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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Glimide (rosiglitazone) ® est un antidiabétique thiazolidinedione qui est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Restrictions d'application importantes
- le glimide (rosiglitazone) n'est actif qu'en présence d'insuline endogène en raison de son mécanisme d'action. Par conséquent, le glimide (rosiglitazone) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ni pour traiter l'acidocétose diabétique.
- la co-administration de glimide (rosiglitazone) et d'insuline n'est pas recommandée.
La glimide (rosiglitazone) peut être administrée en une dose initiale de 4 mg soit en une seule dose quotidienne, soit en 2 doses divisées. Chez les patients qui ne répondent pas adéquatement après 8 à 12 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 8 mg par jour, comme déterminé en réduisant la glycémie à jeun (FPG). Une augmentation de la dose de glimide (rosiglitazone) doit s'accompagner d'une surveillance attentive des événements indésirables liés à la rétention hydrique. La glimide (rosiglitazone) peut être prise avec ou sans nourriture.
La dose quotidienne totale de glimide (rosiglitazone) ne doit pas dépasser 8 mg.
Les patients recevant du glimide (rosiglitazone) en association avec d'autres agents hypoglycémiques peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose du produit de soins peut être nécessaire.
Populations de patients spécifiques
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'utilisation du glimide (rosiglitazone) en monothérapie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La metformine étant contre-indiquée chez ces patients, l'administration concomitante de metformine et de glimide (rosiglitazone) est également contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant de commencer le traitement par le glimide (rosiglitazone). Le traitement par le glimide (rosiglitazone) ne doit pas être instauré si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou une augmentation des taux de transaminases sériques (ALT> 2,5 X limite supérieure de la normale au début du traitement). Après l'apparition du glimide (rosiglitazone), les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement en fonction du jugement clinique des professionnels de la santé.
Enfants
Les données ne sont pas suffisantes pour recommander l'utilisation pédiatrique du glimide (rosiglitazone).
- l'initiation du glimide (rosiglitazone) chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie de la New York Heart Association (NYHA) de classe III ou IV est contre-indiquée.
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la rosiglitazone ou à l'un des ingrédients du produit.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque
Comme d'autres thiazolidinedione seuls ou en association avec d'autres agents antidiabétiques, le glimide (rosiglitazone) peut provoquer une rétention hydrique, qui peut aggraver ou conduire à une insuffisance cardiaque. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes se développent, l'insuffisance cardiaque doit être traitée conformément aux normes de soins actuelles. De plus, l'arrêt ou la réduction de la dose de rosiglitazone doit être envisagé.
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) NYHA classe I et II traités par le glimide (rosiglitazone) présentent un risque accru d'événements cardiovasculaires. Une étude échocardiographique contrôlée par placebo de 52 semaines en double aveugle a été menée chez 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de NYHA classe I ou II CHF (fraction d'appartement <45%) sous médicaments antidiabétiques de fond et thérapie CHF. Un comité indépendant a effectué une évaluation aveugle des événements liés aux fluides (y compris l'insuffisance cardiaque) et des séjours à l'hôpital cardiovasculaire selon des critères prédéfinis (décision). Séparés de la décision, d'autres événements indésirables cardiovasculaires ont été signalés par les enquêteurs. Bien qu'aucune différence de traitement dans le changement des fractions d'éjection par rapport à la ligne de base n'ait été observée, plus d'effets secondaires cardiovasculaires ont été observés après le traitement par le glimide (rosiglitazone) par rapport au placebo au cours de l'étude de 52 semaines. (Voir tableau 1.max.
Dans une étude à long terme sur les résultats cardiovasculaires (RECORD) chez des patients atteints de diabète de type 2, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée chez les patients traités par le glimide (rosiglitazone) [2,7% (61/2, 220) par rapport au contrôle actif 1, 3% (29/2, 227).
L'initiation du glimide (rosiglitazone) chez les patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA de classe III ou IV établie est contre-indiquée. La glimide (rosiglitazone) n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
Les patients atteints de syndromes coronariens aigus n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés. Étant donné le potentiel de développement d'une insuffisance cardiaque chez les patients présentant un événement coronarien aigu, l'initiation du glimide (rosiglitazone) chez les patients présentant un événement coronarien aigu n'est pas recommandée et l'arrêt du glimide (rosiglitazone) pendant cette phase aiguë doit être envisagé.
Les patients ayant un état cardiaque NYHA de classe III et IV (avec ou sans CHF) n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. La glimide (rosiglitazone) n'est pas recommandée chez les patients ayant un état cardiaque NYHA de classe III et IV.
Insuffisance cardiaque congestive Lors de la co-administration de glimide (rosiglitazone) avec de l'insuline
Dans les études où le glimide (rosiglitazone) a été ajouté à l'insuline, le glimide (rosiglitazone) a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque. La co-administration de glimide (rosiglitazone) et d'insuline n'est pas recommandée.
Dans 7 études contrôlées, randomisées et en double aveugle d'une durée de 16 à 26 semaines et qui ont été incluses dans une méta-analyse, les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été randomisés pour administrer simultanément le glimide (rosiglitazone) et l'insuline (N = 1 018) ou l'insuline (N = 815). Dans ces 7 études, du glimide (rosiglitazone) a été ajouté à l'insuline. Ces études ont inclus des patients atteints de diabète à long terme (durée moyenne de 12 ans) et une prévalence élevée de maladies préexistantes, y compris la neuropathie périphérique, la rétinopathie, les maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires et l'insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive émergente était de 23 (2,3%) et 8 (1,0%) dans le groupe, le glimide (rosiglitazone) plus l'insuline ou. reçoit le groupe d'insuline.
Insuffisance cardiaque dans les études observationnelles chez des diabétiques âgés comparant le glimide (rosiglitazone) à la pioglitazone
Trois études observationnelles chez des diabétiques plus âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que le glimide (rosiglitazone) augmentait considérablement le risque d'insuffisance cardiaque à l'hôpital par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une autre étude d'observation chez des patients âgés en moyenne de 54 ans, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients> 65 ans, n'a constaté aucune augmentation statistiquement significative des visites d'urgence ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients ayant un aperçu (Rosiglitazone) par rapport à la pioglitazone dans l'ancien sous-groupe.
Événements cardiovasculaires graves
Les données d'études cliniques contrôlées à long terme, prospectives, randomisées avec le glimide (rosiglitazone) par rapport à la metformine ou aux sulfonylurées, en particulier une étude des résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont observé aucune différence dans la mortalité globale ou dans les principaux événements cardiovasculaires indésirables (MACE) ET ses composants. Une méta-analyse d'études principalement à court terme a indiqué un risque accru d'infarctus du myocarde avec le glimide (rosiglitazone) par rapport au placebo.
Événements cardiovasculaires dans de grandes études contrôlées à long terme, prospectives, randomisées avec un glimide (rosiglitazone)
L'enregistrement d'une étude prospective des résultats cardiovasculaires (suivi moyen de 5,5 ans; 4 447 patients) a comparé l'ajout de glimide (rosiglitazone) à la metformine ou à une sulfonylurée (N = 2 220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 patients. La non-infériorité a été démontrée pour le critère principal, l'hospitalisation cardiovasculaire ou la mort cardiovasculaire, pour le glimide (rosiglitazone) par rapport au témoin [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] aucun risque global accru de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire. Les conditions de conduite pour la mortalité toutes causes confondues et KEULE correspondaient au critère principal, et le verrouillage 95% - KI a également déclenché une augmentation de risque de 20% pour le glimide (rosiglitazone). Les conditions de conduite des composants de MACE étaient de 0,72 (95%): 0,49, 1,06) pour les accidents vasculaires cérébraux, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) pour les décès cardiovasculaires.
Les résultats du RECORD sont conformes aux résultats de 2 études cliniques à long terme, prospectives, randomisées et contrôlées (> 3 ans pour chaque essai; un total de 9 620 patients) (voir figure 1). Chez les patients présentant une tolérance au glucose réduite (Étude DREAM) il n'y avait pas de différences statistiquement significatives pour la jambe ET ses composants entre le glimide (Rosiglitazone) et placebo observé, bien que l'incidence des événements cardiovasculaires chez les sujets, le randomisé pour entrevoir (Rosiglitazone) en combinaison avec le ramipril ont été randomisés, était plus élevé que chez les sujets, qui ont été randomisés pour ramipril seul.. Aucune différence statistiquement significative pour KEULE et ses composants entre le glimide (rosiglitazone) et la metformine ou une sulfonylurée n'a été observée chez les patients diabétiques de type 2 qui ont initié la monothérapie médicamenteuse orale (étude ADOPT).
Figure 1: Conditions de danger pour le risque de KEULE, d'infarctus du myocarde et de mortalité globale par glimide (rosiglitazone) par rapport à un groupe témoin dans les expériences à long terme
Événements cardiovasculaires dans un groupe de 52 essais cliniques
Dans une méta-analyse de 52 études cliniques contrôlées en double aveugle, randomisées, pour évaluer l'efficacité hypoglycémiante du diabète de type 2 (durée moyenne 6 mois), un risque statistiquement significativement accru d'infarctus du myocarde avec le glimide (rosiglitazone) par rapport à des comparateurs groupés ont été observés [0,4% contre 0,3%; OU 1. Un risque accru statistiquement insignifiant de MACE a été observé avec le glimide (rosiglitazone) par rapport aux comparateurs regroupés (OR 1). 44, IC à 95%: 0,95, 2,20). Dans les études contrôlées contre placebo, un risque d'infarctus du myocarde statistiquement significativement augmenté [0,4% contre 0,2%, OU 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] et statistiquement pas significativement augmenté le risque de MACE [0,7% contre 0,5%, OU 1,53 (95%): ). Dans les études activement contrôlées, il n'y avait pas de risque accru d'infarctus du myocarde ou de KEULE .
Mortalité dans les études d'observation du glimide (rosiglitazone) par rapport à la pioglitazone
Trois études observationnelles sur des diabétiques plus âgés (âgés de 65 ans et plus) ont révélé que le glimide (rosiglitazone) augmentait considérablement le risque de mortalité globale par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Une étude d'observation chez des patients âgés en moyenne de 54 ans n'a montré aucune différence de mortalité globale entre les patients traités par le glimide (rosiglitazone) par rapport à la pioglitazone et a rapporté des résultats similaires dans la sous-population de patients> 65 ans. Une autre petite étude d'observation prospective n'a montré aucune différence statistiquement significative dans la mortalité CV et la mortalité globale chez les patients traités par le glimide (rosiglitazone) par rapport à la pioglitazone.
Œdème
La glimide (rosiglitazone) doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Dans une étude clinique menée auprès de volontaires sains qui ont reçu 8 mg de glimide (rosiglitazone) une fois par jour pendant 8 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique moyen par rapport au placebo.
Étant donné que la thiazolidinedione, y compris la rosiglitazone, peut provoquer une rétention hydrique, qui peut aggraver ou entraîner une insuffisance cardiaque, le glimide (rosiglitazone) doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque.
Dans des essais cliniques contrôlés chez des patients atteints de diabète de type 2, un œdème léger à modéré a été signalé chez des patients traités par le glimide (rosiglitazone) et peut être dose-dépendant. Les patients présentant un œdème persistant ont eu plus d'événements indésirables liés à un œdème lorsqu'ils ont commencé par une association avec l'insuline et le glimide (rosiglitazone).
Gain de poids
Un gain de poids lié à la dose a été observé avec le glimide (rosiglitazone) seul et en association avec d'autres agents hypoglycémiques (tableau 2). Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair, mais il comprend probablement une combinaison de rétention hydrique et d'accumulation de graisse.
Dans l'expérience post-commercialisation, il a été signalé une prise de poids et une prise de poids inhabituellement rapides qui allaient au-delà des augmentations généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être examinés pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.
Tableau 2: Changements de poids (kg) Par rapport à l'inclusion au point final lors des essais cliniques
Monothérapie | Durée | Groupe de contrôle | Glimide (rosiglitazone) 4 mg | Glimide (rosiglitazone) 8 mg | |
Médiane (25e, 75e centiles) | Médiane (25e, 75e centiles) | Médiane (25e, 75e centiles) | |||
"Il s'agit d'un processus normal", a-t-il déclaré à la "Süddeutsche Zeitung"!.9. (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 semaines | Sulfonylurée | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Thérapie combinée | |||||
Sulfonylurée | 24-26 semaines | Sulfonylurée | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2.2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3.5 (1,4, 5,9) N = 841 |
Metformine | 26 semaines | metformine | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insuline | 26 semaines | insuline | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonylurée + metformine | 26 semaines | Sulfonylurée + metformine | 0,2 (-1,2, 1,6) N = 272 | 2.5 (0,8, 4,6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
Dans une étude de comparaison en monothérapie de 4 à 6 ans (ADOPT) chez des patients qui ont récemment reçu un diagnostic de diabète de type 2 qui n'avaient pas été traités auparavant avec des médicaments antidiabétiques, le changement de poids moyen était frauduleux (25., 75. Pourcentiles) par rapport à la valeur initiale après 4 ans 3,5 kg (0,0, 8,1) pour le glimide (rosiglitazone), 2,0 kg (-1,0, 4,8) pour le glyburide et -2,4 kg (-5, 4, 0,5) pour la metformine.
Dans une étude de 24 semaines menée auprès de patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans traités par le glimide (rosiglitazone) 4 à 8 mg par jour, une prise de poids moyenne de 2,8 kg (25., 75.
Effets hépatiques
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées chez tous les patients avant de commencer le traitement par le glimide (rosiglitazone) et périodiquement par la suite selon le jugement clinique des professionnels de la santé. Le traitement par le glimide (rosiglitazone) doit être effectué chez les patients présentant des valeurs enzymatiques hépatiques élevées (ALT> 2,5X limite supérieure de la normale). Les patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (taux d'ALAT ≤ 2.DIE limite supérieure de la valeur normale) au départ ou pendant le traitement par le glimide (rosiglitazone) doivent être examinés pour déterminer la cause de l'enzyme hépatique.. L'initiation ou la poursuite du traitement par le glimide (rosiglitazone) chez les patients présentant une légère élévation des enzymes hépatiques doit être effectuée avec prudence et inclure un suivi clinique étroit, y compris la surveillance des enzymes hépatiques, pour déterminer si les élévations des enzymes hépatiques se dissolvent ou s'aggravent. Si les taux d'ALAT augmentent à tout moment> 3X la limite supérieure de la normale chez les patients recevant un traitement par le glimide (rosiglitazone), les taux d'enzymes hépatiques doivent être vérifiés dès que possible. Si les taux d'ALAT restent> AN la limite supérieure de la valeur normale, le traitement par le glimide (rosiglitazone) doit être interrompu.
Si un patient développe des symptômes qui indiquent une dysfonction hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et / ou de l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. La décision de poursuivre le traitement par le patient avec un glimide (rosiglitazone) doit être évaluée cliniquement jusqu'aux tests de laboratoire. Si un ictère est observé, le traitement médicamenteux doit être interrompu.
Œdème maculaire
Un œdème maculaire après le lancement a été signalé chez certains diabétiques qui ont un aperçu (rosiglitazone) ou d'autres gains de thiazolidinedione. Certains patients ont montré une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais certains patients semblent avoir reçu un diagnostic d'examen ophtalmologique de routine. La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de leur thiazolidinedione. Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers effectués par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins de l'American Diabetes Association. De plus, tout diabétique qui signale des symptômes visuels de toute nature doit être immédiatement référé à un ophtalmologiste, quel que soit le médicament sous-jacent ou toute autre condition physique du patient.
Pause
Des études à long terme (ADOPT et RECORD) montrent une incidence accrue de fractures chez les patientes, en particulier les patientes qui prennent de l'aperçu (rosiglitazone)). Cette incidence accrue a été déterminée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La plupart des fractures chez les femmes ayant reçu un aperçu (rosiglitazone) se sont produites dans le haut du bras, la main et le pied. Ces sites de fracture diffèrent de ceux qui sont normalement associés à l'ostéoporose postménopausique (par ex., Hanche ou colonne vertébrale). D'autres études suggèrent que ce risque peut également s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fractures semble être plus élevé chez les femmes que chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte lors de la prise en charge des patients traités par le glimide (rosiglitazone) et l'évaluation et le maintien de la santé osseuse doivent être pris en compte conformément aux normes de soins en vigueur.
Effets hématologiques
Chez les patients adultes traités par le glimide (rosiglitazone), une diminution de la dose d'hémoglobine et d'hématocrite moyens s'est produite. Les changements observés peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée dans le traitement par le glimide (rosiglitazone).
Contrôle du diabète et de la glycémie
Les patients recevant du glimide (rosiglitazone) en association avec d'autres agents hypoglycémiques peuvent présenter un risque d'hypoglycémie et une réduction de la dose du produit de soins peut être nécessaire.
Des mesures régulières de la glycémie à jeun et de l'HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.
ovulation
La thérapie avec le glimide (rosiglitazone), comme les autres thiazolidinedione, peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse lors de la prise de l'aperçu (rosiglitazone). Une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit donc être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les études cliniques, la fréquence de cet événement est donc inconnue.
Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été trouvé dans les études précliniques, la signification clinique de cette découverte est inconnue. En cas de troubles menstruels inattendus, les avantages d'un traitement continu par le glimide (rosiglitazone) doivent être revus.
Informations sur les conseils aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (guide de médication).
Il existe plusieurs médicaments pour le traitement du diabète de type 2. Les avantages et les risques de tout médicament contre le diabète disponible doivent être pris en compte lors du choix d'un médicament contre le diabète particulier pour un patient particulier.
Les patients doivent être informés des éléments suivants:
- La glimide (rosiglitazone) n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
- une méta-analyse d'études principalement à court terme a indiqué un risque accru d'infarctus du myocarde avec le glimide (rosiglitazone) par rapport au placebo. Les données des essais cliniques à long terme avec le glimide (rosiglitazone) par rapport à d'autres agents antidiabétiques (métformine ou sulfonylurées), y compris une étude des résultats cardiovasculaires (RECORD), n'ont montré aucune différence dans la mortalité globale ou en cas d'événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) et ses composants.
- La glimide (rosiglitazone) n'est pas recommandée pour les patients prenant de l'insuline.
- le traitement du diabète de type 2 doit inclure le contrôle de l'alimentation. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le traitement correct du diabétique car ils aident à améliorer la sensibilité à l'insuline. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi dans le maintien de l'efficacité de la pharmacothérapie.
- il est important de suivre les instructions alimentaires et de faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. La glycémie peut prendre 2 semaines et 2 à 3 mois pour déterminer le plein effet du glimide (rosiglitazone).
- Le sang est prélevé pour vérifier votre fonction hépatique avant de commencer le traitement puis régulièrement selon le jugement clinique des professionnels de la santé. Les patients présentant des symptômes inexpliqués de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, de fatigue, d'anorexie ou d'urine foncée doivent immédiatement signaler ces symptômes à votre médecin.
- Les patients qui présentent une prise de poids inhabituellement rapide ou une apparence stérile ou un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque avec un glimide (rosiglitazone) doivent immédiatement signaler ces symptômes à votre médecin.
- La glimide (rosiglitazone) peut être prise avec ou sans repas.
- Lors de l'utilisation du glimide (rosiglitazone) en association avec d'autres agents hypoglycémiques, les patients et les membres de leur famille doivent expliquer le risque d'hypoglycémie, vos symptômes et votre traitement, ainsi que les conditions qui prédisposent à votre développement.
- une thérapie par le glimide (rosiglitazone), comme d'autres thiazolidinedione, peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées. En conséquence, ces patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse lors de la prise de l'aperçu (rosiglitazone). Une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit donc être recommandée. Cet effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les études cliniques, la fréquence de cet événement est donc inconnue.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Une étude de cancérogénicité de 2 ans a été réalisée sur des souris CD-1 de Charles River à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg / kg / jour dans les aliments (la dose la plus élevée est d'environ 12 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée). Les rats Sprague-Dawley ont été dosés pendant 2 ans par administration orale à des doses de 0,05, 0,3 et 2 mg / kg / jour (la dose la plus élevée correspond à environ 10 ou.
La rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Il y a eu une augmentation de l'incidence de la fatperplasie chez la souris à des doses ≥1,5 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez le rat, l'incidence des tumeurs bénignes des tissus adipeux (lipomes) a augmenté de façon ≥0,3 mg / kg / jour (environ 2 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés en raison de la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.
Mutagenèse
La rosiglitazone était dans les tests bactériens in vitro pour les mutations génétiques, le in vitro - Test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, test du micronoyau chez la souris in vivo et in vivo / - in vitro - Test UDS de rat non mutagène ou clastogène. Il y a eu une petite augmentation (environ 2 fois) de la mutation dans le in vitro - test du lymphome de souris avec activation métabolique.
Déficience de la fertilité
La rosiglitazone n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles administrés jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée). La rosiglitazone a modifié la cyclicité estreuse (2 mg / kg / jour) et a réduit la fertilité (40 mg / kg / jour) des rats femelles en relation avec des taux plasmatiques inférieurs de progestérone et d'estradiol (environ 20 ou.). Aucun effet de ce type n'a été trouvé à 0,2 mg / kg / jour (environ 3 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez les rats juvéniles dosé à l'âge de 27 jours jusqu'à la maturité sexuelle (jusqu'à 40 mg / kg / jour) il n'y a eu aucun effet sur les performances de reproduction des hommes ou sur la cyclicité œstrale, performance d'accouplement ou incidence de grossesse chez la femme (environ 68 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme). Chez les singes, rosiglitazone (0,6 et 4,3 et 15 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée) réduit l'augmentation de la phase folliculaire du radiol sérique avec une réduction résultante de l'augmentation de l'hormone lutéinisante, un niveau de progestérone inférieur dans la phase lutéale et une aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être une inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C .
Toutes les grossesses présentent un risque sous-jacent de malformations congénitales, de pertes ou d'autres conséquences indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Ce risque de fond est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être réduit avec un bon contrôle métabolique. Pour les patients ayant des antécédents de diabète ou de diabète gestationnel, il est essentiel de maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et pendant la grossesse. Une surveillance attentive du contrôle du glucose est essentielle chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline en monothérapie soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale.
Données humaines
La rosiglitazone aurait traversé le placenta humain et est détectable dans le tissu fœtal. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La glimide (rosiglitazone) ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Tests sur les animaux
Il n'y a eu aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec un traitement à la rosiglitazone pendant la grossesse précoce chez le rat, mais le traitement pendant la grossesse mi-tard a été associé à la mort du fœtus et au retard de croissance chez le rat et le lapin. La tératogénicité a été trouvée à des doses allant jusqu'à 3 mg / kg chez le rat et 100 mg / kg chez le lapin (environ 20 ou. 75 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme) non observée). La rosiglitazone a provoqué une placentapathologie chez le rat (3 mg / kg / jour). Le traitement par lactation des rats pendant la grossesse a réduit la taille des portées, la viabilité du nouveau-né et la croissance postnatale, les retards de croissance post-puberté étant réversibles. Pour les effets sur le placenta, l'embryon / le fœtus et la progéniture, la dose était inefficace de 0,2 mg / kg / jour chez le rat et de 15 mg / kg / jour chez le lapin. Ces niveaux sans effet sont environ 4 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée. La rosiglitazone a réduit le nombre d'implantations utérines et de descendants vivants lorsque les adolescents ont traité des rats femelles à 27 jours de maturité sexuelle à 40 mg / kg / jour (environ 68 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Fraude sans effet 2 mg / kg / jour (environ 4 fois l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée). Il n'y a eu aucun impact sur la survie ou la croissance pré ou postnatale.
Travail et livraison
L'effet de la rosiglitazone sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.
Mères qui allaitent
Du matériel lié à la drogue a été détecté dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si le glimide (rosiglitazone) est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de décider, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère, si l'allaitement doit être arrêté ou si le glimide (rosiglitazone) doit être interrompu.
Utilisation pédiatrique
Après un lavement placebo comprenant des conseils nutritionnels, les enfants atteints de diabète sucré de type 2 étaient âgés de 10 à 17 ans avec un indice de masse corporelle moyen (IMC) de 33 kg / m de traitement randomisé avec 2 mg de glimide deux fois par jour (Rosiglitazone) (n = 99) ou 500 mg de metformine deux fois par jour (n = 101) dans une semaine 24, essai clinique en double aveugle. Comme prévu, le FPG a diminué chez les patients qui n'ont pas reçu de médicaments contre le diabète (n = 104) et a augmenté chez les patients qui ont été retirés au début des médicaments précédents (généralement la metformine) (n = 90). Après au moins 8 semaines de traitement, 49% de ceux traités avec un aperçu (rosiglitazone) et 55% des patients traités par metformine ont doublé leur dose lorsque FPG> 126 mg / dL. Pour toute la population en intention de traiter, à la semaine 24, le changement moyen par rapport à la ligne de base de l'HbA1c était de -0,14% avec un aperçu. Le nombre de patients dans cette étude était insuffisant pour déterminer statistiquement si ces effets de traitement moyens observés étaient similaires ou différents. Les effets du traitement différaient chez les patients qui refusaient le traitement antidiabétique et chez les patients qui avaient déjà été traités par un traitement antidiabétique (tableau 6).
Tableau 6: Semaine 24 FPG et HbA1c Changement par rapport à la dernière observation de base - effectuée pour les enfants avec HbA1c> 6.max.3 8,2 8,8 8,5 Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) -0,7 -0,5 -0,4 0,1 Réglé différence de traitementa (Rosiglitazone metformine)b (IC à 95%) 0,2 (-0,6, 0,9) 0,5 (-0,2, 1,3)% des patients avec une diminution ≥ 0,7% de la valeur initiale 63% 52% 54% 31% a Le changement de référence signifie que les plus petits carrés signifient un ajustement pour l'HbA1c de base, le sexe et la région.
bValeurs positives pour la différence en faveur de la metformine.
Les différences de traitement dépendaient de l'IMC ou du poids initial, de sorte que les effets du glimide (rosiglitazone) et de la metformine étaient plus proches comparables chez les patients plus sévères. Le gain de poids moyen était de 2,8 kg avec la rosiglitazone et de 0,2 kg avec la metformine. Cinquante-quatre pour cent des patients traités par la rosiglitazone et 32% des patients traités par la metformine ont gagné ≥2 kg et 33% des patients traités par la rosiglitazone et 7% des patients traités par la metformine et 5 kg dans l'étude.
Les effets secondaires observés dans cette étude sont rapportés EFFETS CÔTÉdécrit.
Figure 2: HbAlc moyen au fil du temps dans une étude de 24 semaines avec un glimide (rosiglitazone) et de la metformine chez des patients pédiatriques - sous-groupe naïf de médicament
Application gériatrique
Les résultats de l'analyse de la population pharmacocinétique ont montré que l'âge n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la rosiglitazone. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées. Dans les essais cliniques contrôlés, aucune différence générale de sécurité et d'efficacité entre les patients plus âgés (≥65 ans) et plus jeunes (<65 ans) n'a été observée.
Les effets indésirables suivants sont expliqués ailleurs sur l'étiquette:
- Insuffisance cardiaque
- Événements cardiovasculaires indésirables graves
- Œdème
- Gain de poids
- Effets hépatiques
- Œdème maculaire
- Fractures
- Effets hématologiques
- Ovulations
Expérience d'étude clinique
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Adultes
Dans les études cliniques, environ 9 900 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par le glimide (rosiglitazone).
Études à court terme avec le glimide (rosiglitazone) en monothérapie et en association avec d'autres agents hypoglycémiques: la fréquence et les types d'événements indésirables signalés en monothérapie dans les études cliniques à court terme avec le glimide (rosiglitazone) sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets secondaires (≥5% dans chaque groupe de traitement) rapportés par les patients à court termea études cliniques en double aveugle avec le glimide (rosiglitazone) en monothérapie
Terme préféré | études cliniques avec le glimide (rosiglitazone) en monothérapie | |||
Monothérapie glimide (rosiglitazone) N = 2,526% | Placebo N = 601% | metformine N = 225% | SulfonyluréesB N = 626% | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Douleurs au dos | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hyperglycémie | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Inflammation des sinus | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hypoglycémie | 0,6 | 0,2 | 1.3 | 5.9 |
a Les essais à court terme variaient de 8 semaines à 1 an. b Comprend les patients qui reçoivent du glyburide (N = 514), du gliclazide (N = 91) ou du glipizide (N = 21)). |
Dans l'ensemble, les types d'effets secondaires, quelle que soit la causalité, qui ont été signalés lorsque le glimide (rosiglitazone) a été utilisé en association avec une sulfonylurée ou de la metformine, étaient similaires à ceux de la monothérapie avec le glimide (rosiglitazone).
Les événements d'anémie et d'œdème ont eu tendance à être signalés plus fréquemment à des doses plus élevées et étaient généralement légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement par le glimide (rosiglitazone).
Une anémie a été rapportée dans des études en double aveugle chez 1,9% des patients recevant du glimide (rosiglitazone) en monothérapie contre 0,7% sous placebo, 0,6% sous sulfonylurées et 2,2% sous metformine. Les rapports d'anémie étaient plus importants chez les patients traités par une combinaison de glimide (rosiglitazone) et de metformine (7) (1%) et par une combinaison de glimide (rosiglitazone) et de sulfonylurée plus metformine (6,7%) par rapport à la monothérapie avec le glimide (rosiglitazone) ou en association avec une sulfone. Des taux d'hémoglobine / hématocrite inférieurs avant le traitement chez les patients qui ont participé à des études cliniques avec une combinaison de metformine peuvent avoir contribué à un taux de rapport anterem plus élevé dans ces études.
Des études cliniques ont signalé un œdème chez 4,8% des patients recevant du glimide (rosiglitazone) en monothérapie, contre 1,3% sous placebo, 1,0% sous sulfonylurées et 2,2% sous metformine. Le taux de déclaration de l'œdème était plus élevé pour le glimide (rosiglitazone) 8 mg dans les combinaisons sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Un œdème a été rapporté chez 14,7% des patients recevant du glimide (rosiglitazone) dans les études d'association d'insuline contre 5,4% sur l'insuline seule. Des rapports d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque sont survenus à 1% pour l'insuline seule et à 2% (4 mg) et à 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec le glimide (rosiglitazone).
Des études de thérapie combinée contrôlées avec des sulfonylurées ont signalé des symptômes hypoglycémiques légers à modérés qui semblent dépendre de la dose. Peu de patients ont été considérés comme graves au sujet de l'hypoglycémie (<1%) et de certains épisodes d'hypoglycémie (<1%). L'hypoglycémie a été l'événement indésirable le plus fréquemment signalé dans les études d'association d'insuline à dose fixe, bien que peu de patients se soient retirés en raison de l'hypoglycémie (4 sur 408 pour le glimide (rosiglitazone) plus l'insuline et 1 sur 203 pour l'insuline seule). Les taux d'hypoglycémie, confirmés par la concentration de sucre dans le sang des capillaires ≤ 50 mg / dL, étaient de 6% pour l'insuline seule et de 12% (4 mg) et 14% (8 mg) pour l'insuline en association avec le glimide (rosiglitazone).
Étude à long terme avec le glimide (rosiglitazone) en monothérapie: Dans une étude de 4 à 6 ans (ADOPT), l'utilisation du glimide (rosiglitazone) (n = 1 456), du glyburide (n = 1 441) et de la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez les patients qui ont récemment été traités avec diabète de type 2 et qui n'ont pas été traités auparavant. Le tableau 4 montre les effets secondaires quelle que soit la causalité; les taux sont exprimés pour une exposition de 100 patients-années (PY) afin de tenir compte des différences d'exposition aux médicaments à l'étude dans les 3 groupes de traitement.
De plus, des fractures ont été rapportées chez un grand nombre de femmes traitées avec du glimide (rosiglitazone) (9,3%, 2,7 / 100 patients-années) par rapport au glyburide (3,5%, 1,3 / 100 patients-années) ou à la metformine (5,1%, 1,5 /100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes ayant reçu de la rosiglitazone ont été signalées dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures chez les patients masculins était similaire dans les 3 groupes de traitement.
Tableau 4: Effets secondaires Dans le traitement [≥5 événements / 100 années-patients (PY)] dans un groupe de traitement qui a été signalé dans une étude clinique de 4 à 6 ans avec le glimide (rosiglitazone) en monothérapie (ADOPT)
Terme préféré | Glimide (rosiglitazone) N = 1 456 PY = 4 954 | glyburid N = 1 441 py = 4 244 | metformine N = 1 454 Py = 4 906 |
nasopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Douleurs au dos | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Étude à long terme avec le glimide (rosiglitazone) en association (RECORD): ENREGISTREMENT (La rosiglitazone a été testée pour les résultats cardiaques et la régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, ouvert, aucune étude d'infériorité chez les patients atteints de diabète de type 2, à des doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburid, gliclazide ou glimépiride) était insuffisamment contrôlé, pour comparer le temps, le critère d'évaluation cardiovasculaire combiné de la mort cardiovasculaire ou de l'hospitalisation cardiovasculaire entre les patients, randomisé avec l'ajout de glimide (Rosiglitazone) par rapport à METFORMIN ou sulfonylurée. L'étude a inclus des patients, dans lequel la metformine ou la sulfonylurée en monothérapie ont échoué; ces, où la metformine (n = 2 222) échoué, ont été randomisés, soit pour entrevoir (Rosiglitazone) comme thérapie complémentaire (n = 1 117) ou add-on-sulfonylurée (n = 1105) obtenir, et ceux, dans laquelle la sulfonylurée (n = 2 225) échoué, ont été randomisés, soit pour entrevoir (Rosiglitazone) comme thérapie complémentaire (n = 1103) ou add-on-metformine (n = = 1 122). Les patients ont été traités pour cibler l'HbA1c ≤ 7% tout au long de l'étude.
L'âge moyen des patients dans cette étude était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne de suivi était de 5,5 ans. La glimide (rosiglitazone) a montré un niveau inférieur de contrôle actif pour le critère principal d'hospitalisation cardiovasculaire ou de décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les critères d'évaluation secondaires autres que l'insuffisance cardiaque congestive (voir tableau 5). L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était significativement plus élevée chez les patients randomisés avec un glimide (rosiglitazone)).
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) de l'étude RECORD
Critère d'évaluation principal | glimide (rosiglitazone) N = 2 220 | Contro actif l N = 2 227 | Rapport de risque | IC à 95% |
Décès CV ou hospitalisation CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Critère secondaire | ||||
Toutes les causes de décès | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
CV death | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Décès CV, infarctus du myocarde ou AVC | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fractures osseuses chez les sujets randomisés pour le glimide (rosiglitazone) en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés pour la metformine plus sulfonylurée (8,3% contre 5,3%). La majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Le risque de fractures semble être plus élevé chez les femmes que chez les hommes par rapport au témoin (11,5% contre 6,3%) que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il y a un risque accru de fracture chez les hommes après une période de suivi plus longue.
Enfants
Glimide (rosiglitazone) a été testé pour la sécurité dans une seule étude activement contrôlée chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2, dans laquelle 99 ont été traités avec du glimide (rosiglitazone) et 101 avec de la metformine. Les effets indésirables les plus courants (> 10%), quelle que soit la causalité du glimide (rosiglitazone) ou de la metformine, étaient des céphalées (17% contre 14%), des nausées (4% contre 11%), des nasopharyngites (3% contre 12%) et de la diarrhée (1% contre 13%). Un cas d'acidocétose diabétique dans le groupe de métformation a été rapporté dans cette étude. Il y avait également 3 patients dans le groupe rosiglitazone qui avaient un FPG d'environ 300 mg / dL, 2+ kétonurie et un écart d'anion accru.
Anomalies de laboratoire
Hématologique
Chez les patients adultes traités par le glimide (rosiglitazone), des diminutions de dose sont survenues dans l'hémoglobine et l'hématocrite modérés (diminution moyenne des études individuelles jusqu'à 1,0 g / dL d'hémoglobine et jusqu'à 3,3% d'hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par le glimide (rosiglitazone) ou après une augmentation de la dose de glimide (rosiglitazone)). L'évolution et l'étendue de la diminution étaient similaires chez les patients traités par une combinaison de glimide (rosiglitazone) et d'autres agents hypoglycémiants ou en monothérapie avec du glimide (rosiglitazone)). Les niveaux d'hémoglobine et d'hématocrite avant traitement étaient plus faibles chez les patients dans les études d'association de metformine et peuvent avoir contribué au taux de déclaration plus élevé de l'anémie. Dans une seule étude chez des patients pédiatriques, l'hémoglobine et l'hématocrite diminuent (diminution moyenne de 0,29 g / dL et 0,95% ou.) ont été signalés. Une légère diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite a également été rapportée chez des patients pédiatriques traités par le glimide (rosiglitazone). Le nombre de globules blancs a légèrement diminué chez les adultes, les patients traités par le glimide (rosiglitazone)). Une diminution des paramètres hématologiques peut être liée à une augmentation du volume plasmatique observée dans le traitement par le glimide (rosiglitazone)).
Lipides
Des modifications des lipides sériques ont été observées chez l'adulte après un traitement par le glimide (rosiglitazone). De petits changements dans les paramètres lipidiques sériques ont été rapportés chez les enfants traités par le glimide (rosiglitazone) pendant 24 semaines.
Niveaux sériques de transaminases
Dans les études cliniques pré-approbation de 4 598 patients traités par le glimide (rosiglitazone) (exposition de 3 600 patients-années) et dans une étude à long terme de 4 à 6 ans chez 1 456 patients traités par le glimide (rosiglitazone) (4 954 patients- années d'exposition), il n'y avait aucun signe d'hépatotoxicité liée au médicament.
Dans les études contrôlées avant approbation, 0,2% des patients traités par le glimide (rosiglitazone) ont présenté une augmentation de l'ALAT> 3X, la limite supérieure de la normale par rapport à 0,2% sous placebo et 0,5% sur les comparateurs actifs. Les augmentations d'ALAT chez les patients traités par le glimide (rosiglitazone) étaient réversibles. Une hyperbilirubinémie a été observée chez 0,3% des patients traités par le glimide (rosiglitazone) contre 0,9% traités par placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques pré-approbation, aucun cas de réactions idiosyncrasiques médicamenteuses n'a conduit à une insuffisance hépatique.
Dans l'étude clinique de 4 à 6 ans, les patients traités par le glimide (rosiglitazone) (exposition de 4 954 patients-années), le glyburide (exposition de 4 244 patients-années) ou la metformine (exposition de 4 906 patients-années) avaient le même taux que la monothérapie ALT - Montée à> 3X limite supérieure de la normale (0.
Dans l'étude RECORD, les patients randomisés qui ont été randomisés pour la metformine ou la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et la metformine plus sulfonylurée (exposition de 10 209 patients-années) en plus du glimide (rosiglitazone) ont eu un taux d'ALAT augmenter à ≥3X limite supérieure de la normale.
Expérience post-commercialisation
Outre les effets secondaires rapportés lors des essais cliniques, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de l'utilisation du glimide (rosiglitazone) après approbation. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir toujours une relation causale avec l'exposition au médicament.
Des événements indésirables graves avec ou sans issue fatale ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par thiazolidinedione qui peuvent être liés à l'expansion du volume (par ex. insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire et épanchement pleural).
Il existe des rapports post-commercialisation de glimide (rosiglitazone) provenant de l'hépatite, des élévations des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de l'insuffisance normale et hépatique avec et sans issue fatale, bien que la causalité n'ait pas été établie.
Il existe des rapports post-commercialisation de glimide (rosiglitazone) d'éruption cutanée, de prurit, d'urticaire, d'œdème de Quincke, de réaction anaphylactique, du syndrome de Stevens-Johnson.
il n'y a que des données limitées sur le surdosage humain. Dans les études cliniques chez des volontaires, le glimide (rosiglitazone) a été administré à des doses orales allant jusqu'à 20 mg et a été bien toléré. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré, qui est déterminé par l'état clinique du patient.
Les patients présentant des anomalies lipidiques n'ont pas été exclus des études cliniques avec le glimide (rosiglitazone). Dans tous les essais contrôlés de 26 semaines sur la plage de doses recommandée, le glimide (rosiglitazone) en monothérapie a été associé à une augmentation du cholestérol total, du LDL et du HDL et à une diminution des acides gras libres. Ces changements différaient statistiquement significativement des contrôles du placebo ou du glyburide (tableau 7).
La croissance de la LDL s'est produite principalement au cours des 1 à 2 premiers mois de traitement par le glimide (rosiglitazone), et les niveaux de LDL sont restés supérieurs à la ligne de base tout au long des études. En revanche, le HDL a continué de monter avec le temps. En conséquence, le rapport LDL / HDL a culminé après 2 mois de traitement et a ensuite semblé diminuer avec le temps. En raison de la nature temporelle des changements lipidiques, l'étude contrôlée par les glykurides sur 52 semaines est la plus pertinente pour évaluer les effets à long terme sur les lipides. Au départ, semaine 26 et semaine 52, les rapports LDL / HDL moyens étaient de 3,1, 3,2 et 3,0 pour le glimide (rosiglitazone) 4 mg deux fois par jour. Les valeurs correspondantes pour le glyburide étaient 3.2, 3.1 et 2.9. Les différences de changement par rapport à la ligne de base entre le glimide (rosiglitazone) et le glyburide à la semaine 52 étaient statistiquement significatives.
Le schéma de LDL et HDL change après un traitement par le glimide (rosiglitazone) en association avec d'autres agents hypoglycémiques était généralement similaire à celui du glimide (rosiglitazone) en monothérapie.
Les changements dans les triglycérides pendant le traitement par le glimide (Rosiglitazone) étaient variables et ne différaient généralement pas statistiquement des témoins placebo ou glyburid.max.1 17,5 17,9 26,4 26,9 26,6% Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) + 0,2% -7,8% -14,7,7% LDL N 190 400 374 175 160 161 133 Base de référence (moyenne)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Variation par rapport à la ligne de base (moyenne) + 4,8% + 14,6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Base de référence (moyenne)% 44,1 44,4 47,2 47,7 48,4 48,3 Variation par rapport à la ligne de base (moyenne) + 8,0% + 11,4% + 14 a Les groupes étaient regroupés une fois par jour et deux fois par jour.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose sur la plage de doses thérapeutiques (tableau 8). La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de la rosiglitazone Selon des doses uniques orales (N = 32)
Paramètres | 1 mg de jeûne | 2 mg de jeûne | 8 mg de jeûne | 8 mg doublés |
AUC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2 971 (730) | 2 890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = zone sous la courbe; Cmax = concentration maximale; T½ = demi-vie terminale; CL / F = clairance orale. |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Des concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. L'administration de rosiglitazone avec de la nourriture n'a pas modifié l'exposition totale (ASC), mais il y a eu une diminution de la Cmax d'environ 28% et un retard du Tmax (1,75 heure). Ces changements ne sont probablement pas cliniquement significatifs; par conséquent, le glimide (rosiglitazone) peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume de distribution oral moyen (30%) (Vss / F) de la rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique. 99,8% de la rosiglitazone est liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.
Métabolisme
La rosiglitazone est largement métabolisée sans qu'un médicament inchangé ne soit excrété dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l'hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont beaucoup moins puissants que les parents et ne devraient donc pas contribuer à l'activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone.
Les données in vitro montrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par l'isoenzyme 2c8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9 contribuant comme voie latérale.
Élimination
Après administration orale ou intraveineuse de [14Le maléate de rosiglitazone était d'environ 64% ou. La demi-vie plasmatique de [14Le matériel lié au C] variait de 103 à 158 heures.
Pharmacocinétique de population Chez les patients atteints de diabète de type 2
Les analyses pharmacocinétiques de population de 3 grandes études cliniques, dont 642 hommes et 405 femmes atteintes de diabète de type 2 (âgées de 35 à 80 ans), ont montré que la pharmacocinétique de la rosiglitazone n'est pas affectée par l'âge, la race, le tabagisme ou la consommation d'alcool. Il a été démontré que la clairance orale (CL / F) et le volume de distribution stable par voie orale (Vss / F) augmentent avec l'augmentation du poids corporel. La plage de valeurs CL / F et Vss / F prévues variait de <1,7 fois et <2,3 fois par rapport à la plage de poids observée dans ces analyses.. De plus, il a été démontré que la rosiglitazone CL / F est influencée à la fois par le poids et le sexe et est plus faible chez les patientes (environ 15%) .
However, we will provide data for each active ingredient