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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
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Avandia
Formes Posologiques Et Dosages
Le comprimé Pentagonal pelliculé TILTAB ® contient rosiglitazone comme maléate comme suit:
- 2 mg-rose, gravé avec GSK sur un côté et 2 sur le autre
- 4 mg-orange, gravé avec GSK sur un côté et 4 sur le autre
- 8 mg-rouge-brun, gravé avec GSK sur un côté et 8 sur les autres
Stockage Et Manutention
Chaque comprimé pentagonal pelliculé TILTAB contient rosiglitazone comme maléate comme suit: 2 mg-rose, gravé avec GSK sur un côté et 2 de l'autre, 4 mg-orange, gravé avec GSK D'un côté et 4 sur l'autre, 8 mg-rouge-brun, gravé de GSK d'un côté et de 8 de l'autre.
2 mg bouteilles de 60: NDC 0173-0861-18
4 mg bouteilles de 30: NDC 0173-0863-13
8 mg bouteilles de 30: NDC 0173-0864-13
Conserver à 25°C (77 ° F), excursions de 15° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière.
GlaxoSmithKline, recherche Triangle Parc, NC 27709. Peut 2014
AVANDIA® est un antidiabétique thiazolidinedione indiqué comme complément à l'alimentation et à l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique dans adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Limitations importantes d'utilisation
- En raison de son mécanisme d'action, AVANDIA est actif uniquement dans la présence de l'endogène d'insuline. Par conséquent, AVANDIA ne doit pas être utilisé dans patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement du diabète l'acidocétose.
- La coadministration D'Avandia et d'insuline n'est pas recommande.
AVANDIA peut être administré à une dose initiale de 4 mg soit en une seule dose quotidienne ou à diviser en 2 prises. Pour les patients qui répondent insuffisamment après 8 à 12 semaines de traitement, comme déterminé par la réduction dans le glucose plasmatique à jeun (FPG), la dose peut être augmentée à 8 mg par jour. L'augmentation de la dose D'AVANDIA doit être accompagnée d'une surveillance attentive pour les effets indésirables liés à la rétention d'eau. AVANDIA peut être pris avec ou sans nourriture.
La dose quotidienne totale D'AVANDIA ne doit pas dépasser 8 mg.
Patients recevant AVANDIA en association avec d'autres hypoglycémiants peuvent être à risque de l'hypoglycémie, et une réduction de la la dose de l'agent concomitant peut être nécessaire.
Populations De Patients Spécifiques
Insuffisance Rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque AVANDIA est utilisé comme monothérapie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Puisque la metformine est contre-indiqué chez ces patients, l'administration concomitante de metformine et AVANDIA est également contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance Hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant l'initiation traitement avec AVANDIA. Le traitement par AVANDIA ne doit pas être initié si le patient présente des preuves cliniques d'une maladie hépatique active ou d'une augmentation du sérum taux de transaminases (ALT >2,5 X Limite supérieure de la normale au début du traitement). Après l'initiation D'AVANDIA, les enzymes hépatiques doivent être surveillées périodiquement par le jugement clinique du professionnel de la santé.
Pédiatrique
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation pédiatrique de AVANDIA.
- Initiation d ' AVANDIA chez les patients présents L'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la York Heart Association (NYHA) est contre-indiquée .
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité réaction à la rosiglitazone ou à l'un des ingrédients du produit.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
L'Insuffisance Cardiaque
AVANDIA, comme les autres thiazolidinediones, seul ou dans combinaison avec d'autres agents antidiabétiques, peut provoquer une rétention d'eau, qui peut exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque. Les Patients doivent être observés pour les signes et les symptômes de l'insuffisance cardiaque. Si ces signes et symptômes, le cœur l'échec devrait être géré selon les normes de soins en vigueur. Outre, l'arrêt ou la réduction posologique de la rosiglitazone doivent être envisagés.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) NYHA Classe I et II traités par AVANDIA ont un risque accru d'événements cardiovasculaires. Un Un essai échocardiographique d'une durée de 52 semaines, en double aveugle, à contrôle placéboculaire, a été mené chez 224 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de NYHA classe I ou II CHF (fraction d'éjection < 45%) en traitement antidiabétique de fond et ICC. Un un comité indépendant a procédé à une évaluation aveugle des événements liés aux fluides (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) et les hospitalisations cardiovasculaires selon des critères prédéfinis (arbitrage). Séparée de la d'autres effets indésirables cardiovasculaires ont été signalés par enquêteur. Bien qu'aucune différence de traitement dans le changement de référence de fractions d'éjection ont été observées, plus d'événements indésirables cardiovasculaires ont été observé après le traitement par AVANDIA comparé au placebo pendant Essai de 52 semaines. (Voir Le Tableau 1.)
Tableau 1: événements indésirables cardiovasculaires émergents chez les Patients
En cas d'insuffisance cardiaque Congestive (classe I et II de la NYHA) traitée par AVANDIA ou
Placebo (en plus du traitement antidiabétique de fond et de L'ICC)
L'Événement | AVANDIA N = 110 et (%) |
Placebo N = 114 et (%) |
Statuer | ||
Décès cardiovasculaires | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF aggravation | 7 (6%) | 4 (4%) |
avec hospitalisation de nuit | 5 (5%) | 4 (4%) |
sans hospitalisation de nuit | 2 (2%) | 0 (0%) |
Œdème nouveau ou aggravé | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dyspnée nouvelle ou aggravée | 29 (26%) | 19 (17%) |
Augmentation des médicaments contre L'ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalisation cardiovasculaireL'ONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
L'enquêteur a déclaré, non jugé | ||
Événements inattaquables ischémiques | 10 (9%) | 5 (4%) |
L'infarctus du myocarde | 5 (5%) | 2 (2%) |
Angine | 6 (5%) | 3 (3%) |
L'ONU Comprendre l'hospitalisation pour tout raison cardiovasculaire. |
Dans un essai à long terme sur les résultats cardiovasculaires (RECORD) dans les patients atteints de diabète de type 2 , l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée chez les patients traités avec AVANDIA [2,7% (61/2 220) par rapport au contrôle actif 1,3% (29/2 227), HR 2,10 (IC à 95%: 1,35; 3,27)].
Initiation d ' AVANDIA chez les patients ayant une NYHA établie L'insuffisance cardiaque de classe III ou IV est contre-indiquée. AVANDIA n'est pas recommandé dans les patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique.
Les Patients présentant des syndromes coronariens aigus n'ont pas ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. Compte tenu de la possibilité pour développement de l'insuffisance cardiaque chez les patients ayant un événement coronaire aigu, L'initiation D'AVANDIA n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie coronarienne aiguë et l'arrêt D'AVANDIA au cours de cette phase aiguë doivent être considérer.
Patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV (avec ou sans ICC) n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques contrôlés. AVANDIA est non recommandé chez les patients présentant un état cardiaque NYHA de classe III et IV.
Insuffisance cardiaque Congestive pendant la Coadministration de AVANDIA avec insuline
Dans les essais dans lesquels AVANDIA a été ajouté à l'insuline, AVANDIA augmenté le risque d'insuffisance cardiaque congestive. Coadministration D'AVANDIA et l'insuline n'est pas recommandé.
Dans 7 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle qui avaient des durées de 16 à 26 semaines et qui ont été incluses dans une méta-analyse , les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été randomisés en coadministration de AVANDIA et insuline (N = 1 018) ou insuline (N = 815). Dans ces 7 essais, AVANDIA a été ajouté à l'insuline. Ces essais ont inclus des patients avec des diabète (durée médiane de 12 ans) et une prévalence élevée de conditions médicales, y compris neuropathie périphérique, rétinopathie, ischémique maladie cardiaque, maladie vasculaire et insuffisance cardiaque congestive. Le nombre total parmi les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive émergente, 23 (2.3%) et 8 (1.0%) dans le groupe recevant AVANDIA plus insuline et le groupe insuline, respectivement
Insuffisance cardiaque dans les études D'observation des personnes âgées Patients diabétiques comparant AVANDIA à la Pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âge 65 ans et plus) ont constaté que AVANDIA statistiquement significativement augmentation du risque d'insuffisance cardiaque hospitalisée par rapport à l'utilisation de pioglitazone. Une autre étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans années, qui comprenait également une analyse dans une sous-population de patients >65 ans, n'a trouvé aucune augmentation statistiquement significative de l'urgence visites de service ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par AVANDIA comparé à la pioglitazone dans le sous-groupe plus ancien.
Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
Données à long terme, prospectives, randomisées, contrôlées essais cliniques d'AVANDIA par rapport à la metformine ou aux sulfonylurées, en particulier étude sur les résultats cardiovasculaires (RECORD), aucune différence observée dans l'ensemble mortalité ou dans les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et ses composants. Une méta-analyse d'essais pour la plupart à court terme a suggéré un risque accru pour infarctus du myocarde avec AVANDIA par rapport au placebo.
Événements cardiovasculaires dans les grands, à Long terme, prospectifs, Essais randomisés et contrôlés d'AVANDIA
RECORD, un résultat cardiovasculaire prospectif conçu essai (suivi moyen 5.5 ans, 4 447 patients), a comparé l'addition de AVANDIA à la metformine ou à une sulfonylurée (N = 2,220) avec un groupe témoin de metformine plus sulfonylurée (N = 2 227) chez les patients atteints de diabète de type 2. La Non-infériorité a été démontré pour le critère d'évaluation principal, l'hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire, pour AVANDIA par rapport au témoin [HR 0.99 (IC à 95%: 0.85, 1.16)] ne démontrant pas d'augmentation globale du risque de morbidité cardiovasculaire ou mortalité. Les rapports de risque pour la mortalité totale et la masse étaient compatibles avec le critère principal et L'IC à 95% excluaient également une augmentation de 20% du risque pour AVANDIA. Les rapports de danger pour les composants du MACE étaient de 0.72 (IC à 95% : 0.49, 1.06) pour accident vasculaire cérébral, 1.14 (IC à 95%: 0.80, 1.63) pour l'infarctus du myocarde, et 0.84 (IC à 95%: 0.59, 1.18) pour la mort cardiovasculaire
Les résultats du dossier sont conformes aux constatations de 2 essais cliniques à long terme, prospectifs, randomisés et contrôlés antérieurs (chacun durée de l'essai >3 ans, total de 9 620 patients) (voir Figure 1). Dans patients présentant une tolérance au glucose altérée (essai DREAM), bien que l'incidence des événements cardiovasculaires était plus élevé chez les sujets qui ont été randomisés pour AVANDIA en association avec le ramipril que chez les sujets randomisés en ramipril seul, aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le macis et ses composants entre AVANDIA et placebo. Chez les patients diabétiques de type 2 qui étaient initiation d'un agent oral en monothérapie (essai ADOPT), Non statistiquement significatif des différences ont été observées pour le macis et ses composants entre AVANDIA et metformine ou sulfonylurée
Figure 1: rapports de danger pour le risque de masse,
Infarctus du myocarde, et mortalité totale avec AVANDIA par rapport à un témoin
Groupe dans les essais à Long terme
Événements cardiovasculaires dans un groupe de 52 essais cliniques
Dans une méta-analyse de 52 en double aveugle, randomisée, essais cliniques contrôlés conçus pour évaluer l'efficacité hypoglycémiante dans le type 2 diabète (durée moyenne 6 mois), un risque accru statistiquement significatif des infarctus du myocarde avec AVANDIA versus comparateurs regroupés ont été observés [0.4% contre 0.3%, ou 1.8, (IC à 95%: 1.03, 3.25)]. Une différence statistiquement une augmentation non significative du risque de MACE a été observée avec AVANDIA versus pooled comparateurs (ou 1.44, IC à 95%: 0.95, 2.20). Dans les essais contrôlés par placebo, un augmentation statistiquement significative du risque d'infarctus du myocarde [0.4% par rapport à 0.2%, ou 2.23 (IC à 95%: 1.14, 4.64)] et augmentation statistiquement non significative risque de masse [0.7% contre 0.5%, ou 1.53 (IC à 95%: 0.94, 2.54)] avec AVANDIA étaient observer. Dans les essais contrôlés actifs, il n'y avait pas de risque accru de infarctus du myocarde ou masse
Mortalité dans les études observationnelles D'AVANDIA par rapport à Pioglitazone
Trois études observationnelles chez des patients diabétiques âgés (âge 65 ans et plus) ont constaté que AVANDIA statistiquement significativement augmente le risque de mortalité toutes causes confondues par rapport à l'utilisation de la pioglitazone. Un une étude observationnelle chez des patients ayant un âge moyen de 54 ans n'a trouvé aucune différence dans la mortalité toutes causes confondues entre patients traités par AVANDIA par rapport à pioglitazone et ont rapporté des résultats similaires dans la sous population de patients >L'âge de 65 ans. Une petite étude prospective et observationnelle supplémentaire n'a trouvé aucune différence statistiquement significative pour la mortalité CV et toutes causes confondues mortalité chez les patients traités par AVANDIA par rapport à la pioglitazone
Œdème
AVANDIA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant œdème. Dans un essai clinique chez des volontaires sains ayant reçu 8 mg D'AVANDIA une fois par jour pendant 8 semaines, il y avait une augmentation statistiquement significative de volume plasmatique médian par rapport au placebo.
Puisque les thiazolidinediones, y compris la rosiglitazone, peuvent provoquer une rétention d'eau, ce qui peut exacerber ou conduire à un cœur congestif échec, AVANDIA doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque pour le cœur échec. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque .
Dans les essais cliniques contrôlés de patients de type 2 diabète, œdème léger à modéré a été rapporté chez les patients traités par AVANDIA, et peut être lié à la dose. Les Patients présentant un œdème en cours étaient plus susceptibles d'avoir effets indésirables associés à un œdème en cas de traitement combiné avec insuline et AVANDIA.
Gain De Poids
Une prise de poids liée à la Dose a été observée avec AVANDIA seul et en association avec d'autres agents hypoglycémiants (Tableau 2). Le mécanisme de le gain de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention d'eau et l'accumulation de graisse.
Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu des rapports de exceptionnellement rapide augmentation du poids et des augmentations dépassant généralement observé dans les essais cliniques. Les Patients qui connaissent de telles augmentations devraient être évalué pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que œdème et insuffisance cardiaque congestive.
Tableau 2: variations de Poids (kg) par rapport aux valeurs initiales au critère d'évaluation
Pendant Les Essais Cliniques
En monothérapie | Durée | Le Groupe De Contrôle | AVANDIA 4 mg | AVANDIA 8 mg | |
Médian (25e, 75e percentiles) |
Médian (25e, 75e percentiles) |
Médian (25e, 75e percentiles) |
|||
26 semaines | placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
|
52 semaines | sulfonylurée | 2.0 (0, 4.0) N = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 |
2.6 (0, 5.3) N = 157 |
|
La Thérapie De Combinaison | |||||
Sulfonylurée | 24-26 semaines | sulfonylurée | 0 (-1.0, 1.3) N = 1 155 |
2.2 (0.5, 4.0) N = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformine | 26 semaines | metformine | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 |
2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insuline | 26 semaines | insuline | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) N = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonylurée metformine | 26 semaines | sulfonylurée metformine | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) N = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
Dans un essai comparatif de 4 à 6 ans en monothérapie (ADOPT) chez les patients récemment diagnostiqués avec le diabète de type 2 non traités avec médicament antidiabétique, le changement de poids médian (25e, 75e percentiles) par rapport à la valeur initiale à 4 ans était de 3,5 kg (0,0, 8,1) pour AVANDIA, 2,0 kg (-1,0, 4,8) pour glyburide, et -2,4 kg (-5,4, 0,5) pour la metformine.
Dans un essai de 24 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans années traitées avec AVANDIA 4 à 8 mg par jour, soit un gain de poids médian de 2,8 kg (25e , 75e percentiles: 0.0, 5.8) a été signalé.
Effets Hépatiques
Les enzymes hépatiques doivent être mesurées avant l'initiation traitement par AVANDIA chez tous les patients et périodiquement par la suite jugement clinique du professionnel de la santé. La thérapie avec AVANDIA devrait ne pas être initié chez les patients présentant une augmentation du taux initial d'enzymes hépatiques (alat >2.5X limite supérieure de la normale). Patients présentant des enzymes hépatiques légèrement élevées (Niveaux d'ALT ≤ 2.5X la limite supérieure de la normale) à l'inclusion ou pendant le traitement avec AVANDIA devrait être évalué pour déterminer la cause de l'enzyme hépatique altitude. Initiation ou poursuite du traitement par AVANDIA chez les patients avec une légère élévation des enzymes hépatiques devrait procéder avec prudence et inclure près suivi clinique, y compris la surveillance des enzymes hépatiques, pour déterminer si les élévations des enzymes hépatiques disparaissent ou s'aggravent. Si à tout moment les niveaux D'ALT augmentent à >3X la limite supérieure de la normale chez les patients sous traitement par AVANDIA, foie les niveaux d'enzymes doivent être revérifiés dès que possible. Si les niveaux ALT restent >3X la limite supérieure de la normale, le traitement par AVANDIA doit être arrêté
Si un patient développe des symptômes suggérant hépatique dysfonctionnement, qui peut inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, la fatigue, l'anorexie et / ou l'urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être vérifiées. Le la décision de poursuivre ou non le patient sous traitement par AVANDIA doit être guidé par le jugement clinique dans l'attente des évaluations en laboratoire. Si la jaunisse est observée, le traitement médicamenteux doit être interrompu.
L'Œdème Maculaire
Un œdème maculaire a été rapporté après la commercialisation expérience chez certains patients diabétiques qui prenaient AVANDIA ou un autre thiazolidinedione. Certains patients présentaient une vision floue ou diminuée l'acuité visuelle, mais certains patients semblent avoir été diagnostiqués sur la routine examen ophtalmologique. La plupart des patients avaient un œdème périphérique à l'époque l'œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur maculaire œdème après l'arrêt de leurthiazolidinedione. Les Patients atteints de diabète devrait avoir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste, selon les normes de soins de L'Association Américaine du diabète. De plus, tout diabétique qui déclare tout type de symptôme visuel doit être référé rapidement à un ophtalmologiste, indépendamment des médicaments sous jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Fracture
Les essais à Long terme (adopter et enregistrer) montrent une augmentation incidence des fractures osseuses chez les patients, en particulier les patientes, prenant AVANDIA. Cette incidence accrue a été notée après la première année de traitement et a persisté pendant le procès. La majorité des fractures dans le les femmes qui ont reçu AVANDIA se sont produites dans le bras, la main et le pied. Ils les sites de fracture sont différents de ceux habituellement associés à ostéoporose post-ménopausique (e.g., hanche ou colonne vertébrale). D'autres essais suggèrent que ce risque peut aussi s'appliquer aux hommes, bien que le risque de fracture chez les femmes semble plus élevé que cela chez les hommes. Le risque de fracture doit être pris en compte dans la prise en charge des patients traités par AVANDIA, et l'attention accordée à l'évaluation et maintenir la santé des os selon les normes de soins en vigueur
Effets Hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine moyenne et de l'hématocrite se sont produites dans un mode posologique chez les patients adultes traités par AVANDIA. Observer les changements peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement avec AVANDIA.
Diabète Et Contrôle De La Glycémie
Patients recevant AVANDIA en association avec d'autres hypoglycémiants peuvent être à risque de l'hypoglycémie, et une réduction de la la dose de l'agent concomitant peut être nécessaire.
Mesures périodiques de glycémie et D'HbA1c à jeun doit être effectué pour surveiller la réponse thérapeutique.
Ovulation
Le traitement par AVANDIA, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées. En conséquence, ces les patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant le traitement par AVANDIA. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit être recommandée. Ce l'effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques, par conséquent, la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Bien qu'un déséquilibre hormonal ait été observé en préclinique étude , la signification clinique de cette observation n'est pas connue. Si menstruel inattendu un dysfonctionnement se produit, les avantages de la poursuite du traitement par AVANDIA doivent être examiner.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Consultez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étirage (Guide des médicaments).
Il existe plusieurs médicaments disponibles pour traiter le type 2 diabète. Les avantages et les risques de chaque médicament disponible pour le diabète devraient être pris en compte lors du choix d'un médicament contre le diabète pour une donné patient.
Les Patients doivent être informés des éléments suivants:
- AVANDIA n'est pas recommandé chez les patients présentant des symptômes l'insuffisance cardiaque.
- Une méta-analyse de la plupart des essais à court terme a suggéré un augmentation du risque d'infarctus du myocarde avec AVANDIA par rapport au placebo. Données issues d'essais cliniques à long terme D'Avandia par rapport à d'autres agents antidiabétiques (metformine ou sulfonylurées), y compris de l'onu, essai sur les résultats cardiovasculaires (RECORD), aucune différence observée dans la mortalité globale ou dans les effets indésirables majeurs événements cardiovasculaires (masse) et ses composants.
- AVANDIA n'est pas recommandé pour les patients qui prennent insuline.
- La gestion du diabète de type 2 devrait inclure l'alimentation contrôle. La restriction calorique, la perte de poids et l'exercice sont essentiels pour le un traitement approprié du patient diabétique car ils aident à améliorer l'insuline sensibilité. Ceci est important non seulement dans le traitement primaire du type 2 diabète, mais dans le maintien de l'efficacité de la pharmacothérapie.
- Il est important d'adhérer aux instructions diététiques et à régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée testé. Cela peut prendre 2 semaines pour voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour voir le plein l'effet de l''AVANDIA.
- A chanté le sérum prélevé verser vérifier leur fonction hépatique avant au début du traitement et périodiquement par la suite selon le jugement clinique des professionnels de la santé. Patients présentant des symptômes inexpliqués de nausée, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, l'anorexie ou l'urine foncée doivent immédiatement de signaler ces symptômes à leur médecin.
- Les Patients qui connaissent une augmentation habitée rapide de poids ou œdème ou qui développent un essouflement ou d'autres symptômes du cœur l'échec pendant le traitement par AVANDIA devrait immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin.
- AVANDIA peut être pris avec ou sans repas.
- Lors de L'utilisation D'Avandia en association avec d'autres hypoglycémiants agents, le risque d'hypoglycémie, ses symptômes et les traitements et les conditions de qui prêchent à son développement devrait être expliqué aux patients et à leur les membres de la famille.
- Le traitement par AVANDIA, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner l'ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées. En conséquence, ces les patientes peuvent présenter un risque accru de grossesse pendant le traitement par AVANDIA. Ainsi, une contraception adéquate chez les femmes préménopausées doit être recommandée. Ce l'effet possible n'a pas été spécifiquement étudié dans les essais cliniques ainsi la fréquence de cet événement n'est pas connue.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Cancérogenèse
Une étude de carcinogénicité de 2 ans a été menée à Charles Souris River CD-1 à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg / kg / jour dans l'alimentation (dose la plus élevée équivalent à environ 12 fois L'ASC chez l'homme au maximum recommandé chez l'homme la dose quotidienne). Les rats Sprague-Dawley ont été dosés pendant 2 ans par gavage oral à des doses de 0,05, 0,3 et 2 mg / kg / jour (dose la plus élevée équivalant à environ 10 et 20 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme et chez les rats femelles, respectivement).
La Rosiglitazone n'était pas cancérogène chez la souris. Y a été une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie adipeuse chez la souris à des doses ≥1,5 mg / kg / jour (environ 2 fois L'ASC chez l'homme au maximum recommandé chez l'homme la dose quotidienne). Chez le rat, il y avait une augmentation significative de l'incidence de tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) à des doses ≥0,3 mg / kg / jour (environ 2 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces sont considérés comme dus à la surstimulation pharmacologique persistante du tissu adipeux.
Mutagenèse
La Rosiglitazone n'a pas été mutagène ou clastogène dans l'in tests bactériens vitro pour la mutation génétique, le in vitro aberration chromosomique test dans les lymphocytes humains, le test in vivo du micronoyau de souris et le test in vivo/in vitro test UDS chez le rat. Il y avait une petite (environ 2 fois) augmentation de mutation dans le in vitro test de lymphome de souris en présence de métabolique activation.
Altération de la fertilité
Rosiglitazone n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité de rats mâles ayant reçu jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 116 fois L'ASC humaine au dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme). La Rosiglitazone a modifié la cyclicité œstrale (2 mg/kg/jour) et diminution de la fertilité (40 mg/kg/jour) des rats femelles en association avec des niveaux plasmatiques inférieurs de progestérone et d'estradiol (environ 20 et 200 fois L'ASC humaine au maximum recommandé pour l'homme dose quotidienne, respectivement). Aucun effet de ce type n'a été noté à 0.2 mg/kg/jour (environ 3 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme). Chez les rats juvéniles dosés à partir de l'âge de 27 jours jusqu'à la maturité sexuelle (jusqu'à 40 mg / kg / jour), il n'y avait aucun effet sur la performance reproductrice masculine, ou sur cyclicité œstrale, performance d'accouplement ou incidence de grossesse chez les femelles (environ 68 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne humaine maximale recommandée). Chez les singes, la rosiglitazone (0.6 et 4.6 mg / kg / jour, environ 3 et 15 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement) a diminué le augmentation de la phase folliculaire de l'œstradiol sérique avec réduction conséquente de la poussée d'hormone lutéinisante, niveaux inférieurs de progestérone de phase lutéale, et aménorrhée. Le mécanisme de ces effets semble être l'inhibition directe de stéroïdogenèse ovarienne
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C.
Toutes les grossesses présentent un risque de malformations congénitales, perte ou autre résultat indésirable, quelle que soit l'exposition au médicament. Cet arrière-plan le risque est augmenté dans les grossesses compliquées par l'hyperglycémie et peut être diminué avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel pour les patients atteints de diabète ou antécédents de diabète gestationnel pour maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et tout au long de la grossesse. Surveillance attentive du glucose le contrôle est essentiel chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline monothérapie être utilisé pendant la grossesse pour maintenir les niveaux de glucose dans le sang aussi près à la normale que possible.
Les Données Humaines
Rosiglitazone a été rapporté pour traverser l'humain placenta et être détectable dans le tissu fœtal. La signification clinique de ces les résultats sont inconnus. Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés dans les femmes enceintes. AVANDIA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le potentiel avantage justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Des Études Sur L'Animal
Il n'y avait aucun effet sur l'implantation ou l'embryon avec traitement à la rosiglitazone en début de grossesse chez le rat, mais traitement pendant la gestation mi-tardive a été associée à la mort fœtale et au retard de croissance dans les rats et les lapins. La tératogénicité n'a pas été observée à des doses allant jusqu'à 3 mg / kg chez le rat et 100 mg / kg chez le lapin (environ 20 et 75 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme, respectivement). La Rosiglitazone a causé pathologie placentaire chez le rat (3 mg / kg / jour). Traitement des rats pendant la gestation grâce à la lactation réduit la taille de la portée, la viabilité néonatale et postnatale croissance, avec retard de croissance réversible après la puberté. Pour les effets sur le placenta, embryon / fœtus et progéniture, la dose sans effet était de 0.2 mg/kg/jour en rats et 15 mg/kg / jour chez le lapin. Ces niveaux sans effet sont d'environ 4 fois L'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme. La Rosiglitazone réduction du nombre d'implantations utérines et de la progéniture vivante chez les juvéniles les rats femelles ont été traités à 40 mg / kg / jour de l'âge de 27 jours jusqu'à l'âge sexuel maturité (environ 68 fois L'ASC humaine au maximum recommandé quotidiennement dose). La dose sans effet était de 2 mg / kg / jour (environ 4 fois L'ASC chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée). Il n'y avait aucun effet sur pré-ou post-natal la survie ou la croissance
Le Travail Et L'Accouchement
L'effet de la rosiglitazone sur le travail et l'accouchement dans l'homme n'est pas connu.
Les Mères Qui Allaitent
Du matériel lié au médicament a été détecté dans le lait en lactation rat. On ne sait pas si AVANDIA est excrété dans le lait maternel. Parce que beaucoup de les médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise cesser d'allaiter ou d'arrêter AVANDIA, en tenant compte de la importance du médicament pour la mère.
Utilisation Pédiatrique
Après le placebo, y compris le conseil diététique, les enfants avec le diabète sucré de type 2, âgés de 10 à 17 ans et avec une moyenne de référence l'indice de masse corporelle (IMC) de 33 kg / m, ont été randomisés pour un traitement par 2 mg deux fois par jour D'AVANDIA (n = 99) ou 500 mg deux fois par jour de metformine (n = 101) dans un Essai clinique de 24 semaines en double aveugle. Comme prévu, FPG a diminué chez les patients naïf aux médicaments contre le diabète (n = 104) et augmenté chez les patients retirés de médicament antérieur (habituellement metformine) (n = 90) pendant la période de rodage. Après au moins 8 semaines de traitement, 49% des patients traités par AVANDIA et 55% de les patients traités par la metformine ont vu leur dose doublée si FPG >126 mg / dL. Pour l' population globale ayant l'intention de traiter, à la semaine 24, la variation moyenne par rapport à l'inclusion en HbA1c était -0.14% avec AVANDIA et -0.49% avec la metformine. Il y avait une nombre insuffisant de patients dans cet essai pour établir statistiquement si ces effets moyens de traitement observés étaient similaires ou différents. Les effets du traitement différaient chez les patients naïfs au traitement par antidiabétique médicaments et pour les patients précédemment traités par un traitement antidiabétique (Tableau 6)
Tableau 6: variation du FPG et de L'Cba1c de la semaine 24 par rapport à la valeur de référence
Dernière observation-rapport chez les enfants dont L'Abba1c de base est >6,5%
Paramètre | Chez Des Patients Naïfs | Patients précédemment traités | ||
Metformine N = 40 |
La Rosiglitazone N = 45 |
Metformine N = 43 |
La Rosiglitazone N = 32 |
|
La glycémie à JEUN (mg/dL) | ||||
De référence (moyenne) | 170 | 165 | 221 | 205 |
Variation par rapport au niveau de référence (moyenne) | -21 | -11 | -33 | -5 |
Différence ajustéeL'ONU (rosiglitazone-metformine)b (IC à 95% ) | 8 (-15, 30) | 21 (-9, 51) | ||
% de patients présentant une diminution ≥30 mg / dL par rapport à l'inclusion | 43% | 27% | 44% | 28% |
HbA1c (%) | ||||
De référence (moyenne) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
Variation par rapport au niveau de référence (moyenne) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
Différence ajustéeL'ONU (rosiglitazone-metformine)b (IC à 95% ) | 0.2 (-0.6, 0.9) | 0.5 (-0.2, 1.3) | ||
% de patients présentant une diminution ≥ 0,7% par rapport à l'inclusion | 63% | 52% | 54% | 31% |
L'ONU Changement par rapport à la ligne de base les moyennes sont les moindres carrés
signifie un ajustement en fonction de l'Cba1c de base, du sexe et de la région. bLes valeurs positives pour la différence favorisent la metformine. |
Les différences de traitement dépendaient de l'IMC ou du poids initial de telle sorte que les effets D'AVANDIA et de la metformine sont apparus plus étroitement comparables parmi les patients plus lourds. Le gain de poids médian était de 2,8 kg avec la rosiglitazone et 0,2 kg avec de la metformine. Cinquante-quatre pour cent des patients traités par rosiglitazone et 32% des patients traités par la metformine ont gagné ≥2 kg, et 33% de patients traités par rosiglitazone et 7% des patients traités par metformine gagné ≥5 kg à l'essai.
Les effets indésirables observés dans cet essai sont décrits dans EFFETS INDÉSIRABLES.
Figure 2: HbAlc moyen au fil du temps dans un essai de 24 semaines de
AVANDIA et metformine chez les patients pédiatriques-Sous-Groupe naïf de médicaments
Utilisation Gériatrique
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population ont montré cet âge n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la rosiglitazone . Par conséquent, aucun ajustement posologique est nécessaire pour les personnes âgées. Dans contrôlé essais cliniques, pas de différences globales d'innocuité et d'efficacité entre des patients plus âgés (≥65 ans) et plus jeunes ( < 65 ans) ont été observés.
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés dans plus détail ailleurs dans l'étiquetage:
- L'Insuffisance Cardiaque
- Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
- Œdème
- Gain De Poids
- Effets Hépatiques
- L'Œdème Maculaire
- Fracture
- Effets Hématologiques
- Ovul ati sur
Expérience Des Essais Cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Adulte
Dans les essais cliniques, environ 9 900 patients le diabète de type 2 a été traité par AVANDIA.
Essais à court terme d'Avandia en monothérapie et dans Association Avec D'Autres Agents Hypoglycémiants: L'incidence et les types de effets indésirables rapportés dans les essais cliniques à court terme d'AVANDIA en monothérapie sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables (≥5% dans tout traitement
Groupe) rapporté par les Patients à court termeL'ONU Essais cliniques en Double aveugle avec AVANDIA en monothérapie
Terme Préféré | Essais cliniques avec AVANDIA en monothérapie | |||
Metformine N = 2,526 % |
Placebo N = 601 % |
Metformine N = 225 % |
Les sulfonyluréesb N = 626 % |
|
Infection des voies respiratoires supérieures | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Blessure | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Mal | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Lumbago | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hyperglycémie | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Fatigue | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusite | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrhée | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hypoglycémie | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
L'ONU Les essais à court terme allaient de 8 semaines à 1
ONU. b Comprendre les patients recevant glyburide (N = 514), gliclazide (N = 91), ou le glipizide (N = 21). |
Dans l'ensemble, les types d'effets indésirables sans tenir compte de causalité rapportée lorsque AVANDIA a été utilisé en association avec une sulfonylurée ou la metformine a été similaire à celle observée en monothérapie avec AVANDIA.
Les événements d'anémie et d'œdème avaient tendance à être signalés davantage souvent à des doses plus élevées, et étaient généralement légères à modérées en sévérité et N'a généralement pas nécessité l'arrêt du traitement par AVANDIA.
Dans les essais en double aveugle, l'anémie a été rapportée dans 1,9% des cas patients recevant AVANDIA en monothérapie par rapport à 0,7% sous placebo, 0,6% sur les sulfonylurées et 2,2% sur la metformine. Les rapports d'anémie étaient plus nombreux dans patients traités par une association D'AVANDIA et de metformine (7,1%) association D'AVANDIA et d'une sulfonylurée plus metformine (6,7%) par rapport à en monothérapie avec AVANDIA ou en association avec une sulfonylurée (2,3%). Inférieur taux d'hémoglobine/hématocrite prétraités chez les patients les essais cliniques d'association de metformine peuvent avoir contribué à taux de déclaration de l'anémie dans ces essais.
Dans les essais cliniques, un œdème a été rapporté dans 4,8% des cas patients recevant AVANDIA en monothérapie contre 1,3% sous placebo, 1,0% sur les sulfonylurées et 2,2% sur la metformine. Le taux de déclaration d'œdème était plus élevé pour AVANDIA 8 mg dans des combinaisons de sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Un œdème a été signalé dans 14,7% des cas patients recevant AVANDIA dans les essais d'association d'insuline comparés à 5,4% sur l'insuline seule. Rapports de nouvelle apparition ou d'exacerbation du cœur congestif l'échec est survenu à des taux de 1% pour l'insuline seule, et 2% (4 mg) et 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec AVANDIA.
Dans les essais d'association contrôlée avec sulfonylurées, symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être dose connexes, ont été signalés. Peu de patients ont été retirés pour hypoglycémie (< 1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%). L'hypoglycémie a été l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté à dose fixe essais d'association d'insuline, bien que peu de patients se soient retirés pour hypoglycémie (4 de 408 pour AVANDIA plus insuline et de 1 sur 203 pour l'insuline seule). Les taux de hypoglycémie, confirmée par une concentration capillaire de glucose sanguin ≤ 50 mg/dL, étaient de 6% pour l'insuline seule et 12% (4 mg) et 14% (8 mg) d'insuline dans combinaison avec AVANDIA.
Essai à Long terme d'ADVANDIA en monothérapie: 4 - pour Essai de 6 ans (ADOPT) a comparé L'utilisation D'AVANDIA (n = 1 456), de glyburide (n = 1 441), et la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez les patients récemment diagnostiqués avec le diabète de type 2 qui n'ont pas été précédemment traités avec antidiabétique médicament. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans égard au lien de causalité, les taux sont exprimés par exposition de 100 patients-années (PY) pour tenir compte de la les différences dans l'exposition au médicament à l'essai dans les 3 groupes de traitement.
Dans ADOPT, des fractures ont été signalées dans un plus grand nombre de femmes traitées par AVANDIA (9,3%, 2,7/100 patients-années) par rapport à glyburide (3,5%, 1,3/100 patients-années) ou metformine (5,1%, 1,5/100 patient-années). La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu rosiglitazone ont été signalés dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures pour les patients masculins étaient similaires parmi les 3 groupes de traitement.
Tableau 4: événements indésirables en cours de traitement [≥5 Événements / 100
Patients-années (PY)] dans n'importe quel groupe de traitement rapporté
dans un essai clinique de 4 à 6 ans d'Avandia en monothérapie (ADOPT)
Terme Préféré | AVANDIA N = 1456 instituteurs PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformine N = 1,454 PY = 4,906 |
La rhinopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Lumbago | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à Long terme d'Avandia fr association (DOSSIER): Enregistrement (Rosiglitazone évalué pour les résultats cardiaques et Régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, ouvert, essai de non-infériorité chez des sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé aux doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburide, gliclazide, ou glimépiride) pour comparer le temps nécessaire pour atteindre le critère cardiovasculaire combiné décès cardiovasculaire ou hospitalisation cardiovasculaire entre patients randomisé par addition D'AVANDIA versus de metformine ou de sulfonylurée. Le l'essai a inclus des patients qui ont échoué la monothérapie de metformine ou de sulfonylurée, ceux les personnes ayant échoué à la metformine (n = 2 222) ont été randomisées pour recevoir AVANDIA comme traitement complémentaire (n = 1 117) ou sulfonylurée complémentaire (n = 1 105), et ceux qui les sulfonylurées ayant échoué (n = 2 225) ont été randomisées pour recevoir AVANDIA comme traitement complémentaire (n = 1 103) ou metformine complémentaire (n = 1 122). Les Patients ont été traité pour cibler HbA1c ≤ 7% tout au long de l'essai
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. AVANDIA non-infériorité démontrée par rapport au contrôle actif pour le critère principal de hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95% : 0.85-1.16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour le secondaire critères d'évaluation à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (Voir Tableau 5). Le l'incidence de l'insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients randomisé à AVANDIA.
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) pour le dossier
Essai
Point Final Principal | AVANDIA N = de 2 220 |
Active Contro l N = 2,227 |
Taux De Risque De | IC à 95% |
CV décès ou CV hospitalisation | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Point Final Secondaire | ||||
Décès toutes causes confondues | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV de mort | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
L'infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Putsch | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
L'insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fracture osseuse chez les sujets randomisé à AVANDIA en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés en metformine plus sulfonylurée (8,3% versus 5,3%). Majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Risque de fracture semblait être plus élevé chez les femmes par rapport au témoin (11,5% versus 6,3%), que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de fracture dans mâles après une plus longue période de suivi.
Pédiatrique
La sécurité D'AVANDIA a été évaluée dans un seul, essai contrôlé actif de patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 dans lequel 99 ont été traités par AVANDIA et 101 ont été traités par la metformine. Les plus courantes effets indésirables (>10%) sans égard au lien de causalité pour AVANDIA ou la metformine était des maux de tête (17% contre 14%), des nausées (4% contre 11%), rhinopharyngite (3% contre 12%) et diarrhée (1% contre 13%). Dans ce procès, un cas d'acidocétose diabétique a été rapporté dans le groupe metformine. Dans en outre, il y avait 3 patients dans le groupe rosiglitazone qui avaient FPG de environ 300 mg / dL, 2 cétonurie et un écart d'anions élevé.
Anomalies De Laboratoire
Hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine moyenne et de l'hématocrite se sont produites dans un mode posologique chez les patients adultes traités par AVANDIA (diminution moyenne de essais individuels autant que 1.0 g / dl d'hémoglobine et autant que 3.3% hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois qui ont suivi initiation du traitement par AVANDIA ou suite à une augmentation de la dose d'AVANDIA. Le l'évolution dans le temps et l'ampleur des diminutions étaient similaires chez les patients traités par a combinaison D'AVANDIA et d'autres agents hypoglycémiants ou monothérapie avec AVANDIA. Les niveaux de prétraitement de l'hémoglobine et de l'hématocrite étaient plus faibles dans les patients dans les essais d'association de metformine et peuvent avoir contribué à taux de déclaration de l'anémie. Dans un seul essai chez des patients pédiatriques, diminue dans hémoglobine et hématocrite (diminution moyenne de 0.29 g / dL et 0.95%, respectivement) ont été signalés. Petite diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont également été rapporté chez des patients pédiatriques traités par AVANDIA. Numération des globules blancs également légèrement diminué chez les patients adultes traités par AVANDIA. Diminue dans les paramètres hématologiques peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec traitement avec AVANDIA
Les lipides
Des changements dans les lipides sériques ont été observés après traitement par AVANDIA chez l'adulte. De petites modifications des paramètres lipidiques sériques ont été rapportées dans enfants traités par AVANDIA pendant 24 semaines.
Taux Sériques De Transaminases
Dans les essais cliniques de pré-approbation chez 4 598 patients traités avec AVANDIA (3 600 patients-années d'exposition) et à long terme de 4 à 6 ans essai chez 1 456 patients traités par AVANDIA (exposition de 4 954 patients-années), il n'y avait aucune preuve d'hépatotoxicité médicamenteuse.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients les patients traités par AVANDIA présentaient des ALAT >3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale comparé à 0,2% sous placebo et 0,5% sous comparateurs actifs. alt les élévations chez les patients traités par AVANDIA étaient réversibles. Hyperbilirubinémie a été trouvé chez 0,3% des patients traités par AVANDIA contre 0,9% traités avec placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans essais cliniques préalables à l'approbation, il n'y a eu aucun cas de médicament idiosyncratique réactions conduisant à une insuffisance hépatique.
Dans L'essai ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par AVANDIA (4 954 patients-années d'exposition), glyburide( 4 244 patients-années de la metformine (exposition de 4 906 patients-années), en monothérapie, avait le même taux d'ALT augmente à >3x la limite supérieure de la normale (0,3 pour 100 patients-années d'exposition).
Dans L'essai RECORD, les patients randomisés vers AVANDIA dans addition à la metformine ou à la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et à metformine plus sulfonylurée (10,209 patientyears exposition) avait un taux D'ALT augmentation à ≥3x limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 par 100 patients-années d'exposition, respectivement.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés de clinique essais, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de la post-approbation utilisation D'AVANDIA. Parce que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d' toujours établir une relation causale avec l'exposition aux médicaments.
Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, effets indésirables avec ou sans issue fatale, potentiellement liés au volume expansion (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et plèvre épanchements) ont été rapportés.
Il existe des rapports post-commercialisation avec AVANDIA de hépatite, élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de normal, et insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que causalité n'a pas été établie.
Il y a des rapports post commercialisation avec AVANDIA d'éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, Stevens-Johnson syndrome.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C8
Un inhibiteur du CYP2C8 (par exemple, le gemfibrozil) peut augmenter l'ASC de la rosiglitazone et d'un inducteur du CYP2C8 (par exemple, la rifampine) peut diminuer L'ASC de la rosiglitazone. Par conséquent, si un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C8 est commencé ou arrêté pendant le traitement par rosiglitazone, changements dans le diabète un traitement peut être nécessaire en fonction de la réponse clinique.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans plus détail ailleurs dans l'étiquetage:
- L'Insuffisance Cardiaque
- Événements Cardiovasculaires Indésirables Majeurs
- Œdème
- Gain De Poids
- Effets Hépatiques
- L'Œdème Maculaire
- Fracture
- Effets Hématologiques
- Ovul ati sur
Expérience Des Essais Cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Adulte
Dans les essais cliniques, environ 9 900 patients le diabète de type 2 a été traité par AVANDIA.
Essais à court terme d'Avandia en monothérapie et dans Association Avec D'Autres Agents Hypoglycémiants: L'incidence et les types de effets indésirables rapportés dans les essais cliniques à court terme d'AVANDIA en monothérapie sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables (≥5% dans tout traitement
Groupe) rapporté par les Patients à court termeL'ONU Essais cliniques en Double aveugle avec AVANDIA en monothérapie
Terme Préféré | Essais cliniques avec AVANDIA en monothérapie | |||
Metformine N = 2,526 % |
Placebo N = 601 % |
Metformine N = 225 % |
Les sulfonyluréesb N = 626 % |
|
Infection des voies respiratoires supérieures | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Blessure | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Mal | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Lumbago | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hyperglycémie | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Fatigue | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusite | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrhée | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hypoglycémie | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
L'ONU Les essais à court terme allaient de 8 semaines à 1
ONU. b Comprendre les patients recevant glyburide (N = 514), gliclazide (N = 91), ou le glipizide (N = 21). |
Dans l'ensemble, les types d'effets indésirables sans tenir compte de causalité rapportée lorsque AVANDIA a été utilisé en association avec une sulfonylurée ou la metformine a été similaire à celle observée en monothérapie avec AVANDIA.
Les événements d'anémie et d'œdème avaient tendance à être signalés davantage souvent à des doses plus élevées, et étaient généralement légères à modérées en sévérité et N'a généralement pas nécessité l'arrêt du traitement par AVANDIA.
Dans les essais en double aveugle, l'anémie a été rapportée dans 1,9% des cas patients recevant AVANDIA en monothérapie par rapport à 0,7% sous placebo, 0,6% sur les sulfonylurées et 2,2% sur la metformine. Les rapports d'anémie étaient plus nombreux dans patients traités par une association D'AVANDIA et de metformine (7,1%) association D'AVANDIA et d'une sulfonylurée plus metformine (6,7%) par rapport à en monothérapie avec AVANDIA ou en association avec une sulfonylurée (2,3%). Inférieur taux d'hémoglobine/hématocrite prétraités chez les patients les essais cliniques d'association de metformine peuvent avoir contribué à taux de déclaration de l'anémie dans ces essais.
Dans les essais cliniques, un œdème a été rapporté dans 4,8% des cas patients recevant AVANDIA en monothérapie contre 1,3% sous placebo, 1,0% sur les sulfonylurées et 2,2% sur la metformine. Le taux de déclaration d'œdème était plus élevé pour AVANDIA 8 mg dans des combinaisons de sulfonylurée (12,4%) par rapport à d'autres combinaisons, à l'exception de l'insuline. Un œdème a été signalé dans 14,7% des cas patients recevant AVANDIA dans les essais d'association d'insuline comparés à 5,4% sur l'insuline seule. Rapports de nouvelle apparition ou d'exacerbation du cœur congestif l'échec est survenu à des taux de 1% pour l'insuline seule, et 2% (4 mg) et 3% (8 mg) pour l'insuline en association avec AVANDIA.
Dans les essais d'association contrôlée avec sulfonylurées, symptômes hypoglycémiques légers à modérés, qui semblent être dose connexes, ont été signalés. Peu de patients ont été retirés pour hypoglycémie (< 1%) et quelques épisodes d'hypoglycémie ont été considérés comme graves ( < 1%). L'hypoglycémie a été l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté à dose fixe essais d'association d'insuline, bien que peu de patients se soient retirés pour hypoglycémie (4 de 408 pour AVANDIA plus insuline et de 1 sur 203 pour l'insuline seule). Les taux de hypoglycémie, confirmée par une concentration capillaire de glucose sanguin ≤ 50 mg/dL, étaient de 6% pour l'insuline seule et 12% (4 mg) et 14% (8 mg) d'insuline dans combinaison avec AVANDIA.
Essai à Long terme d'ADVANDIA en monothérapie: 4 - pour Essai de 6 ans (ADOPT) a comparé L'utilisation D'AVANDIA (n = 1 456), de glyburide (n = 1 441), et la metformine (n = 1 454) en monothérapie chez les patients récemment diagnostiqués avec le diabète de type 2 qui n'ont pas été précédemment traités avec antidiabétique médicament. Le tableau 4 présente les effets indésirables sans égard au lien de causalité, les taux sont exprimés par exposition de 100 patients-années (PY) pour tenir compte de la les différences dans l'exposition au médicament à l'essai dans les 3 groupes de traitement.
Dans ADOPT, des fractures ont été signalées dans un plus grand nombre de femmes traitées par AVANDIA (9,3%, 2,7/100 patients-années) par rapport à glyburide (3,5%, 1,3/100 patients-années) ou metformine (5,1%, 1,5/100 patient-années). La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu rosiglitazone ont été signalés dans le haut du bras, la main et le pied. L'incidence observée des fractures pour les patients masculins étaient similaires parmi les 3 groupes de traitement.
Tableau 4: événements indésirables en cours de traitement [≥5 Événements / 100
Patients-années (PY)] dans n'importe quel groupe de traitement rapporté
dans un essai clinique de 4 à 6 ans d'Avandia en monothérapie (ADOPT)
Terme Préféré | AVANDIA N = 1456 instituteurs PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformine N = 1,454 PY = 4,906 |
La rhinopharyngite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Lumbago | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertension | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglycémie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrhée | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Essai à Long terme d'Avandia fr association (DOSSIER): Enregistrement (Rosiglitazone évaluée pour les résultats cardiaques et Régulation de la glycémie dans le diabète) était un multicentrique, randomisé, ouvert, essai de non-infériorité chez des sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé aux doses maximales de metformine ou de sulfonylurée (glyburide, gliclazide, ou glimépiride) pour comparer le temps nécessaire pour atteindre le critère cardiovasculaire combiné décès cardiovasculaire ou hospitalisation cardiovasculaire entre patients randomisé par addition D'AVANDIA versus de metformine ou de sulfonylurée. Le l'essai a inclus des patients qui ont échoué la monothérapie de metformine ou de sulfonylurée, ceux les personnes ayant échoué à la metformine (n = 2 222) ont été randomisées pour recevoir AVANDIA comme traitement complémentaire (n = 1 117) ou sulfonylurée complémentaire (n = 1 105), et ceux qui les sulfonylurées ayant échoué (n = 2 225) ont été randomisées pour recevoir AVANDIA comme traitement complémentaire (n = 1 103) ou metformine complémentaire (n = 1 122). Les Patients ont été traité pour cibler HbA1c ≤ 7% tout au long de l'essai
L'âge moyen des patients dans cet essai était de 58 ans, 52% étaient des hommes et la durée moyenne du suivi était de 5,5 ans. AVANDIA non-infériorité démontrée par rapport au contrôle actif pour le critère principal de hospitalisation cardiovasculaire ou décès cardiovasculaire (HR 0,99, IC à 95% : 0.85-1.16). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes pour le secondaire critères d'évaluation à l'exception de l'insuffisance cardiaque congestive (Voir Tableau 5). Le l'incidence de l'insuffisance cardiaque était significativement plus élevée chez les patients randomisé à AVANDIA.
Tableau 5: résultats cardiovasculaires (CV) pour le dossier
Essai
Point Final Principal | AVANDIA N = de 2 220 |
Active Contro l N = 2,227 |
Taux De Risque De | IC à 95% |
CV décès ou CV hospitalisation | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Point Final Secondaire | ||||
Décès toutes causes confondues | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV de mort | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
L'infarctus du myocarde | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Putsch | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
L'insuffisance cardiaque | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Il y avait une incidence accrue de fracture osseuse chez les sujets randomisé à AVANDIA en plus de la metformine ou de la sulfonylurée par rapport à ceux randomisés en metformine plus sulfonylurée (8,3% versus 5,3%). Majorité des fractures ont été signalées dans les membres supérieurs et les membres inférieurs distaux. Risque de fracture semblait être plus élevé chez les femmes par rapport au témoin (11,5% versus 6,3%), que chez les hommes par rapport au témoin (5,3% contre 4,3%). Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il existe un risque accru de fracture dans mâles après une plus longue période de suivi.
Pédiatrique
La sécurité D'AVANDIA a été évaluée dans un seul, essai contrôlé actif de patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 dans lequel 99 ont été traités par AVANDIA et 101 ont été traités par la metformine. Les plus courantes effets indésirables (>10%) sans égard au lien de causalité pour AVANDIA ou la metformine était des maux de tête (17% contre 14%), des nausées (4% contre 11%), rhinopharyngite (3% contre 12%) et diarrhée (1% contre 13%). Dans ce procès, un cas d'acidocétose diabétique a été rapporté dans le groupe metformine. Dans en outre, il y avait 3 patients dans le groupe rosiglitazone qui avaient FPG de environ 300 mg / dL, 2 cétonurie et un écart d'anions élevé.
Anomalies De Laboratoire
Hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine moyenne et de l'hématocrite se sont produites dans un mode posologique chez les patients adultes traités par AVANDIA (diminution moyenne de essais individuels autant que 1.0 g / dl d'hémoglobine et autant que 3.3% hématocrite). Les changements se sont produits principalement au cours des 3 premiers mois qui ont suivi initiation du traitement par AVANDIA ou suite à une augmentation de la dose d'AVANDIA. Le l'évolution dans le temps et l'ampleur des diminutions étaient similaires chez les patients traités par a combinaison D'AVANDIA et d'autres agents hypoglycémiants ou monothérapie avec AVANDIA. Les niveaux de prétraitement de l'hémoglobine et de l'hématocrite étaient plus faibles dans les patients dans les essais d'association de metformine et peuvent avoir contribué à taux de déclaration de l'anémie. Dans un seul essai chez des patients pédiatriques, diminue dans hémoglobine et hématocrite (diminution moyenne de 0.29 g / dL et 0.95%, respectivement) ont été signalés. Petite diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont également été rapporté chez des patients pédiatriques traités par AVANDIA. Numération des globules blancs également légèrement diminué chez les patients adultes traités par AVANDIA. Diminue dans les paramètres hématologiques peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec traitement avec AVANDIA
Les lipides
Des changements dans les lipides sériques ont été observés après traitement par AVANDIA chez l'adulte. De petites modifications des paramètres lipidiques sériques ont été rapportées dans enfants traités par AVANDIA pendant 24 semaines.
Taux Sériques De Transaminases
Dans les essais cliniques de pré-approbation chez 4 598 patients traités avec AVANDIA (3 600 patients-années d'exposition) et à long terme de 4 à 6 ans essai chez 1 456 patients traités par AVANDIA (exposition de 4 954 patients-années), il n'y avait aucune preuve d'hépatotoxicité médicamenteuse.
Dans les essais contrôlés avant approbation, 0,2% des patients les patients traités par AVANDIA présentaient des ALAT >3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale comparé à 0,2% sous placebo et 0,5% sous comparateurs actifs. alt les élévations chez les patients traités par AVANDIA étaient réversibles. Hyperbilirubinémie a été trouvé chez 0,3% des patients traités par AVANDIA contre 0,9% traités avec placebo et 1% chez les patients traités par des comparateurs actifs. Dans essais cliniques préalables à l'approbation, il n'y a eu aucun cas de médicament idiosyncratique réactions conduisant à une insuffisance hépatique.
Dans L'essai ADOPT de 4 à 6 ans, les patients traités par AVANDIA (4 954 patients-années d'exposition), glyburide( 4 244 patients-années de la metformine (exposition de 4 906 patients-années), en monothérapie, avait le même taux d'ALT augmente à >3x la limite supérieure de la normale (0,3 pour 100 patients-années d'exposition).
Dans L'essai RECORD, les patients randomisés vers AVANDIA dans addition à la metformine ou à la sulfonylurée (exposition de 10 849 patients-années) et à metformine plus sulfonylurée (10,209 patientyears exposition) avait un taux D'ALT augmentation à ≥3x limite supérieure de la normale d'environ 0,2 et 0,3 par 100 patients-années d'exposition, respectivement.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés de clinique essais, les événements décrits ci-dessous ont été identifiés lors de la post-approbation utilisation D'AVANDIA. Parce que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d' toujours établir une relation causale avec l'exposition aux médicaments.
Chez les patients recevant un traitement par thiazolidinedione, effets indésirables avec ou sans issue fatale, potentiellement liés au volume expansion (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et plèvre épanchements) ont été rapportés.
Il existe des rapports post-commercialisation avec AVANDIA de hépatite, élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de normal, et insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que causalité n'a pas été établie.
Il y a des rapports post commercialisation avec AVANDIA d'éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, Stevens-Johnson syndrome.
Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage en humain. Dans les essais cliniques chez des volontaires, AVANDIA a été administré à des doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et ont été bien tolérées. Dans le cas d'une surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié selon les directives de l'état clinique du patient.
Les Patients présentant des anomalies lipidiques n'ont pas été exclus de essais cliniques D'AVANDIA. Dans tous les essais contrôlés de 26 semaines, à travers la gamme de doses recommandées, AVANDIA en monothérapie a été associée à une augmentation de cholestérol total, LDL et HDL et diminue en acides gras libres. Ils les changements étaient statistiquement significativement différents du placebo ou du glyburide contrôles (Tableau 7).
Les augmentations de LDL se sont produites principalement au cours de la première 1 à 2 mois de traitement avec AVANDIA et les niveaux de LDL sont restés élevés au dessus de référence tout au long des essais. En revanche, les HDL ont continué à augmenter au fil du temps. En conséquence, le rapport LDL / HDL a atteint un sommet après 2 mois de traitement, puis semble diminuer avec le temps. En raison de la nature temporelle des lipides changements, l'essai contrôlé par glyburide de 52 semaines est le plus pertinent pour évaluer effets à long terme sur les lipides. À l'inclusion, semaine 26 Et semaine 52, LDL/HDL moyen les ratios étaient de 3.1, 3.2, et 3.0, respectivement, pour AVANDIA 4 mg deux fois par jour. Le les valeurs correspondantes pour le glyburide étaient 3.2, 3.1 et 2.9. Les différences dans les changements par rapport aux valeurs initiales entre AVANDIA et glyburide à la semaine 52 ont été les suivants statistiquement significatif
Le schéma de LDL et HDL change après le traitement avec AVANDIA en association avec d'autres agents hypoglycémiants étaient généralement similaires à ceux observés avec AVANDIA en monothérapie.
Les changements dans les triglycérides pendant le traitement par AVANDIA étaient variables et n'étaient généralement pas statistiquement différentes du placebo ou contrôles glyburide.
Tableau 7: résumé des changements lipidiques moyens sur 26 semaines,
Essais en monothérapie contrôlés par Placebo et contrôlés par Glyburide sur 52 semaines
Paramètre | Essais contrôlés versus Placebo semaine 26 | Essai contrôlé par Glyburide semaine 26 et semaine 52 | |||||
Placebo | AVANDIA | Titrage De Glyburide | AVANDIA 8 mg | ||||
De 4 mg par jourL'ONU | De 8 mg par jourL'ONU | Semaine 26 | La semaine 52 | Semaine 26 | La semaine 52 | ||
Les acides gras libres | |||||||
Et | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
De référence (moyenne) % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
Variation par rapport au niveau de référence (moyenne) | 0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
LDL | |||||||
Et | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
De référence (moyenne) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
Variation par rapport au niveau de référence (moyenne) | 4.8% | 14.1% | 18.6% | -0.9% | -0.5% | 11.9% | 12.1% |
HDL | |||||||
Et | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
De référence (moyenne) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
Variation par rapport au niveau de référence (moyenne) | 8.0% | 11.4% | 14.2% | 4.3% | 8.7% | 14.0% | 18.5% |
L'ONU Groupes posologiques une fois par jour et deux fois par jour ont été combinées. |
Concentration plasmatique maximale (Cmax) et la zone sous la courbe (ASC) de la rosiglitazone augmente de manière proportionnelle à la dose sur la gamme de doses thérapeutiques (Tableau 8). La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
Tableau 8: paramètres pharmacocinétiques moyens
Rosiglitazone Après Administration Orale Unique (N = 32)
Paramètre | 1 mg À jeune | 2 mg À jeune | 8 mg À jeune | 8 mg nourris |
L'ASC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
La Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
CL / F (L / h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
ASC = surface sous la courbe, Cmax = concentration maximale, T½ = demi-vie terminale, CL / F = clairance orale. |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l'administration. Administration de rosiglitazone avec de la nourriture n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale (ASC), mais on a observé une diminution d'environ 28% de la Cmax et un retard du Tmax (1,75 heure). Ces changements ne sont donc pas susceptibles d'être cliniquement significatifs, AVANDIA peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume oral moyen (CV%) de distribution (Vss / F) de rosiglitazone est d'environ 17,6 (30%) litres, sur la base d'une population analyse pharmacocinétique. La Rosiglitazone est liée à environ 99,8% au plasma protéines, principalement l'albumine.
Métabolisme
La Rosiglitazone est largement métabolisée sans médicament sous forme inchangée dans l'urine. Les principales voies de métabolisme étaient N-déméthylation et hydroxylation, suivies d'une conjugaison avec du sulfate et l'acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont considérablement moins puissants que le parent et, par conséquent, ne sont pas censés contribuer à la activité de sensibilisation à l'insuline de la rosiglitazone.
Les données In vitro démontrent que la rosiglitazone est principalement métabolisé par L'isoenzyme 2C8 du Cytochrome P450 (CYP), avec le CYP2C9 contribuer comme voie mineure.
Excrétion
Après administration orale ou intraveineuse de [14C]la rosiglitazone le maléate, environ 64% et 23% de la dose ont été éliminés dans les urines et dans les fèces, respectivement. La demi-vie plasmatique de [14C]en ce qui concerne le matériel variait de 103 à 158 heures.
Pharmacocinétique de Population chez les Patients de Type 2 Diabète
Analyses pharmacocinétiques de Population de 3 grandes cliniques essais portant sur 642 hommes et 405 femmes atteints de diabète de type 2 (âgés de 35 à 80 ans années) ont montré que la pharmacocinétique de la rosiglitazone ne sont pas influencées par âge, race, tabagisme ou consommation d'alcool. À la fois la clairance orale (CL/F) et orale il a été démontré que le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F) augmentait avec les augmentations le poids du corps. Sur la plage de poids observée dans ces analyses (50 à 150 kg), la plage de valeurs prédites CL/F et Vss/F variait de < 1.7 fois et < 2.3 fois, respectivement. De plus, la rosiglitazone CL / F s'est révélée être influencé à la fois par le poids et le sexe, étant plus faible (environ 15%) chez les femmes patients
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