Pulmist

L'utilisation systémique et locale des corticostéroïdes peut conduire à ce qui suit:

• Candida albicans Infection
• Immunosuppression, risque accru d'infection
• Hypercorticisme et suppression surrénale
• Réduction de la densité minérale osseuse
• Effets sur la croissance
• Glaucome, augmentation de la pression intraoculaire et cataractes
• Bronchospasme
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expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Le tableau suivant montre les effets secondaires, que chez les patients, les bronchodilatateurs et / ou les corticostéroïdes inhalés par voie orale ont déjà reçu, en deux doubles stores, des essais cliniques contrôlés contre placebo ont été rapportés aux États-Unis, chez lesquels 519 adultes et patients pédiatriques âgés de 4 à 78 ans (279 hommes et 240 femmes) ont été inhalés de l'aérosol avec le pulmiste (80 mcg à 320 mcg deux fois par jour pendant 12 semaines) ou aérosol d'inhalation placebo (80 mcg à 320 mcg. La durée moyenne d'exposition était de 76,7, 78,2, 80,5, 69,4 jours pour les inhalations pulmistesaerosol 80 mcg, 160 mcg, 320 mcg et le placebo, tous dosés deux fois par jour. Le tableau contient toutes les réactions survenues à un taux> 3% dans chaque groupe d'aérosols par inhalation pulmiste. Lors de l'examen de ces données, la durée moyenne d'exposition accrue chez les patients aérosols par inhalation pulmiste par rapport aux patients sous placebo doit être prise en compte.

Effets secondaires avec une incidence> 3% signalés dans les études cliniques contrôlées avec inhalation d'aérosol pulmiste (% de patients)


Effets secondaires	PLACEBO (n = 220)	Inhalation d'aérosol pulmiste
80 MCG (n = 189)	160 MCG (n = 217)	320 MCG (n = 113)
CORPSENTIER
Maux de tête	12.7	9.0	13.8	8.8
Réaction allergique	2.3	4.2	4.6	4.4
Infection bactérienne	0,9	3.7	0,9	0,9
SYSTÈMESYSTÈME
Vomit	4.1	4.2	4.6	0,0
Dyspepsie	1.4	2.1	3.2	3.5
< SYSTÈME
Pharyngite	13.2	17.5	16.6	16.8
Rhinite	10.0	9.0	15.7	3.5
La toux augmente	7.7	8.5	5.5	1.8
Sinusite	5.5	7.4	4.1	8.8
Épistaxis	0,9	3.2	0,9	0,0
UROGÉNITAL SYSTÈME
Infection des voies urinaires	0,5	1.1	0,9	3.5

Les autres effets indésirables suivants sont survenus chez des patients dans ces études cliniques avec de l'aérosol par inhalation pulmiste avec une incidence de 1 à 3% et étaient plus fréquents dans l'aérosol par inhalation pulmiste que dans le groupe placebo.

Corps dans son ensemble : Douleurs abdominales, douleurs thoraciques, infections, douleurs au cou

Système digestif: Diarrhée, gastro-entérite, nausées, moniliasis oral

Métabolisme et troubles nutritionnels : œdème

Système musculo-squelettique: Myalgie

Système nerveux : Vertiges, insomnie, migraines

Tractus respiratoire: bronchite, laryngite, changement de voix

Peau et membres: érythème polymorphe

Sens spéciaux: Conjonctivite, mal d'oreille, perversion gustative

Système urogénital : Dysménorrhée, vaginite

Études cliniques à long terme

Deux études de sécurité ouvertes de 52 semaines avec l'aérosol par inhalation pulmiste ont été réalisées chez 162 patients asthmatiques âgés de 12 à 60 ans et chez 152 patients asthmatiques âgés de 4 à 11 ans. Le profil d'effet secondaire présenté dans ces études était similaire à celui des deux études de 12 semaines.

Effets secondaires d'autres sources

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été dérivés d'études cliniques réalisées avec de l'aérosol d'inhalation de flunisolid-CFC à une fréquence ≥ 1% et non décrites ci-dessus:

Corps dans son ensemble : Grippe, diminution de l'appétit, frissons, augmentation de l'appétit, prise de poids, malaise, œdème périphérique, transpiration, faiblesse

Système gastro-intestinal: Blessure gastrique, brûlures d'estomac, constipation, gaz, abondance de ventres

Système cardiovasculaire : Palpitations, hypertension artérielle, tachycardie

Système nerveux : Maux de tête, irritabilité, tremblements, anxiété, dépression, évanouissement, fatigue, hyperactivité, hypoactivité, humeur, engourdissement, étourdissements

Tractus respiratoire: Symptômes froids, congestion nasale, infection des voies respiratoires supérieures, constipation mammaire, enrouement, nez qui coule, congestion des sinus sinus, infection des sinus, éternuements, expectoration, respiration sifflante, oppression thoracique, bronchospasme, dyspnée, maux de tête, irritation nasale, pleurésie, pneumonie, plaintes pour sinus

Peau et membres: Eczéma, prurit, acné, urticaire

Sens spéciaux: perte d'odeur, perte de goût, inflammation de l'oreille, problèmes de vision, problèmes oculaires, infection oculaire

Hémie et lymphatique : Fragilité capillaire, hypertrophie des ganglions lymphatiques

Bouche et gorge : Maux de gorge, gorge sèche, glossite, irritation de la bouche, mucus, irritation du cou

La détermination de la dose d'aérosol par inhalation pulmiste était basée sur la comparabilité de l'exposition systémique à l'aérosol par inhalation de CFC flunisolide. Les effets de l'aérosol par inhalation de CFC flunisolide et de l'aérosol par inhalation de pulmiste sur la pharmacocinétique et les taux plasmatiques de cortisol sur 12 heures ont été étudiés dans deux études. Dans les deux études, les mesures CMAX et AUC du flunisolide, du 6β - OH-flunisolide et du cortisol plasmatique à 12 heures pour 1000 mcg d'aérosol d'inhalations de flunisolide-CFC et de 320 mcg d'aérosol d'inhalation de pulmiste étaient comparables. La première était une étude de bras parallèle chez 31 sujets. La pharmacocinétique et les taux plasmatiques de cortisol ont été déterminés pour des doses uniques et multiples d'aérosol d'inhalation de flunisolid-CFC 1000 μg et d'aérosol d'inhalation de pulmiste 160 μg ou 320 μG deux fois par jour pendant 13,5 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de flunisolide-moyen-aérosol d'inhalation de flunisolide-CFC 1000 mcg et aérosol d'inhalation de pulmiste 320 mcg ont été trouvées respectivement à 2,6 ng / mL et 3,4 ng / mL.. Les valeurs AUC moyennes correspondantes pour l'intervalle de dosage de 12 heures étaient de 5,7 ng.hr/mL et de 4,7 ng.hr/mL ou.. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 6β-OH de l'inhalation d'aérosol CFC flunisolide 1000 mcg et de l'inhalation d'aérosol pulmiste 320 mcg ont été trouvées respectivement à 0,9 ng / mL et 0,3 ng / mL.. Les valeurs AUC moyennes correspondantes pour l'intervalle de dosage de 12 heures étaient de 3,8 ng.hr/mL et de 1,1 ng.hr/mL ou.. La seconde était une étude croisée chez 11 sujets après des doses uniques d'inhalation d'aérosol CFC flunisolide 1000 mcg ou d'inhalation d'aérosol pulmiste 320 mcg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de flunisolide d'inhalation d'aérosol CFC flunisolide 1000 mcg et d'inhalation d'aérosol pulmiste 320 mcg se sont révélées être d'environ 2,5 ng / mL et 3,3 ng / mL, respectivement.. Les valeurs AUC moyennes correspondantes étaient de 5,1 ng.hr/mL et de 5,8 ng.hr/mL ou.. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 6 β-OH d'inhalation d'aérosol CFC flunisolide 1000 mcg et d'inhalation d'aérosol pulmiste 320 mcg ont été trouvées respectivement de 0,8 ng / mL et 0,3 ng / mL.. Les valeurs AUC moyennes correspondantes étaient de 3,8 ng.hr/mL et de 2,3 ng.hr/mL ou..

Les études cliniques contrôlées avec de l'aérosol d'inhalation de CFC flunisolide ont inclus plus de 500 patients asthmatiques traités, dont 150 enfants âgés de 6 ans et plus. Les études ouvertes de deux ans ou plus ont inclus plus de 120 patients traités. Aucune suppression surrénale significative attribuée au flunisolide n'a été observée dans ces études.

Les effets potentiels de l'aérosol par inhalation pulmiste et de l'inhalations de CFC flunisolide sur l'axe surrénal hypothalamus hypophysaire (HPA) ont été étudiés dans 2 études placebo et activement contrôlées et 2 études ouvertes à long terme activement contrôlées [voir Études cliniques dans les études contrôlées contre placebo, la capacité d'augmenter la production de cortisol en réponse au stress a été évaluée par le test de stimulation de la cosyntropine (ACTH) de 60 minutes (ACTH).. Patients chez l'adulte et l'adolescent, pendant 12 semaines deux fois par jour avec de l'aérosol par inhalation pulmiste 80 mcg, 160 mcg, 320 mcg ou placebo ont été traités, 92% (22/24) 93% (26/28) 93% (26/28) et 92% (22/24) des patients, qui étaient normaux au début de l'étude, a continué d'avoir une réaction de cortisol normalement stimulée à la fin de l'étude (cortisol de crête ≥ 18 mcg / dL et augmentation du cortisol plasmatique ≥ 7 mcg / dL dans les 60 minutes après l'injection de cosyntropine) . Tous les patients avaient des taux maximaux de cortisol ≥ 18 mcg / dL. Il n'y a pas eu de suppression significative du cortisol 24 heures dans l'urine, et 100% (96/96) des patients traités par l'aérosol par inhalation pulmiste avaient des taux sériques normaux de cortisol le matin à la fin de l'étude. Pour les patients pédiatriques qui utilisent l'inhalation d'aérosol pulmiste, 80 mcg et 160 mcg ou un placebo deux fois par jour pendant 12 semaines, 91% (31/34), 97% (28/29) et 89% (24/27) le patient, respectivement, continue de stimuler une réponse normale (le cortisol. Aucune suppression du cortisol 24 heures dans l'urine n'a été trouvée. Des résultats comparables ont été obtenus dans ces études chez des patients traités par un aérosol d'inhalation de flunisolid-CFC.

Dans les études à long terme à caractère ouvert et activement contrôlées, 99,4% (161/162) des patients adultes et adolescents et 98,4% (126/128) des patients pédiatriques traités avec de l'aérosol par inhalation pulmiste, des prairies après 12 ou. 52 semaines de traitement des taux sériques normaux de cortisol (≥ 5 µg / dL). Pour les patients, traité avec de l'aérosol par inhalation pulmiste, 92,5% (99/107) continuer à avoir une réaction plasmatique-cortisol stimulée normale à la cosyntropine à la fin de l'étude avec tous les pics de cortisol ≥ 18 mcg / dL. Aucune suppression du cortisol 24 heures dans l'urine n'a été trouvée dans ces études, et des résultats comparables ont été obtenus chez les patients, traité avec de l'aérosol d'inhalation de CFC flunisolide.

Toutes les données décrites ci-dessous sont basées sur des études menées chez des sujets âgés de 18 à 51 ans.

Absorption

Le flunisolide est rapidement absorbé après inhalation orale. Les valeurs moyennes pour le temps jusqu'à la concentration maximale, Tmax, de flunisolide varient de 0,09 à 0,17 h après une dose unique d'aérosol par inhalation pulmiste de 320 mcg. Les valeurs moyennes correspondantes pour la concentration maximale, Cmax, de flunisolide varient de 1,9 à 3,3 ng / mL. La biodisponibilité orale est inférieure à 7%. Sur la plage de doses allant de 80 mcg à 320 mcg d'aérosol par inhalation de pulmiste, les valeurs de Cmax augmentent proportionnellement à la dose après administration d'une dose unique et multiple.

Distribution

Le flunisolide est largement distribué dans le corps, avec des valeurs moyennes pour le volume de distribution apparent dans la plage de 170 à 350 L après une dose unique de 320 mcg d'aérosol par inhalation pulmiste.

Métabolisme

Le flunisolide est rapidement et complètement converti en conjugués flunisolides et hydrosolubles 6ß-OH lors du premier passage dans le foie. On pense que la conversion en flunisolide 6ß-OH, le seul métabolite circulant prouvé par l'homme, se fait via le système enzymatique du cytochrome P450, en particulier l'enzyme CYP3A4. Le flunisolide 6ß-OH a une faible puissance corticostéroïde (dix fois moins puissante que le cortisol et plus de 200 fois moins puissante que le flunisolide). Les valeurs maximales de flunisolide 6 Ÿ-OH étaient de 0,66 mcg / mL après une dose unique d'aérosol par inhalation pulmiste de 320 mcg et de 0,71 mcg / mL après plusieurs doses d'aérosol par inhalation pulmiste.

Élimination

L'excrétion de flunisolide dans l'urine est faible. Moins de 1% de la dose de flunisolide administrée est récupérée après inhalation dans l'urine. Les demi-valeurs du flunisolide 6ãÿ-OH varient de 3,1 à 5,1 heures après l'administration de l'aérosol d'inhalation pulmiste dans la plage de doses de 160 mcg à 320 mcg.

Disposition et élimination

L'administration par inhalation de flunisolide deux fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours n'a pas entraîné d'accumulation significative de flunisolide. Avec plusieurs doses avec des couches de 160 mcg et 320 mcg, les valeurs Cmax à 1,0 ng / mL ou. Les valeurs d'auc0-12hr correspondantes étaient de 1,2 ng.hr/mL et de 2,5 ng.hr/mL .

Le flunisolide est rapidement retiré du corps, quelle que soit la voie ou la dose administrée. Le flunisolide est indétectable dans le plasma douze heures après la dose. Après administration d'aérosol d'inhalation pulmiste de 320 mcg, la demi-vie d'élimination se situe entre 1,3 et 1,7 heure. Après une dose unique de 320 mcg, les valeurs moyennes de clairance orale, qui ne sont pas adaptées à la biodisponibilité, se situent entre 83 et 167 L / H .