Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Avaglim
Glimépiride, Rosiglitazone
Comprimé pelliculé
Avaglim est indiqué en complément de l'alimentation et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Limitations Importantes D'Utilisation
- En raison de son mécanisme d'action, la rosiglitazone n'est active qu'en présence d'insuline endogène. Par conséquent, Avaglim ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
- L'administration concomitante d'Avaglim et d'insuline n'est pas recommandée.
Le traitement par Avaglim doit être individualisé pour chaque patient. Le rapport risque-bénéfice de l 'initiation d' une monothérapie par rapport à une bithérapie avec Avaglim doit être pris en compte.
Aucune étude n'a été réalisée spécifiquement sur la sécurité et l'efficacité D'Avaglim chez des patients précédemment traités par d'autres hypoglycémiants oraux et passés à Avaglim. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être entrepris avec précaution et une surveillance appropriée car des changements dans le contrôle glycémique peuvent survenir.
La Dose De Départ
La dose initiale recommandée est de 4 mg/1 mg administrée une fois par jour avec le premier repas de la journée. Pour les adultes déjà traités par une sulfonylurée ou une rosiglitazone, une dose initiale de 4 mg/2 mg peut être envisagée.
Tous les patients doivent commencer le traitement par rosiglitazone d ' Avaglim à la dose la plus faible recommandée. De nouvelles augmentations de la dose de rosiglitazone doivent être accompagnées d'une surveillance attentive des effets indésirables liés à la rétention hydrique.
Lors du passage du traitement combiné de la rosiglitazone et du glimépiride sous forme de comprimés séparés, la dose initiale habituelle D'Avaglim est la dose de rosiglitazone et de glimépiride déjà prise.
Lorsque colesevelam est administré en association avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, Avaglim doit être administré au moins 4 heures avant colesevelam.
Le Titrage De La Dose
Les augmentations de Dose doivent être individualisées en fonction de la réponse glycémique du patient. Les Patients qui peuvent être plus sensibles au glimépiride, y compris les personnes âgées, affaiblies ou mal nourries, et ceux présentant une insuffisance rénale, hépatique ou surrénale, doivent être soigneusement titrés pour éviter l'hypoglycémie. En cas d 'hypoglycémie pendant l' augmentation de la dose ou pendant le traitement, une réduction posologique du composant glimépiride d ' Avaglim peut être envisagée. L'augmentation de la dose de rosiglitazone doit être accompagnée d'une surveillance attentive des effets indésirables liés à la rétention hydrique.
Versez passer à Avaglim pour les adultes actuellement traités par la rosiglitazone, une adaptation posologique du composant glimépiride d ' Avaglim est recommandée si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 1 à 2 semaines. Le composant glimépiride peut être augmenté par pas plus de 2 mg. Après une augmentation de la posologie du composant glimépiride, une titration de la dose D'Avaglim est recommandée si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 1 à 2 semaines.
Passer à Avaglim pour les adultes actuellement traités par sulfonylurée, il peut prendre 2 semaines pour voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour voir le plein effet du composant rosiglitazone. Par conséquent, une adaptation posologique du composant rosiglitazone D'Avaglim est recommandée si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 8 à 12 Semaines. Les Patients doivent être surveillés attentivement (1 à 2 semaines) pour une hypoglycémie lors du transfert de sulfonylurées à demi-vie plus longue (e.g., chlorpropamide) à Avaglim en raison du chevauchement potentiel de l'effet du médicament. Après une augmentation de la posologie du composant rosiglitazone, une titration de la dose D'Avaglim est recommandée si les patients ne sont pas suffisamment contrôlés après 2 à 3 mois
Dose Maximale
La dose quotidienne maximale recommandée est de 8 mg de rosiglitazone et 4 mg de glimépiride.
Populations De Patients Spécifiques
Patients Âgés Et Dénutris Et Ceux Souffrant D'Insuffisance Rénale, Hépatique Ou Surrénalienne
Chez les patients âgés, affaiblis ou malnutris, ou chez les patients présentant une insuffisance rénale, hépatique ou surrénale, la dose initiale, les augmentations de dose et la posologie d'entretien D'Avaglim doivent être conservatrices pour éviter les réactions hypoglycémiques.
Insuffisance Hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant le début du traitement par Avaglim. Le traitement par Avaglim ne doit pas être initié si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou une augmentation des taux sériques de transaminases (ALT > 2,5 X Limite supérieure de la normale au début du traitement). Après l'initiation D'Avaglim, les enzymes hépatiques doivent être surveillées périodiquement selon le jugement clinique du professionnel de la santé.
La Grossesse Et L'Allaitement
Avaglim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité D'Avaglim chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Avaglim et ses composants, la rosiglitazone et le glimépiride, ne sont pas recommandés chez les patients pédiatriques.
L'Initiation D'Avaglim chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) est contre-indiquée.
Avaglim est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité à la rosiglitazone, au glimépiride ou à l'un des composants du produit.
Les Patients qui ont développé une réaction allergique aux sulfamides dérivés peuvent développer une réaction allergique à Avaglim. N'utilisez pas Avaglim chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux dérivés du sulfonamide. Les réactions d'hypersensibilité signalées comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurite ainsi que des réactions plus graves (p. ex., anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée).
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Insuffisance Cardiaque Avec Rosiglitazone
La Rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, seule ou en association avec d'autres antidiabétiques, peut provoquer une rétention hydrique pouvant exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque. Les Patients doivent être observés pour les signes et les symptômes d'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes se développent, l'insuffisance cardiaque doit être gérée conformément aux normes de soins en vigueur. En outre, l'arrêt ou la réduction de la dose de rosiglitazone doivent être envisagés.
Les Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) NYHA Classe I et II traités par rosiglitazone présentent un risque accru d'événements cardiovasculaires. Un essai échocardiographique de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo, a été mené chez 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et D'ICC de classe I ou II de la NYHA (fraction d'éjection ≤ 45%) sous traitement antidiabétique de fond et D'ICC. Un comité indépendant a effectué une évaluation en aveugle des événements liés aux liquides (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) et des hospitalisations cardiovasculaires selon des critères prédéfinis (adjudication). Outre l'arbitrage, d'autres événements indésirables cardiovasculaires ont été signalés par les enquêteurs. Bien qu'aucune différence de traitement dans le changement des fractions d'éjection par rapport aux valeurs initiales n'ait été observée, plus d'événements indésirables cardiovasculaires ont été observés avec le traitement par rosiglitazone par rapport au placebo au cours de l'essai de 52 semaines. (Voir Le Tableau 1.)
Tableau 1: événements indésirables cardiovasculaires émergents chez les Patients atteints d'insuffisance cardiaque Congestive (classe I et II de la NYHA) traités par Rosiglitazone ou Placebo (en plus du traitement antidiabétique de fond et de L'ICC)
L'Événement | La Rosiglitazone N = 110 et (%) | Placebo N = 114 et (%) |
Statuer | ||
Décès cardiovasculaires | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF aggravation | 7 (6%) | 4 (4%) |
- avec hospitalisation de nuit | 5 (5%) | 4 (4%) |
- sans hospitalisation de nuit | 2 (2%) | 0 (0%) |
Œdème nouveau ou aggravé | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dyspnée nouvelle ou aggravée | 29 (26%) | 19 (17%) |
Augmentation des médicaments contre L'ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalisation cardiovasculaireL'ONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
L'enquêteur a déclaré, non jugé | ||
Événements inattaquables ischémiques | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Infarctus du myocarde | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angine | 6 (5%) | 3 (3%) |
L'ONU Comprendre l'hospitalisation verser toute raison cardiovasculaire. |
Dans un essai sur les résultats cardiovasculaires à long terme (RECORD) chez des patients atteints de diabète de type 2, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée chez les patients traités par rosiglitazone [2,7% (61/2 220) par rapport au témoin actif 1,3% (29/2 227), HR 2,10 (IC à 95%: 1,35; 3,27)].
L'Initiation D'Avaglim chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie de classe NYHA III ou IV est contre-indiquée. Avaglim n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique.
Les Patients présentant des syndromes coronaires aigus n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés. Compte tenu du potentiel de développement d'une insuffisance cardiaque chez les patients présentant un événement coronarien aigu, L'initiation D'Avaglim n'est pas recommandée chez les patients présentant un événement coronarien aigu, et l'arrêt d'Avaglim au cours de cette phase aiguë doit être envisagé.
Les Patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV (avec ou sans ICC) n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés. Avaglim n'est pas recommandé chez les patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV.
Insuffisance Cardiaque Congestive Lors De L'Administration Concomitante De Rosiglitazone Et D'Insuline
Dans les essais dans lesquels la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline, la rosiglitazone a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque congestive. L'administration concomitante de rosiglitazone et d'insuline n'est pas recommandée.
Dans 7 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle, d'une durée de 16 à 26 semaines et inclus dans une méta-analyse , les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été randomisés en coadministration de rosiglitazone et d'insuline (N = 1 018) ou d'insuline (N = 815). Dans ces 7 essais, la rosiglitazone a été ajoutée à l'insuline. Ces essais comprenaient des patients atteints de diabète de longue date (durée médiane de 12 ans) et une prévalence élevée de conditions médicales préexistantes, y compris la neuropathie périphérique, la rétinopathie, la cardiopathie ischémique, les maladies vasculaires et l'insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total de patients présentant une insuffisance cardiaque congestive émergente était de 23 (2.3%) et 8 (1.0%) dans les groupes rosiglitazone plus insuline et insuline, respectivement
Insuffisance Cardiaque Dans Des Études D'Observation De Patients Diabétiques Âgés Comparant La Rosiglitazone À La Pioglitazone
Trois études d'observation chez des patients diabétiques âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que la rosiglitazone augmentait statistiquement de manière significative le risque d'insuffisance cardiaque hospitalisée par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une autre étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients âgés de plus de 65 ans, n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative des visites aux urgences ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone dans le sous-groupe plus âgé.
Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
Les données des essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés à long terme de la rosiglitazone versus la metformine ou les sulfonylurées, en particulier un essai sur les résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et ses composants. Une méta-analyse d'essais principalement à court terme a suggéré un risque accru d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport au placebo.
Événements cardiovasculaires dans les grands essais prospectifs, randomisés et contrôlés à Long terme de Rosiglitazone
RECORD, un essai prospectif sur les résultats cardiovasculaires (suivi moyen 5.5 ans, 4 447 patients), a comparé l'addition de rosiglitazone à la metformine ou à une sulfonylurée (N = 2 220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 227) chez les patients atteints de diabète de type 2. La non-infériorité a été démontrée pour le critère d'évaluation principal, hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire, pour la rosiglitazone par rapport au contrôle [HR 0.99 (IC à 95%: 0.85, 1.16)] ne démontrant aucun risque global accru de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire. Les rapports de danger pour la mortalité totale et le macis étaient conformes au critère principal et l'IC à 95% excluait de même une augmentation de 20% du risque de rosiglitazone. Les rapports de danger pour les composants du MACE étaient de 0.72 (IC à 95%: 0.49, 1.06) pour accident vasculaire cérébral, 1.14 (IC à 95%: 0.80, 1.63) pour l'infarctus du myocarde, et 0.84 (IC à 95%: 0.59, 1.18) pour la mort cardiovasculaire
Les résultats enregistrés concordent avec les résultats de 2 essais cliniques à long terme, prospectifs, randomisés et contrôlés antérieurs (chaque essai d'une durée de plus de 3 ans, portant sur un total de 9 620 patients) (voir la Figure 1). Chez les patients présentant une tolérance au glucose altérée (essai DREAM), bien que l'incidence des événements cardiovasculaires ait été plus élevée chez les sujets randomisés pour la rosiglitazone en association avec le ramipril que chez les sujets randomisés pour le ramipril seul, aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le MACE et ses composants entre la rosiglitazone et le placebo. Chez les patients diabétiques de type 2 qui initiaient un agent oral en monothérapie (essai ADOPT), aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le macis et ses composants entre la rosiglitazone et la metformine ou une sulfonylurée
Figure 1: rapports de danger pour le risque de macis, D'infarctus du myocarde et de mortalité totale avec la Rosiglitazone par rapport à un groupe témoin dans les essais à Long terme
Événements Cardiovasculaires Dans Un Groupe De 52 Essais Cliniques
Dans une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle, conçus pour évaluer l'efficacité de l'hypoglycémie dans le diabète de type 2 (durée moyenne 6 mois), un risque accru statistiquement significatif d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport aux comparateurs regroupés a été observé [0.4% contre 0.3%, ou 1.8, (IC à 95%: 1.03, 3.25)]. Une augmentation statistiquement non significative du risque de MACE a été observée avec la rosiglitazone par rapport aux comparateurs regroupés (OR 1.44, IC à 95%: 0.95, 2.20). Dans les essais contrôlés contre placebo, un risque accru statistiquement significatif d'infarctus du myocarde [0.4% contre 0.2%, ou 2.23 (IC à 95%: 1.14, 4.64)] et un risque accru statistiquement non significatif de masse [0.7% contre 0.5%, ou 1.53 (IC à 95%: 0.94, 2.54)] avec rosiglitazone ont été observés. Dans les essais contrôlés actifs, il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou de macis
Mortalité Dans Les Études D'Observation De La Rosiglitazone Par Rapport À La Pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que la rosiglitazone augmentait statistiquement de manière significative le risque de mortalité toutes causes confondues par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans n'a trouvé aucune différence de mortalité toutes causes confondues entre les patients traités par la rosiglitazone et la pioglitazone et a rapporté des résultats similaires dans la sous-population de patients âgés de plus de 65 ans. Une autre petite étude observationnelle prospective n'a trouvé aucune différence statistiquement significative pour la mortalité CV et la mortalité toutes causes confondues chez les patients traités par rosiglitazone par rapport à la pioglitazone
Hypoglycémie
Avaglim est un comprimé combiné contenant de la rosiglitazone et du glimépiride, un sulfonylurée. Tous les médicaments sulfonylurée sont capables de produire une hypoglycémie sévère. La sélection du patient, la posologie et les instructions appropriées sont importantes pour éviter les épisodes hypoglycémiques. Les patients âgés sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. Les patients affaiblis ou malnutris et ceux souffrant d'insuffisance surrénale, hypophysaire, rénale ou hépatique sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. Une dose initiale de 1 mg de glimépiride, telle que contenue dans Avaglim 4 mg/1 mg, suivie d'une adaptation posologique appropriée est recommandée chez ces patients. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent des bêta-bloquants ou d'autres agents sympatholytique. L'hypoglycémie est plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est insuffisant, après un exercice sévère ou prolongé, lorsque de l'alcool est ingéré ou lorsque plus d'un médicament hypoglycémiant est utilisé
Les Patients recevant de la rosiglitazone en association avec une sulfonylurée peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose de la sulfonylurée peut être nécessaire.
Œdème
Avaglim doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un œdème. Dans un essai clinique chez des volontaires sains ayant reçu 8 mg de rosiglitazone une fois par jour pendant 8 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique médian par rapport au placebo.
Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la rosiglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique pouvant exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque congestive, Avaglim doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque.
Dans les essais cliniques contrôlés chez des patients atteints de diabète de type 2, un œdème léger à modéré a été rapporté chez des patients traités par rosiglitazone et peut être lié à la dose. Les Patients présentant un œdème en cours étaient plus susceptibles d'avoir des effets indésirables associés à un œdème s'ils commençaient à suivre un traitement combiné à l'insuline et à la rosiglitazone. L'utilisation D'Avaglim en association avec l'insuline n'est pas recommandée.
Gain De Poids
Une prise de poids liée à la Dose a été observée avec Avaglim, la rosiglitazone seule et la rosiglitazone en association avec d'autres agents hypoglycémiants (Voir Tableau 2). Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair, mais implique probablement une combinaison de rétention d'eau et d'accumulation de graisse.
Tableau 2: changements de Poids (kg) par rapport au critère D'évaluation initial au cours des essais cliniques [médiane (25e, 75e Percentiles)]
En monothérapie | ||||
Durée | Groupe Contro | Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |
26 semaines | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
52 semaines | Sulfonylurée | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 |
La Thérapie De Combinaison | ||||
Durée | Groupe Contro | Traitement De Contrôle De Rosiglitazone | ||
Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |||
24-26 semaines | Sulfonylurée | 0 (-1,0, 1,3) N = 1 155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 |
26 semaines | Metformine | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 |
26 semaines | Insuline | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Avaglim chez les Patients présentant un contrôle inadapté de L'alimentation et de l'exercice | ||||
Durée | Contro | Le Groupe | Avaglim 4 mg/4 mg | Avaglim 8 mg/4 mg |
28 semaines | Glimepiride | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 |
La Rosiglitazone | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
Dans un essai comparatif de 4 à 6 ans en monothérapie (ADOPT) chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de diabète de type 2 non traité auparavant par un antidiabétique, le changement de poids médian (25e, 75e percentiles) par rapport à l'inclusion à 4 ans était de 3,5 kg (0,0, 8,1) pour la rosiglitazone, de 2,0 kg (-1,0, 4,8) pour le glyburide et de -2,4 kg (-5,4, 0,5) pour la metformine.
Dans l'expérience post-commercialisation de la rosiglitazone seule ou en association avec d'autres hypoglycémiants, de rares cas d'augmentation anormalement rapide du poids et d'augmentation supérieure à celle généralement observée dans les essais cliniques ont été rapportés. Les Patients qui présentent de telles augmentations doivent être évalués pour une accumulation de liquide et des événements liés au volume tels qu'un œdème excessif et une insuffisance cardiaque congestive.
Effets Hépatiques
Avec les sulfonylurées, y compris le glimépiride, il peut y avoir une élévation des niveaux d'enzymes hépatiques dans de rares cas. Dans des cas isolés, une altération de la fonction hépatique (par exemple, avec cholestase et ictère), ainsi qu'une hépatite (pouvant également entraîner une insuffisance hépatique) ont été rapportées.
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant le début du traitement par Avaglim chez tous les patients et périodiquement par la suite selon le jugement clinique du professionnel de santé.
Le traitement par Avaglim ne doit pas être initié chez les patients présentant une augmentation du taux initial d'enzymes hépatiques (ALT > 2.5X limite supérieure de la normale). Patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (taux D'alat ≤ 2.5X la limite supérieure de la normale) à l'inclusion ou pendant le traitement par Avaglim doit être évaluée pour déterminer la cause de l'élévation des enzymes hépatiques. L'Initiation ou la poursuite du traitement par Avaglim chez les patients présentant une élévation légère des enzymes hépatiques doit se faire avec prudence et inclure un suivi clinique étroit, y compris une surveillance plus fréquente des enzymes hépatiques, afin de déterminer si les élévations des enzymes hépatiques disparaissent ou s'aggravent. Si, à tout moment, les taux D'alat augmentent jusqu'à > 3 fois la limite supérieure de la normale chez les patients sous traitement par Avaglim, les taux d'enzymes hépatiques doivent être revérifiés dès que possible. Si les taux D'alat restent supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par Avaglim doit être interrompu
Si un patient développe des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie et/ou une urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre ou non le traitement par Avaglim doit être guidée par un jugement clinique en attendant les évaluations en laboratoire. Si une jaunisse est observée, le traitement médicamenteux doit être interrompu.
L'Œdème Maculaire
Un œdème maculaire a été rapporté après la commercialisation chez certains patients diabétiques qui prenaient de la rosiglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients présentaient une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle, mais certains patients semblent avoir été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine. La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment où l'œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de leur thiazolidinedione. Les Patients atteints de diabète devraient subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste, selon les normes de soins de L'American Diabetes Association. De plus, tout diabétique qui signale tout type de symptôme visuel doit être rapidement référé à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Fracture
Les essais à Long terme (ADOPT et RECORD) montrent une incidence accrue de fractures osseuses chez les patients, en particulier les patientes, prenant de la rosiglitazone. Cette incidence accrue a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'essai. La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu de la rosiglitazone se sont produites dans le bras, la main et le pied. Ces sites de fracture sont différents de ceux habituellement associés à l'ostéoporose postmenopausal (e.g., hanche ou colonne vertébrale). D'autres essais suggèrent que ce risque peut également s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fracture chez les femmes semble plus élevé que chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients traités par rosiglitazone, et une attention particulière doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles
Réactions D'Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées après la commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, interrompre rapidement Avaglim, évaluer les autres causes potentielles de la réaction et instaurer un traitement alternatif pour le diabète.
Effets Hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite sont survenues en fonction de la dose chez les patients adultes traités par la rosiglitazone. Les changements observés peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement par rosiglitazone.
Anémie Hémolytique
Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné que le glimépiride, un composant D'Avaglim, est un sulfonylurée, soyez prudent chez les patients présentant un déficit en G6PD et envisagez l'utilisation d'une alternative non sulfonylurée. Des cas d'anémie hémolytique ont également été rapportés après la commercialisation chez des patients recevant du glimépiride qui n'avaient pas de déficit connu en G6PD.
Risque Accru De Mortalité Cardiovasculaire Avec Les Sulfonylurées
L'administration de médicaments hypoglycémiants oraux a été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement avec un régime alimentaire seul ou un régime alimentaire associé à l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par Le University Group Diabetes Program (UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a porté sur 823 patients qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre groupes de traitement.
UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide (1.5 grammes par jour) avait un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois celui des patients traités avec un régime alimentaire seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observé, mais l'utilisation de tolbutamide a été interrompu en fonction de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude à montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les conclusions de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et des avantages potentiels du glimépiride et des modes de traitement alternatifs
Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est prudent, du point de vue de l'innocuité, de considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiants oraux de cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites dans le mode d'action et la structure chimique.
Diabète Et Contrôle De La Glycémie
Lorsqu'un patient stabilisé sur un traitement antidiabétique est exposé à un stress tel qu'une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, une perte temporaire de contrôle glycémique peut survenir. Dans de tels cas, il peut être nécessaire de retenir Avaglim et d'administrer Temporairement de l'insuline. Avaglim peut être réintroduit après la résolution de l'épisode aigu.
Des mesures périodiques du glucose et de l'HbA1c à jeun doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.
Ovulation
Le traitement par la rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse lors de la prise de rosiglitazone. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées devrait être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques, par conséquent la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été observé dans les études précliniques , la signification clinique de cette découverte n'est pas connue. En cas de dysfonctionnement menstruel inattendu, les avantages de la poursuite du traitement par Avaglim doivent être revus.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Consultez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide des médicaments).
Il existe plusieurs médicaments disponibles pour traiter le diabète de type 2. Les avantages et les risques de chaque médicament contre le diabète disponible doivent être pris en compte lors du choix d'un médicament contre le diabète particulier pour un patient donné.
Les Patients doivent être informés des éléments suivants:
- Avaglim n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique.
- Une méta-analyse d'essais principalement à court terme a suggéré un risque accru d'infarctus du myocarde avec la rosiglitazone par rapport au placebo. Les données des essais cliniques à long terme de la rosiglitazone par rapport à d'autres agents antidiabétiques (metformine ou sulfonylurées), y compris un essai sur les résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (macis) et ses composants.
- Avaglim n'est pas recommandé chez les patients prenant de l'insuline.
- La gestion du diabète de type 2 devrait inclure le contrôle de l'alimentation. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le traitement approprié du patient diabétique car ils aident à améliorer la sensibilité à l'insuline. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi dans le maintien de l'efficacité de la thérapie médicale.
- Il est important de respecter les instructions diététiques et de faire régulièrement tester la glycémie et l'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Il peut prendre 2 semaines pour voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour voir le plein effet d'Avaglim.
- Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions préalables à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de leur famille.
- Le sang sérum prélevé verser vérifier leur fonction hépatique avant le début du traitement et périodiquement par la suite selon le jugement clinique du professionnel de la santé. Les Patients présentant des symptômes inexpliqués de nausée, vomissement, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou urine foncée doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- Les Patients qui présentent une augmentation anormalement rapide du poids ou un œdème ou qui développent un essouflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement par Avaglim doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- Avaglim doit être pris avec le premier repas de la journée.
- Le traitement par la rosiglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant le traitement par Avaglim. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées devrait être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques, de sorte que la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude chez L'animal n'a été menée avec Avaglim. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec la rosiglitazone ou le glimépiride seul.
La Rosiglitazone: Carcinogenèse: une étude de carcinogénicité de 2 ans a été menée chez des souris CD-1 de Charles River à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg/kg/jour dans l'alimentation (dose la plus élevée équivalant à environ 12 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Les rats Sprague-Dawley ont été administrés pendant 2 ans par gavage oral à des doses de 0,05 mg/kg/jour, 0,3 mg/kg/jour et 2 mg/kg / jour (dose la plus élevée équivalant à environ 10 et 20 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour les rats mâles et femelles, respectivement).
La Rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Il y a eu une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie adipeuse chez la souris à des doses ≥ 1,5 mg/kg/jour (environ 2 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Chez le rat, il y a eu une augmentation significative de l'incidence des tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) à des doses ≥ 0,3 mg/kg/jour (environ 2 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés comme dus à la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.
Mutagenèse: La Rosiglitazone n'a pas été mutagène ou clastogène dans la in vitro tests bactériens pour la mutation génétique, le in vitro essai d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, la in vivo test des micronoyaux chez la souris, et le in vivo/in vitro test UDS chez le rat. Il y avait une petite (environ 2 fois) augmentation de la mutation dans le in vitro test du lymphome de souris en présence d'activation métabolique.
Altération De La Fécondité: La Rosiglitazone n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ayant reçu jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). La Rosiglitazone a modifié la cyclicité œstrale (2 mg/kg/jour) et réduit la fertilité (40 mg/kg/jour) des rats femelles en association avec des taux plasmatiques inférieurs de progestérone et d'estradiol (environ 20 et 200 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement). Aucun effet de ce type n'a été noté à 0.2 mg / kg / jour (environ 3 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Chez les rats juvéniles ayant reçu une dose allant de l'âge de 27 jours jusqu'à la maturité sexuelle (jusqu'à 40 mg/kg/jour), il n'y a eu aucun effet sur la performance reproductive des mâles, ni sur la cyclicité œstrale, la performance d'accouplement ou l'incidence de la grossesse chez les femelles (environ 68 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Chez les singes, rosiglitazone (0.6 et 4.6 mg / kg / jour, environ 3 et 15 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement) ont diminué l'augmentation de la phase folliculaire de l'œstradiol sérique avec une réduction conséquente de la poussée de l'hormone lutéinisante, des niveaux inférieurs de progestérone en phase lutéale et de l'aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être l'inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne
Glimépiride: Carcinogenèse: Les études menées sur des rats à des doses allant jusqu'à 5 000 parties par million (ppm) dans des aliments complets (environ 340 fois la dose maximale recommandée chez l'homme, en fonction de la surface) pendant 30 mois n'ont montré aucune preuve de carcinogenèse. Chez la souris, l'administration de glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation bénigne d'adénome pancréatique qui était liée à la dose et était considérée comme le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm dans l'alimentation complète, soit 46 à 54 mg/kg de poids corporel/jour. C'est environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.
Mutagenèse: Le glimépiride était non mutagène dans une batterie de in vitro et in vivo études de mutagénicité (test D'Ames, mutation des cellules somatiques, aberration chromosomique, synthèse d'ADN non programmée et test du micronoyau de souris).
Altération de la fécondité: Aucun effet du glimépiride n'a été observé sur la fertilité des souris mâles chez des animaux exposés à une dose maximale de 2 500 mg/kg de poids corporel ( > 1 700 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 4 000 mg/kg de poids corporel (environ 4 000 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Toutes les grossesses présentent un risque de malformations congénitales, de perte ou d'autres effets indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Ce risque de fond est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être diminué avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel pour les patients atteints de diabète ou d'antécédents de diabète gestationnel de maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et tout au long de la grossesse. Une surveillance attentive du contrôle de la glycémie est essentielle chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline en monothérapie soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale. Avaglim ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus
Les Données Humaines
Il n'existe pas d'essais adéquats et bien contrôlés avec Avaglim ou ses composants individuels chez la femme enceinte. Il a été rapporté que la Rosiglitazone traversait le placenta humain et était détectable dans les tissus fœtaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Des Études Sur L'Animal
Aucune étude chez L'animal n'a été menée avec Avaglim. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec la rosiglitazone ou le glimépiride individuellement.
La Rosiglitazone: Il n'y a pas eu d'effet sur l'implantation ou l'embryon avec le traitement à la rosiglitazone en début de grossesse chez le rat, mais le traitement au milieu de la gestation tardive a été associé à
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail ailleurs dans l'étiquetage:
- Insuffisance Cardiaque Avec Rosiglitazone
- Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
- Hypoglycémie
- Œdème
- Gain De Poids
- Effets Hépatiques
- L'Œdème Maculaire
- Fracture
- Réactions D'Hypersensibilité
- Effets Hématologiques
- Anémie Hémolytique
- Risque accru de mortalité cardiovasculaire pour les médicaments à base de sulfonylurée
- Ovulation
Expérience Des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Patients avec un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation et L'exercice
Le tableau 3 résume les effets indésirables survenant à une fréquence ≥ 5% dans n'importe quel groupe de traitement au cours de L'essai en double aveugle de 28 semaines d'Avaglim chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlés par l'alimentation et l'exercice. Les Patients de cet essai ont commencé avec Avaglim 4 mg/1 mg, rosiglitazone 4 mg ou glimépiride 1 mg. Les Doses peuvent être augmentées à intervalles de 4 semaines pour atteindre une dose quotidienne totale maximale de 4 mg/4 mg ou 8 mg/4 mg pour Avaglim, 8 mg pour la rosiglitazone en monothérapie ou 4 mg pour le glimépiride en monothérapie.
Tableau 3: Effets indésirables (≥5% dans N'importe quel groupe de traitement) rapportés par des Patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur L'alimentation et L'exercice dans un essai clinique de 28 semaines en double aveugle d'Avaglim
Terme Préféré | Glimépiride En Monothérapie N = 222 % | Rosiglitazone En Monothérapie N = 230 % | Avaglim 4 mg/4 mg N = 224 % | Avaglim 8 mg/4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
La rhinopharyngite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertension | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
HypoglycémieL'ONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
L'ONU Comme documenté par les symptômes et une mesure de la glycémie < 50 mg/dL. |
L'hypoglycémie a été généralement d'intensité légère à modérée et aucun des événements d'hypoglycémie rapportés n'a entraîné le retrait de l'essai. Une hypoglycémie nécessitant un traitement parentéral (c.-à-d. injection intraveineuse de glucose ou de glucagon) a été observée chez 3 (0,7%) patients traités par Avaglim.
Un œdème a été rapporté par 3,2% des patients sous Avaglim, 3,0% sous rosiglitazone seule et 2,3% sous glimépiride seul.
Une insuffisance cardiaque Congestive a été observée chez 1 patient (0,2%) traité par Avaglim et chez 1 patient (0,4%) traité par rosiglitazone en monothérapie.
Patients Traités Par Rosiglitazone Ajoutée À La Sulfonylurée En Monothérapie Et Autres Expériences Avec La Rosiglitazone Ou Le Glimépiride
Les essais utilisant la rosiglitazone en combinaison avec une sulfonylurée apportent un soutien à L'utilisation D'Avaglim. Les données sur les effets indésirables de ces essais, en plus des effets indésirables rapportés avec l'utilisation de la rosiglitazone et du traitement par le glimépiride, sont présentées ci-dessous.
La Rosiglitazone: Les effets indésirables les plus fréquents sous rosiglitazone en monothérapie ( ≥ 5%) ont été une infection des voies respiratoires supérieures, des lésions et des maux de tête. Dans l'ensemble, les types d'effets indésirables rapportés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux observés en monothérapie avec la rosiglitazone. Dans les essais d'association contrôlée avec des sulfonylurées, des symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent liés à la dose, ont été rapportés. Quelques patients ont été retirés de l'hypoglycémie ( < 1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%).
Les événements d'anémie et d'œdème avaient tendance à être rapportés plus fréquemment à des doses plus élevées, et étaient généralement d'une gravité légère à modérée et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement par la rosiglitazone.
Un œdème a été rapporté par 4,8% des patients recevant de la rosiglitazone contre 1,3% sous placebo et 1,0% sous sulfonylurée en monothérapie. Le taux de déclaration d'œdème était plus élevé pour la rosiglitazone 8 mg ajoutée à une sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Une anémie a été rapportée par 1,9% des patients recevant de la rosiglitazone contre 0,7% sous placebo, 0,6% Sous sulfonylurée en monothérapie et 2,3% sous rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Dans l'ensemble, les types d'effets indésirables rapportés lors de l'ajout de rosiglitazone à une sulfonylurée étaient similaires à ceux observés en monothérapie avec la rosiglitazone.
Dans les essais en double aveugle à dose fixe de 26 semaines, un œdème a été rapporté avec une fréquence plus élevée dans les essais en association avec la rosiglitazone et l'Insuline (Insuline, 5,4%, et rosiglitazone en association avec l'insuline, 14,7%). Des cas d'apparition ou d'exacerbation d'une insuffisance cardiaque congestive ont été signalés à des taux de 1% pour l'insuline seule et de 2% (4 mg) et 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec la rosiglitazone.
Essai à Long terme de Rosiglitazone en monothérapie: Un essai de 4 à 6 ans (ADOPT) a comparé l'utilisation de la rosiglitazone (n = 1 456), Du glyburide (n = 1 441) et de la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez des patients récemment diagnostiqués avec un diabète de type 2 qui n'étaient pas auparavant traités par un antidiabétique. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans égard à la causalité, les taux sont exprimés pour 100 patients-années (PY) d'exposition pour tenir compte des différences d'exposition aux médicaments d'essai dans les 3 groupes de traitement.
Dans ADOPT, des fractures ont été rapportées chez un plus grand nombre de femmes traitées par rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 patients-années) par rapport au glyburide (3,5%, 1,3/100 patients-années) ou à la metformine (5,1%, 1,5/100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont été signalées dans le bras, la main et le pied. L'incidence observée de fractures chez les patients masculins était similaire parmi les 3 groupes de traitement.
Tableau 4: Effets indésirables en cours de traitement [≥5 Événements / 100 patients-années (PY)] dans n'importe quel groupe de traitement rapportés dans un essai clinique de 4 à 6 ans de Rosiglitazone en monothérapie (ADOPT)
Terme Préféré | La Rosiglitazone N = 1456 instituteurs PY = 4,954 | Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 | Metformine N = 1,454 PY = 4,906 |
La rhinopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Lumbago | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à Long terme de la Rosiglitazone en association (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) était un essai multicentrique, randomisé, ouvert, sans infériorité chez des sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés sur des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburide, gliclazide ou glimépiride) pour comparer le temps nécessaire pour atteindre le paramètre cardiovasculaire combiné de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation cardiovasculaire entre les patients randomisés à l'ajout de rosiglitazone et de metformine ou de sulfonylurée. L'essai a inclus des patients qui ont échoué à la metformine ou à la sulfonylurée en monothérapie, ceux qui ont échoué à la metformine (n = 2 222) ont été randomisés pour recevoir soit de la rosiglitazone additionnelle (n = 1 117), soit de la sulfonylurée additionnelle (n = 1 105), et ceux qui ont échoué à la sulfonylurée (n = 2 225) ont été randomisés pour recevoir soit de la rosiglitazone additionnelle (n = 1 103), soit de la metformine additionnelle (n = 1 122). Les Patients ont été traités pour une cible HbA1c ≤ 7% tout au long de l'essai
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. La Rosiglitazone a démontré une non-infériorité par rapport au contrôle actif pour le critère principal d'évaluation de l'hospitalisation cardiovasculaire ou du décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95%: 0,85-1,16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les paramètres secondaires, à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (Voir Tableau 5). L'incidence de l'insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients randomisés à la rosiglitazone.
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) pour L'essai RECORD
Point Final Principal | La Rosiglitazone N = de 2 220 | Contrôle Actif N = 2,227 | Taux De Risque De | IC à 95% |
CV décès ou CV hospitalisation | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Point Final Secondaire | ||||
Décès toutes causes confondues | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV de mort | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
L'infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Putsch | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
L'insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fractures osseuses chez les sujets randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport aux sujets randomisés à la metformine plus la sulfonylurée (8,3% contre 5,3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fracture semblait plus élevé chez les femmes par rapport au témoin (11,5% contre 6,3%) que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de fracture, chez les hommes, après une plus longue période de suivi.
Glimepiride: Environ 2 800 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par le glimépiride au cours des essais cliniques contrôlés. Dans ces essais, environ 1 700 patients ont été traités par le glimépiride pendant au moins 1 an.
Le tableau 6 résume les événements indésirables, autres que l'hypoglycémie, qui ont été rapportés dans 11 essais comparatifs contrôlés par placebo, qu'ils soient ou non considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament à l'étude. La durée du traitement variait de 13 semaines à 12 mois. Les termes rapportés représentent ceux qui sont survenus à une incidence ≥ 5% chez les patients traités par le glimépiride et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo.
Tableau 6: onze Essais groupés contrôlés contre Placebo de 13 semaines à 12 mois: effets indésirables (à L'exclusion de L'hypoglycémie) survenant chez ≥ 5% des Patients traités par le glimépiride et avec une Incidence plus élevée qu'avec le PlaceboL'ONU
Terme Préféré | Glimepiride N = 745 % | Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Blessures accidentellesb | 5.8 | 3.4 |
Syndrome grippal | 5.4 | 4.4 |
Nausée | 5.0 | 3.4 |
Vertige | 5.0 | 2.4 |
L'ONU Les doses de glimépiride varient de 1 à 16 mg administrés quotidiennement. b Information insuffisante pour déterminer si l'une des blessures accidentelles était associée à une hypoglycémie. |
Hypoglycémie: Dans un essai en monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo d'une durée de 14 Semaines, les patients déjà sous sulfonylurée ont subi une période de lavage de 3 semaines, puis ont été randomisés en glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Les Patients randomisés à glimépiride 4 mg ou 8 mg ont subi une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales, comme toléré. L'incidence globale de l'hypoglycémie possible (définie par la présence d'au moins un symptôme que l'investigateur croyait être lié à l'hypoglycémie, une mesure concomitante de la glycémie n'était pas requise) était de 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été auto-traités
Dans un essai en monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou de placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée sur une glycémie cible à jeun de 90 à 150 mg/dL. Les doses quotidiennes finales de glimépiride étaient 1, 2, 3, 4, 6, ou 8 mg. L'incidence globale d'hypoglycémie possible (telle que définie ci-dessus pour l'essai de 14 semaines) pour le glimépiride versus placebo était de 19,7% versus 3,2%. Tous ces événements ont été auto-traités.
Gain De Poids: Le glimépiride, comme tous les sulfonylurées, peut provoquer un gain de poids.
Des Réactions Allergiques: Dans les essais cliniques, des réactions allergiques, telles que prurit, érythème, urticaire et éruptions morbilliformes ou maculopapulaires, sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le glimépiride. Ceux-ci peuvent se résorber malgré la poursuite du traitement par le glimépiride. Des réactions allergiques plus graves (p. ex. dyspnée, hypotension, choc) ont été signalées après la commercialisation.
Anomalies De Laboratoire
La Rosiglitazone
Hématologiques: Les diminutions moyennes de l'hémoglobine et de l'hématocrite se sont produites de manière dose-dépendante chez les patients adultes traités par la rosiglitazone (diminutions moyennes dans les essais individuels jusqu'à 1.0 g / dl d'hémoglobine et autant que 3.3% d'hématocrite). Les changements sont survenus principalement au cours des 3 premiers mois suivant l'initiation du traitement par rosiglitazone ou après une augmentation de la dose de rosiglitazone. L'évolution temporelle et l'ampleur des diminutions étaient similaires chez les patients traités par une association de rosiglitazone et d'autres hypoglycémiants ou en monothérapie avec rosiglitazone. Le nombre de globules blancs a également légèrement diminué chez les patients adultes traités par rosiglitazone. La diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation du volume plasmatique observée avec un traitement par rosiglitazone
Les lipides: Des modifications des lipides sériques ont été observées après un traitement par rosiglitazone chez l'adulte.
Taux Sérieux De Transaminases: Dans les essais cliniques de pré-approbation chez 4 598 patients traités par la rosiglitazone, couvrant environ 3 600 patients-années d'exposition, il n'y a pas eu de preuve d'hépatotoxicité induite par le médicament.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients traités par rosiglitazone présentaient des élévations réversibles des ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale, contre 0,2% sous placebo et 0,5% sous comparateurs actifs. Les élévations des ALAT chez les patients traités par rosiglitazone étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par rosiglitazone, contre 0,9% des patients traités par placebo et 1% des patients traités par des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques préalables à l'approbation, il n'y a eu aucun cas de réactions médicamenteuses idiosyncratiques conduisant à une insuffisance hépatique.
Dans l'étude ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par la rosiglitazone (exposition de 4 954 patients - années), le glyburide (exposition de 4 244 patients-années) ou la metformine (exposition de 4 906 patients-années) en monothérapie ont eu le même taux d'augmentation des ALAT à > 3 fois la limite supérieure de la normale (0,3 pour 100 patients-années d'exposition).
Dans L'essai RECORD, les patients randomisés à la rosiglitazone en plus de la metformine ou de la sulfonylurée (10 849 patients-années d'exposition) et à la metformine plus la sulfonylurée (10 209 patients-années d'exposition) ont présenté un taux d'augmentation des ALAT à ≥ 3x limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 pour 100 patients-années d'exposition, respectivement.
Glimepiride: Taux sériques de transaminases: dans 11 études groupées contrôlées versus placebo portant sur le glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride et 0,8% des patients traités par placebo ont développé des taux d'alat sériques supérieurs à 2 fois la limite supérieure de la fourchette de référence.
Expérience Post-Commercialisation
Outre les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de L'utilisation post-approbation D'Avaglim ou de ses composants individuels. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir toujours une relation causale avec l'exposition aux médicaments.
La Rosiglitazone: Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, des effets indésirables graves avec ou sans issue fatale, potentiellement liés à une augmentation du volume (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements pleuraux) ont été rapportés.
Des cas d'hépatite à la rosiglitazone ont été rapportés après la commercialisation, d'élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de la normale et d'insuffisance hépatique avec ou sans issue fatale, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi.
Des cas d'éruption cutanée, de prurit, d'urticaire, d'œdème de Quincke, de réaction anaphylactique, de syndrome de Stevens-Johnson et d'apparition ou d'aggravation d'un œdème maculaire diabétique avec diminution de l'acuité visuelle ont été rapportés après la commercialisation de la rosiglitazone.
Glimepiride
- Réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson
- Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
- Altération de la fonction hépatique (par exemple, cholestase et jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique
- La porphyrie cutanée tardive, réactions de photosensibilité, et vascularite allergique
- Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, et pancytopénie
- Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec une numération plaquettaire inférieure à 10 000 / µL)et purpura thrombocytopénique
- Réactions de porphyrie hépatique et réactions de type disulfirame
- Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues pour provoquer une hyponatrémie ou augmenter la libération d'hormone antidiurétique
La Rosiglitazone
On dispose de données limitées sur le surdosage chez l'homme. Lors des essais cliniques chez des volontaires, la rosiglitazone a été administrée à des doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et a été bien tolérée. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction de l'état clinique du patient.
Glimepiride
Un surdosage de glimépiride, comme avec d'autres sulfonylurées, peut produire une hypoglycémie sévère. Les épisodes légers d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose par voie intraveineuse. Une observation continue et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car une hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente.
Les profils lipidiques de la rosiglitazone et du glimépiride dans un essai clinique chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sur l'alimentation et l'exercice étaient compatibles avec le profil connu de chaque monothérapie. Avaglim a été associé à des augmentations des HDL et des LDL (3% à 4% pour chacun) et à des diminutions des triglycérides (-4%), qui n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Le profil des changements de LDL et de HDL après traitement par la rosiglitazone chez les patients précédemment traités par une sulfonylurée était généralement similaire à ceux observés avec la rosiglitazone en monothérapie. La Rosiglitazone en monothérapie a été associée à une augmentation du cholestérol total, des LDL et des HDL et à une diminution des acides gras libres. Les changements dans les triglycérides au cours du traitement par la rosiglitazone étaient variables et n'étaient généralement pas statistiquement différents des témoins placebo ou glyburide.
Dans un essai de bioéquivalence d'Avaglim 4 mg/4 mg, l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de rosiglitazone après une dose unique du comprimé associé ont été bioéquivalentes à la rosiglitazone 4 mg administrée en concomitance avec le glimépiride 4 mg à jeun. L'ASC du glimépiride après une dose unique de 4 mg/4 mg à jeun était équivalente à celle du glimépiride administré en concomitance avec la rosiglitazone, tandis que la Cmax était inférieure de 13% lorsqu'elle était administrée sous forme de comprimé associé (Voir Tableau 7).
Tableau 7: paramètres pharmacocinétiques de la Rosiglitazone et du glimépiride (N = 28)
Paramètre (Unités) | La Rosiglitazone | Glimepiride | ||
Schéma D'Un | Schéma B | Schéma D'Un | Schéma B | |
ASC 0-inf * ng * h / mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
L'ASC0-t (ng * h / mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
La Cmax (ng / mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
ASC = surface sous la courbe, Cmax = concentration maximale, T½ = demi-vie terminale, Tmax = temps de concentration maximale. Schéma thérapeutique A = Avaglim 4 mg / 4 mg comprimé, schéma thérapeutique B = administration concomitante d'un comprimé de rosiglitazone 4 mg et d'un comprimé de glimépiride 4 mg. Données présentées sous forme de moyenne géométrique (la plage), sauf T½ qui est présenté sous forme de moyenne arithmétique (la plage) et Tmax, qui est présenté sous forme de médiane (plage). |
Le taux et l'étendue de l'absorption du composant rosiglitazone et du composant glimépiride D'Avaglim lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture étaient équivalents au taux et à l'étendue de l'absorption de la rosiglitazone et du glimépiride lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante sous forme de comprimés séparés avec de la nourriture.
Absorption
L'ASC et la Cmax du glimépiride ont augmenté proportionnellement à la dose après L'administration D'Avaglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg. L'Administration D'Avaglim à l'état nourri n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale à la rosiglitazone, cependant, la Cmax de la rosiglitazone a diminué de 32% par rapport à l'État à jeun. Il y a eu une augmentation de l'ASC (19%) et de la Cmax (55%) du glimépiride à l'état nourri par rapport à l'État à jeun.
La Rosiglitazone: La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. La Cmax et L'ASC de la rosiglitazone augmentent de manière proportionnelle à la dose sur la plage de doses thérapeutiques.
Glimepiride: Des études avec des doses orales uniques de glimépiride chez des sujets sains et avec des doses orales multiples chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré des concentrations maximales de médicament (Cmax) 2 à 3 heures après la dose. Lorsque le glimépiride a été administré pendant les repas, la Cmax et L'ASC moyennes ont été diminuées de 8% et 9%, respectivement.
Le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum après administration multiple. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance du glimépiride après administration orale ne change pas au-delà de la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.
Chez les sujets sains, les variabilités intra-et inter-individuelles des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride étaient respectivement de 15 à 23% et de 24 à 29%.
Distribution
La Rosiglitazone: Le volume oral moyen (CV%) de distribution (Vss/F) de rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres, basé sur une analyse pharmacocinétique de population. La Rosiglitazone est liée à environ 99,8% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Glimepiride: Après administration intraveineuse (IV) chez des sujets sains, le volume de distribution (Vd) était de 8,8 L (113 mL/kg) et la clairance corporelle totale (CL) était de 47,8 mL/min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.
Métabolisme Et Excrétion
La Rosiglitazone: La Rosiglitazone est largement métabolisée sans aucun médicament inchangé excrété dans les urines. Les voies principales du métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont considérablement moins puissants que le parent et, par conséquent, ne devraient pas contribuer à l 'activité de sensibilisation à l' insuline de la rosiglitazone. In vitro les données démontrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2C8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie mineure. Après administration orale ou IV de [14C] maléate de rosiglitazone, environ 64% et 23% de la dose ont été éliminés dans l'urine et dans les fèces, respectivement. La demi-vie plasmatique de [14C] le matériel connexe variait de 103 à 158 heures. La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Glimepiride: Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexyl hydroxy méthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le Cytochrome P450 2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. M1 est en outre métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. M2 est inactif. Chez l'animal, M1 possède environ 1/3 de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais on ne sait pas si M1 a des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme.
Lorsque [14C] le glimépiride a été administré par voie orale à 3 sujets masculins en bonne santé, environ 60% de la radioactivité totale a été récupérée dans les urines en 7 jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité retrouvée dans les urines. Le rapport de M1 à M2 dans l'urine était d'environ 3:2 chez deux sujets et 4:1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces et les M1 et M2 (prédominants) représentaient environ 70% de celle récupérée dans les fèces. Aucun médicament parent n'a été récupéré dans l'urine ou les fèces. Après administration IV chez les patients, aucune excrétion biliaire significative du glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée.