagène ou clastogène. Il y a eu une petite augmentation (environ 2 fois) de la mutation dans le in vitro - test du lymphome de souris avec activation métabolique.

Déficience de la fertilité: La rosiglitazone n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles administrés jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée). La rosiglitazone a modifié la cyclicité estreuse (2 mg / kg / jour) et a réduit la fertilité (40 mg / kg / jour) des rats femelles en relation avec des taux plasmatiques inférieurs de progestérone et d'estradiol (environ 20 ou.). Aucun effet de ce type n'a été trouvé à 0,2 mg / kg / jour (environ 3 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez les rats juvéniles dosé à l'âge de 27 jours jusqu'à la maturité sexuelle (jusqu'à 40 mg / kg / jour) il n'y a eu aucun effet sur les performances de reproduction des hommes ou sur la cyclicité œstrale, performance d'accouplement ou incidence de grossesse chez la femme (environ 68 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Chez les singes, rosiglitazone (0,6 et 4,3 et 15 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée) réduit l'augmentation de la phase folliculaire du radiol sérique avec une réduction résultante de l'augmentation de l'hormone lutéinisante, un niveau de progestérone inférieur dans la phase lutéale et une aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être une inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne.

Glimépiride: cancérogenèse: Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 000 divisées par million (ppm) dans l'alimentation complète (environ 340 fois la dose maximale recommandée pour l'homme en fonction de la surface) sur une période de 30 mois n'ont montré aucun signe de cancérogenèse. Chez la souris, l'administration de glimépiride sur une période de 24 mois a entraîné une augmentation de la formation pancréatique bénigne, qui dépendait de la dose et était considérée comme le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome n'a été observée chez la souris à une dose de 320 ppm dans l'aliment entier ou de 46 à 54 mg / kg de poids corporel / jour. Il s'agit d'environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.

Mutagenèse: Glimepirid était dans un certain nombre de in vitro et in vivo études de mutagénicité non mutagène (test d'ames, mutation cellulaire somatique, aberration chromosomique, synthèse d'ADN imprévue et test du micronoyau de souris).

Déficience de la fertilité: le glimépiride n'a pas affecté la fertilité des souris mâles chez les animaux exposés à jusqu'à 2 500 mg / kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 4 000 mg / kg de poids corporel (environ 4 000 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Toutes les grossesses présentent un risque sous-jacent de malformations congénitales, de pertes ou d'autres conséquences indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Ce risque de fond est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être réduit avec un bon contrôle métabolique. Pour les patients ayant des antécédents de diabète ou de diabète gestationnel, il est essentiel de maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et pendant la grossesse. Une surveillance attentive du contrôle du glucose est essentielle chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline en monothérapie soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi normale que possible. Les glyros ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données humaines

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec des glycos ou ses composants individuels chez la femme enceinte. La rosiglitazone aurait traversé le placenta humain et serait détectable dans le tissu fœtal. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Tests sur les animaux

Aucune expérience animale avec des glycros n'a été réalisée. Les données suivantes sont basées sur des études réalisées individuellement avec la rosiglitazone ou le glimépiride.

Rosiglitazone: il n'y a eu aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec un traitement à la rosiglitazone pendant la grossesse précoce chez le rat, mais un traitement pendant la grossesse modérée et tardive a été associé à w

Les effets indésirables suivants sont expliqués ailleurs sur l'étiquette:

• Insuffisance cardiaque avec la rosiglitazone
• événements cardiovasculaires indésirables graves
• Hypoglycémie
• Œdème
• Gain de poids
• Effets hépatiques
• Œdème maculaire
• Fractures
• Réactions d'hypersensibilité
• Effets hématologiques
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• anémie hémolytique
• risque accru de mortalité cardiovasculaire dans les sulfonylurées
• ovulation

expérience d'étude clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients avec un contrôle glycémique inadéquat sur la nutrition et l'exercice

Le tableau 3 résume les événements indésirables qui surviennent à une fréquence ≥ 5% dans chaque groupe de traitement dans l'étude en double aveugle de 28 semaines avec des glycos chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui sont sous-contrôlés en raison d'une nutrition et d'un exercice insuffisants. Les patients de cette étude ont commencé avec des glycos 4 mg / 1 mg, de la rosiglitazone 4 mg ou du glimépiride 1 mg. Les doses pourraient être augmentées à des intervalles de 4 semaines pour atteindre une dose totale quotidienne maximale de 4 mg / 4 mg ou 8 mg / 4 mg pour les glycros, 8 mg pour la rosiglitazone en monothérapie ou 4 mg pour la monothérapie au glimépiride.

Tableau 3: Effets secondaires (≥ 5% dans chaque groupe de traitement) rapportés par les patients avec un contrôle glycémique insuffisant sur le régime alimentaire et l'exercice dans un essai clinique en double aveugle de 28 semaines avec des glycos
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L'hypoglycémie était généralement d'intensité légère à modérée et aucun des événements d'hypoglycémie signalés n'a conduit au retrait de l'étude. Une hypoglycémie, qui nécessite un traitement parentéral (injection intraveineuse de glucose ou de glucagon de D.H.), a été observée chez 3 (0,7%) patients traités par des glycos.

Un œdème a été rapporté chez 3,2% des patients prenant du glycos, 3,0% seuls avec de la rosiglitazone et 2,3% seuls avec du glimépiride.

Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 1 (0,2%) patients traités par des glycos et chez 1 (0,4%) patients traités par la rosiglitazone en monothérapie.

Les patients traités par la rosiglitazone ont ajouté à la monothérapie à la sulfonylurée et à d'autres expériences avec la rosiglitazone ou le glimépiride

Des études avec la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée soutiennent l'utilisation de glycos. Les données sur les événements indésirables de ces études et les événements indésirables rapportés à l'aide de la rosiglitazone et du traitement par le glimépiride sont répertoriées ci-dessous.

Rosiglitazone: les effets indésirables les plus courants avec la rosiglitazone en monothérapie (≥ 5%) étaient des infections, des blessures et des maux de tête des voies respiratoires supérieures. Dans l'ensemble, les types d'effets secondaires signalés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux de la rosiglitazone en monothérapie. Des études de thérapie combinée contrôlées avec des sulfonylurées ont signalé des symptômes hypoglycémiques légers à modérés qui semblent dépendre de la dose. Peu de patients ont été considérés comme graves au sujet de l'hypoglycémie (<1%) et de certains épisodes d'hypoglycémie (<1%).

Les événements d'anémie et d'œdème ont eu tendance à être signalés plus fréquemment à des doses plus élevées et étaient généralement légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement par la rosiglitazone.

Un œdème a été rapporté chez 4,8% des patients recevant de la rosiglitazone contre 1,3% avec un placebo et 1,0% avec une monothérapie sulfonylurée. Le taux de déclaration de l'œdème était plus élevé pour la rosiglitazone 8 mg à une sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Une anémie a été rapportée chez 1,9% des patients recevant de la rosiglitazone contre 0,7% avec un placebo, 0,6% avec une monothérapie sulfonylurée et 2,3% avec de la rosiglitazone en association avec de la sulfonylurée. Dans l'ensemble, les types d'effets secondaires signalés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux de la rosiglitazone en monothérapie.

Dans des études à dose fixe en double aveugle de 26 semaines, un œdème a été signalé plus fréquemment dans les études combinées rosiglitazone-plus-insuline (insuline, 5,4%; et rosiglitazone en association avec l'insuline, 14,7%). Des rapports d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque sont survenus à 1% pour l'insuline seule et à 2% (4 mg) et à 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec la rosiglitazone.

Étude à long terme avec la rosiglitazone en monothérapie: une étude de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de la rosiglitazone (n = 1 456), du glyburide (n = 1 441) et de la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez des patients qui ont récemment souffert de diabète de type 2 a été diagnostiqué et précédemment non traité avec des médicaments antidiabétiques. Le tableau 4 montre les effets secondaires quelle que soit la causalité; les taux sont exprimés pour une exposition de 100 patients-années (PY) afin de tenir compte des différences d'exposition aux médicaments à l'étude dans les 3 groupes de traitement.

De plus, des fractures ont été signalées chez un grand nombre de femmes traitées par la rosiglitazone (9,3%, 2,7 / 100 patients-années) par rapport au glyburide (3,5%, 1,3 / 100 patients-années) ou à la metformine (5,1%, 1,5 / 100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont été signalées dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures chez les patients masculins était similaire dans les 3 groupes de traitement.

Tableau 4: Effets secondaires En thérapie [≥ 5 événements / 100 années-patients (PY)] dans chaque groupe de traitement qui ont été rapportés en monothérapie (ADOPT) dans une étude clinique de 4 à 6 ans avec la rosiglitazone

Étude à long terme avec la rosiglitazone en association (RECORD): ENREGISTREMENT (La rosiglitazone a été testée pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, ouvert, aucune étude d'infériorité chez les patients atteints de diabète de type 2, insuffisant pour des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburid, gliclazide ou glimépiride) a été vérifié, pour comparer le temps, pour atteindre le critère d'évaluation cardiovasculaire combiné de la mort cardiovasculaire ou de la mort cardiovasculaire. L'hospitalisation entre les patients est randomisée avec l'ajout de rosiglitazone contre la metformine OU la sulfonylurée. L'étude a inclus des patients, dans lequel la metformine ou la sulfonylurée en monothérapie ont échoué; ces, où la metformine (n = 2 222) échoué, ont été randomisés, soit de la rosiglitazone supplémentaire (n = 1 117) ou add-on-sulfonylurée (n = 1105) obtenir, et ceux, la sulfonylurée (n = 2 225) ont échoué, ont été randomisés, soit de la rosiglitazone supplémentaire (n = 1103) ou add-on-metformine (n = 1 122) obtenir.). Les patients ont été traités pour cibler l'HbA1c ≤ 7% tout au long de l'étude.

L'âge moyen des patients dans cette étude était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne de suivi était de 5,5 ans. La rosiglitazone n'était pas inférieure au contrôle actif du critère principal d'hospitalisation cardiovasculaire ou de décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95%: 0,85-1,16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les critères d'évaluation secondaires autres que l'insuffisance cardiaque congestive (voir tableau 5). L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était significativement plus élevée chez les patients randomisés atteints de rosiglitazone.

Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) de l'étude RECORD

Il y avait une incidence accrue de fractures osseuses chez des sujets randomisés randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés à la metformine plus la sulfonylurée (8,3% contre. 5,3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fractures semble être plus élevé chez les femmes que chez les hommes par rapport au témoin (11,5% contre 6,3%) que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il y a un risque accru de fracture chez les hommes après une période de suivi plus longue.

Glimépiride: Dans les études cliniques contrôlées, environ 2 800 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par le glimépiride. Dans ces études, environ 1 700 patients ont été traités par glimépiride pendant au moins 1 an.

Le tableau 6 résume les événements indésirables, à l'exception de l'hypoglycémie, qui ont été rapportés dans 11 études regroupées contrôlées contre placebo, que vous soyez lié ou non à des médicaments à l'étude. La durée du traitement était comprise entre 13 semaines et 12 mois. Les termes rapportés représentent ceux survenus à une incidence ≥ 5% chez les patients traités par glimépiride et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo.

Tableau 6: Onze études regroupées contrôlées contre placebo dans la plage de 13 semaines à 12 mois: événements indésirables (sans hypoglycémie) qui surviennent chez ≥ 5% des patients traités par glimépiride et surviennent plus fréquemment que dans le placebo_a

Hypoglycémie: Dans une étude de monothérapie randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 14 semaines, les patients qui ont déjà reçu un traitement par sulfonylurée ont été soumis à une phase de lavage de 3 semaines et ont ensuite été randomisés en glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Les patients randomisés pour le glimépiride 4 mg ou 8 mg ont été soumis à une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales, comme toléré. L'incidence globale d'une éventuelle hypoglycémie (défini par la présence d'au moins un symptôme, dont le chercheur croyait, qu'il pourrait être lié à l'hypoglycémie; la mesure simultanée du glucose n'était pas nécessaire) Fraude 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.

Dans une étude de monothérapie randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou de placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée dans une glycémie cible-rapide de 90 à 150 mg / dL. Les dernières doses quotidiennes de glimépiride étaient de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. L'incidence globale d'hypoglycémie possible (telle que définie ci-dessus pour l'étude de 14 semaines) pour la fraude au glimépiride versus placebo est de 19,7% contre 3,2%. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.

Gain de poids: Comme toutes les sulfonylurées, le glimépiride peut entraîner une prise de poids.

Réactions allergiques: Dans les essais cliniques, des réactions allergiques telles que le prurit, l'érythème, l'urticaire et les éruptions morbilliformes ou maculopapulaires sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le glimépiride. Ceux-ci peuvent se dissoudre malgré un traitement continu par le glimépiride. Il existe des rapports post-commercialisation de réactions allergiques graves (par ex. dyspnée, hypotension, choc).

Anomalies de laboratoire

Rosiglitazone

Hématologique: chez l'adulte Patients traités par la rosiglitazone, diminution liée à la dose de l'hémoglobine et de l'hématocrite moyens (diminution moyenne des études individuelles jusqu'à 1,0 g / dL d'hémoglobine et jusqu'à 3,3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par la rosiglitazone ou après l'augmentation de la dose de rosiglitazone. L'évolution et l'étendue de la diminution étaient similaires chez les patients traités par une combinaison de rosiglitazone et d'autres agents hypoglycémiques ou en monothérapie avec de la rosiglitazone. Le nombre de globules blancs a légèrement diminué chez les adultes, tout comme ceux traités par la rosiglitazone. Une diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation du volume plasmatique observée dans le traitement par la rosiglitazone.

Lipides: Des modifications sévères des lipides ont été observées chez l'adulte après un traitement par la rosiglitazone.

Niveaux sériques de transaminases: Dans les essais cliniques pré-approbation de 4 598 patients traités par la rosiglitazone et qui avaient environ 3 600 patients-années d'exposition, il n'y avait aucun signe d'hépatotoxicité induite par le médicament.

Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités par rosiglitazone ont présenté des augmentations réversibles de l'ALAT> 3X, la limite supérieure de la normale par rapport à 0,2% sous placebo et 0,5% sur les comparateurs actifs. L'augmentation de l'ALAT chez les patients traités par la rosiglitazone était réversible. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par rosiglitazone, contre 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques pré-approbation, aucun cas de réactions idiosyncrasiques médicamenteuses n'a conduit à une insuffisance hépatique.

Dans l'étude ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par rosiglitazone (exposition de 4 954 patients-années), glyburide (exposition de 4 244 patients-années) ou metformine (exposition de 4 906 patients-années) en monothérapie avaient le même taux d'ALAT augmenter à> 3X limite supérieure de la normale (0,3 patient.

Dans REKORDSTUDIE, les patients randomisés en rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et de la metformine plus sulfonylurée (exposition de 10 209 patients-années) avaient un taux d'ALAT augmentant à ≥ 3X limite supérieure de la normale d'environ 0.

Glimépiride: Niveaux sériques de transaminases: dans 11 études regroupées contrôlées contre placebo avec le glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride et 0,8% des patients traités par placebo ont développé un ALAT sérique> 2X la limite supérieure de la plage de référence.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets secondaires rapportés par les essais cliniques, les événements décrits ci-dessous lors de l'utilisation de Glyros ou de ses composants individuels après approbation ont été identifiés. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir toujours une relation causale avec l'exposition au médicament.

Rosiglitazone: Des événements indésirables graves avec ou sans issue fatale ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par thiazolidinedione qui peuvent être liés à l'expansion du volume (par ex. insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire et épanchement pleural).

Il y a des rapports post-commercialisation de rosiglitazone provenant de l'hépatite, des élévations des enzymes hépatiques à 3 ou plus de la limite supérieure de la valeur normale et de l'insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien qu'aucune causalité n'ait été trouvée.

Il existe des rapports post-commercialisation de rosiglitazone sur éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson et œdème maculaire diabétique émergent ou s'aggravant avec une acuité visuelle réduite.

Glimépiride

• Réactions d'hypersensibilité sévères, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
• Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
• Insuffisance de la fonction hépatique (par exemple max

Rosiglitazone

Les données sur les surdoses humaines sont limitées. Dans les études cliniques chez des volontaires, la rosiglitazone a été administrée en doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et a été bien tolérée. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré, qui est déterminé par l'état clinique du patient.

Glimépiride

Un surdosage de glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, peut entraîner une hypoglycémie sévère. De légers épisodes d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères sont des urgences médicales qui nécessitent un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec du coma, des convulsions ou des troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose intraveineux. Une observation plus approfondie et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique évidente.

Les profils lipidiques de la rosiglitazone et du glimépiride dans une étude clinique chez des patients avec un contrôle glycémique insuffisant sur la nutrition et l'exercice correspondaient au profil bien connu de chaque monothérapie. Glyros a été associé à une augmentation du HDL et du LDL (3% à 4% chacun) et à une diminution des triglycérides (-4%), qui n'étaient pas considérés comme cliniquement significatifs.

Le schéma de LDL et de HDL change après le traitement par la rosiglitazone chez les patients précédemment traités par la sulfonylurée était généralement similaire à la rosiglitazone en monothérapie. La rosiglitazone en monothérapie a été associée à une augmentation du cholestérol total, du LDL et du HDL et à une diminution des acides gras libres. Les changements dans les triglycérides pendant le traitement par la rosiglitazone étaient variables et ne différaient généralement pas statistiquement des témoins du placebo ou du glyburide.

Dans une étude de bioéquivalence avec Glyros 4 mg / 4 mg, l'aire sous la courbe (AUC) et la concentration maximale (Cmax) de rosiglitazone après une dose unique du comprimé combiné étaient bioéquivalents à la rosiglitazone 4 mg, qui a été administré simultanément avec du glimépiride 4 mg dans des conditions sobres . L'ASC du glimépiride après une dose unique de près de 4 mg / 4 mg correspondait au glimépiride, qui était administré simultanément avec la rosiglitazone, tandis que la Cmax était inférieure de 13% lorsqu'elle était administrée en tant que comprimé combiné (voir tableau 7).

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de la rosiglitazone et du glimépiride (N = 28)

Le taux et l'étendue de l'absorption du composant rosiglitazone et du composant glimépiride des glycos lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture correspondaient au taux et à l'étendue d'absorption de la rosiglitazone et du glimépiride lorsqu'ils étaient administrés simultanément sous forme de comprimés séparés avec de la nourriture.

Absorption

L'ASC et la Cmax du glimépiride ont augmenté en proportion de doses après l'administration de glycos 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg et 4 mg / 4 mg. L'administration de glycos à l'état sobre n'a pas modifié l'exposition totale à la rosiglitazone; cependant, le cmax de rosiglitazone a diminué de 32% par rapport à l'état sobre. L'aruc (19%) et la Cmax (55%) du glimépiride ont augmenté à l'état nourri par rapport à l'état à jeun.

Rosiglitazone: la biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Des concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. La Cmax et l'ASC de la rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose sur la plage de doses thérapeutiques.

Glimépiride: Études Avec des doses orales uniques de glimépiride chez des volontaires sains et avec plusieurs doses orales chez des patients atteints de diabète de type 2, les concentrations maximales (Cmax) se sont manifestées 2 à 3 heures après la dose. Lorsque le glimépiride était administré avec les repas, la Cmax et l'ASC moyennes étaient de 8% ou.

Après plusieurs doses, le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance du glimépiride après administration orale ne change pas dans la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.

Chez les volontaires sains, la variabilité intra et interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride était de 15 à 23% et.

Distribution

Rosiglitazone: le volume de distribution oral moyen (30%) (Vss / F) de la rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique. 99,8% de la rosiglitazone est liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.

Glimépiride: Après administration intraveineuse (IV) chez des volontaires sains, le volume de distribution (Vd) était de 8,8 L (113 ml / kg) et la clairance corporelle totale (CL) était de 47,8 ml / min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.

Métabolisme et excrétion

Rosiglitazone: La rosiglitazone est largement métabolisée, aucun médicament inchangé n'étant excrété dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont beaucoup moins puissants que les parents et, par conséquent, vous ne devez pas contribuer à l'activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone. in vitro Les données montrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2c8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie latérale. Après administration orale ou intraveineuse de [₁₄Le maléate de rosiglitazone était d'environ 64% ou.. La demi-vie plasmatique de [₁₄Le matériel lié au C] variait de 103 à 158 heures. La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.

Glimépiride: Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexylhydroxyméthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le cytochrome P450 2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. M1 est ensuite métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. M2 est inactif. Chez les animaux, M1 a environ 1/3 de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais il n'est pas clair si M1 a des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme.

Si [₁₄C] glimépiride 3 sujets masculins en bonne santé ont été administrés par voie orale, environ 60% de la radioactivité totale dans l'urine a été récupérée en 7 jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité récupérée dans l'urine. Le rapport de M1 à M2 dans la fraude urinaire était d'environ 3: 2 chez deux sujets et 4: 1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces et M1 et M2 (principalement) représentaient environ 70% de la radioactivité récupérée dans les fèces. Aucun médicament maternel n'a été obtenu à partir d'urine ou d'excréments. Aucune excrétion biliaire significative de glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée après l'administration IV chez les patients.