Grepid

Comprimés pelliculés

Prévention secondaire des complications athérothrombotiques (en Association avec ASC) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu:

- syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable/infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients devant recevoir un traitement médicamenteux et les patients présentant une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans sténose) ou un pontage aortocoronaire (acsh). La réception клопидогрела diminua le nombre combiné de point de terminaison, qui se composait de la maladie cardio-vasculaire décès, infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ainsi que la fréquence combinée de point de terminaison, qui se composait de la maladie cardio-vasculaire décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, рефрактерную l'ischémie,

- infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST. La prise de clopidogrel a réduit la mortalité, quelle que soit la cause, ainsi que la fréquence du critère d'évaluation combiné comprenant la mort, un infarctus du myocarde répété ou un accident vasculaire cérébral.

À l'intérieur. quel que soit le repas.

Le comprimé contenant 300 mg de clopidogrel est destiné à être utilisé comme dose de charge par les patients atteints du syndrome coronarien aigu (voir «Indications»).

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable, IM sans dent Q). Le traitement avec le clopidogrel doit commencer par une dose unique de charge de 300 mg, puis continuer à le prendre à une dose de 75 mg 1 une fois par jour.

En même temps que le clopidogrel, il est nécessaire de prendre des ASC à une dose de 75 à 325 mg 1 une fois par jour. Dans un essai clinique CURE la plupart des patients atteints du syndrome coronarien aigu ont également reçu un traitement à l'héparine.

Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST. La dose quotidienne recommandée de clopidogrel est de 75 mg une fois et est prise avec l'ASC avec ou sans utilisation de thrombolytiques. La prise de clopidogrel peut commencer à la fois avec la dose de charge et sans elle (dans l'étude CLARITY une dose de charge de 300 mg a été prise). Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par le clopidogrel doit commencer sans prendre sa dose de charge.

Pharmacogénétique (patients présentant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isoenzyme CYP2C19). La faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 est associée à une diminution de l'action antiplaquettaire du clopidogrel. Le mode d'utilisation de doses plus élevées (600 mg — dose de charge, puis 150 mg 1 une fois par jour) chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 augmente l'effet antiplaquettaire du clopidogrel (voir «Pharmacocinétique» sous-section «Pharmacogénétique»). Chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel peut être envisagée. Le schéma posologique exact pour cette population de patients dans les études cliniques tenant compte des résultats cliniques n'a pas été établi.

Groupes de patients particuliers

Enfants de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité du médicament dans les populations pédiatriques n'ont pas été établies.

Les patients ont plus de 75 ans. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Chez les volontaires de plus de 75 ans comparés aux jeunes volontaires, aucune différence n'a été obtenue en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement.

Les patients présentant une altération de la fonction rénale. Après des doses répétées de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant des lésions rénales sévères (créatinine Cl — de 5 à 15 ml/min) inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP (25%) était inférieure à celle des volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement est comparable à celle des volontaires sains recevant clopidogrel à

Les patients avec troubles de la fonction hépatique. Après l'administration quotidienne de clopidogrel pendant 10 jours à une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant des lésions hépatiques sévères, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est comparable à celle observée chez des volontaires sains. Le temps de saignement moyen est également comparable dans les deux groupes.

Patients d'origines ethniques différentes. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel en son métabolite actif, diffère entre les représentants de différents groupes ethniques (voir Pharmacocinétique», sous-section «Pharmacogénétique»). Il n'y a que des données limitées pour les représentants de la race mongoloïde sur l'évaluation de l'effet du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 sur les événements cliniques résultants.

Parquet. Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, il y avait moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP chez les femmes, mais il n'y avait pas de différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une vaste étude contrôlée de CAPRIE (clopidogrel vs ASC chez les patients à risque de complications ischémiques), l'incidence des résultats cliniques, d'autres effets secondaires et des écarts par rapport à la norme des paramètres de laboratoire clinique était similaire chez les hommes et les femmes.

hypersensibilité au clopidogrel ou à l'un des excipients du médicament,

insuffisance hépatique sévère,

saignement aigu, par exemple saignement d'un ulcère peptique ou hémorragie intracrânienne,

intolérance héréditaire rare au galactose, déficit en lactase et malabsorption du glucose-galactose,

grossesse,

période d'allaitement (voir " Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»),

l'âge des enfants jusqu'à 18 ans (sécurité et efficacité de l'application n'est pas établie).

Avec prudence: insuffisance hépatique modérée, dans laquelle une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée), insuffisance rénale (expérience clinique limitée), maladies dans lesquelles il existe une prédisposition au développement de saignements (en particulier gastro - intestinal ou intraoculaire) et chez les patients prenant simultanément des médicaments pouvant causer des dommages à la muqueuse gastro-intestinale (tels que les AINS et les AINS, en t.h. inhibiteurs sélectifs de la COX-2), les patients présentant un risque accru de saignement: en raison d'un traumatisme, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que de recevoir un traitement par ASK, héparine, warfarine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, AINS, en t.h. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ainsi que d'autres médicaments, dont l'utilisation est associée au risque de saignement, ISRS (voir. "Interaction",» instructions Spéciales"), utilisation simultanée avec des médicaments, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel) (voir. "Interaction"), patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 (voir. Sous-section "pharmacocinétique" «Pharmacogénétique», «Posologie et administration», «instructions Particulières»), les indications sur les antécédents allergiques et réactions hématologiques sur d'autres тиенопиридины (comme la ticlopidine, прасугрел) (possibilité d'inter-allergiques et réactions hématologiques, voir «remarques»), récemment transféré transitoire cérébral ou accident ischémique cérébral (lorsqu'il est combiné avec ASCQ, voir «remarques»).

Données issues d'études cliniques

L'innocuité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, dont plus de 12 000 patients traités pendant un an ou plus. En général, la tolérabilité du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE la tolérance de l'ASC à la dose de 325 mg/jour était cohérente, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs observés dans cinq grandes études cliniques sont énumérés ci-dessous: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.

Saignements et hémorragies

Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrel et l'ASC. Dans un essai clinique CAPRIE l'incidence totale de tous les saignements chez les patients prenant du clopidogrel et chez les patients prenant des ASC était de 9,3%.

La fréquence des saignements graves lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASC était comparable: 1,4 et 1,6%, respectivement.

En général, la fréquence des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant du clopidogrel et les patients prenant des ASC était de 2% et 2,7%, respectivement, incl.la fréquence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation était de 0,7% et 1,1%, respectivement.

Le taux global de saignement d'une autre localisation lors de la prise de clopidogrel par rapport à la prise d'ASC était plus élevé (7,3% contre 6,5%, respectivement). Cependant, la fréquence des saignements graves avec clopidogrel et ASC était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le plus souvent signalé le développement des saignements suivants: purpura / ecchymoses, saignements de nez. Moins fréquemment, le développement d'hématomes, d'hématurie et d'hémorragies oculaires (principalement conjonctivales) a été signalé. La fréquence des hémorragies intracrâniennes avec clopidogrel et ASC était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).

Comparaison de la thérapie combinée clopidogrel ASC et placebo ASC. Dans un essai clinique CURE chez les patients prenant clopidogrel ASC, par rapport aux patients prenant un placebo ASC, il y avait une augmentation de la fréquence des saignements importants (3,7 vs 2,7%) et des saignements mineurs (5,1 vs 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignement important étaient le tractus gastro-intestinal et les sites de ponction des artères. La fréquence des hémorragies mortelles chez les patients prenant clopidogrel ASC, par rapport aux patients prenant un placebo ASC, significativement différent (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% dans les deux types de traitement).

L'incidence des hémorragies importantes non mortelles était significativement plus élevée chez les patients prenant clopidogrel ASC par rapport aux patients prenant un placebo ASC (1,6% et 1%, respectivement), mais l'incidence des hémorragies intracrâniennes était la même (0,1% dans les deux types de traitement). La fréquence des saignements importants dans le groupe clopidogrel ASC dépendait de la dose ASC (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%), ainsi que la fréquence des saignements importants dans le groupe placebo ASC (<100 mg: 2%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4%).

Chez les patients qui ont arrêté le traitement antithrombocytaire plus de 5 jours avant le pontage aortocoronaire, il n'y avait pas d'augmentation des cas de saignement important dans les 7 jours après l'intervention (4,4% dans le groupe clopidogrel ASC et 5,3% dans le groupe placebo ASC).

Chez les patients qui ont poursuivi un traitement antithrombocytaire au cours des cinq derniers jours avant le pontage aortocoronaire, la fréquence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel ASC) et de 6,3% (placebo ASC).

Dans un essai clinique CLARITY l'incidence des saignements importants (définis comme des saignements intracrâniens ou des saignements avec une diminution de l'hémoglobine >5 g/DL) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3 vs 1,1% dans le groupe clopidogrel ASC et le groupe placebo ASC, respectivement). Il était similaire dans les sous-groupes de patients, divisés par les caractéristiques initiales et par les types de thérapie fibrinolytique ou d'héparinothérapie.

L'incidence des hémorragies fatales (0,8% vs 0,6%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5% vs 0,7%) dans le traitement par clopidogrel ASC et placebo ASC était respectivement faible et comparable dans les deux groupes de traitement.

Dans un essai clinique COMMIT l'incidence globale des hémorragies non cérébrales ou des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel ASC et 0,5% dans le groupe placebo ASC).

Dans un essai clinique ACTIVE-A l'incidence des saignements importants dans le groupe clopidogrel ASC était plus élevée que dans le groupe placebo ASC (6,7% vs 4,3%, respectivement). Les saignements importants étaient principalement extracrâniens dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement du tractus gastro-intestinal (3,5% contre 1,8%). Dans le groupe clopidogrel ASC, les hémorragies intracrâniennes étaient plus importantes que dans le groupe placebo ASC (1,4 vs 0,8%, respectivement).

Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre ces groupes de traitement dans l'incidence des hémorragies mortelles (1,1 vs 0,7%) et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (0,8% vs 0,6%).

Troubles du sang

Dans l'étude CAPRIE neutropénie sévère (<0,45·10⁹/l) a été observée chez 4 patients (0,04%) prenant du clopidogrel et chez 2 patients (0,02%) prenant des ASC.

Deux des 9599 patients prenant du clopidogrel ont présenté une absence complète de neutrophiles dans le sang périphérique, ce qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients prenant des ASC. Bien que le risque de développer une action myélotoxique lors de la prise de clopidogrel soit assez faible, si le patient prenant du clopidogrel a une augmentation de la température ou d'autres signes d'infection, le patient doit être examiné pour une neutropénie possible. Dans le traitement du clopidogrel dans un cas, le développement d'une anémie aplasique a été observé.

Incidence de thrombocytopénie sévère (<80·10⁹/l) était de 0,2% des patients prenant du clopidogrel et de 0,1% chez les patients prenant des ASC, de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤30·10 ont été rapportés⁹/ l

Dans la recherche CURE et CLARITY un nombre comparable de patients atteints de thrombocytopénie ou de neutropénie a été observé dans les deux groupes de traitement.

Autres réactions indésirables cliniquement significatives observées dans les études cliniques CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A

L'incidence des réactions indésirables observées au cours des études cliniques ci — dessus est représentée selon la classification de l'OMS: très souvent ≥10%, souvent ≥1% et <10%, rarement ≥0,1% et <1%, rarement ≥0,01% et <0,1%, très rarement <0,01%, la fréquence est inconnue-déterminer l'incidence des réactions indésirables selon les données disponibles n'est pas possible.

Du système nerveux: rarement — maux de tête, vertiges, paresthésie, rarement-Vertigo.

Du tractus gastro-intestinal: souvent-dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée, rarement — nausée, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère gastrique, ulcère duodénal.

De la part de la peau et du tissu sous-cutané: rarement-éruption cutanée, démangeaisons.

Du sang et du système lymphatique: rarement-augmentation du temps de saignement, diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique, leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.

Expérience post-commercialisation du médicament

Du sang et du système lymphatique: fréquence inconnue des cas de saignement grave, principalement des sous-cutanée, musculo-squelettiques, des maladies oculaires hémorragie (une hyperémie conjonctivale, dans le tissu et la rétine de l'œil), des saignements des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), de saignements de nez, de l'hématurie et de saignement de la plaie postopératoire, les cas de saignements mortels (en particulier une hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale et забрюшинные hémorragie), agranulocytose, гранулоцитопении, l'anémie aplasique et/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической pourpre (TTP), acquis de l'hémophilie A.

Du côté du cœur: la fréquence est inconnue - syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique), causée par une réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.

Du système immunitaire: la fréquence est inconnue-réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, réactions allergiques et hématologiques croisées avec d'autres thiénopyridines (telles que la ticlopidine, le prasugrel) (voir «instructions Spéciales»).

Troubles mentaux: la fréquence est inconnue-confusion, hallucinations.

Du système nerveux: la fréquence est inconnue-troubles de la perception gustative, agevsie.

Du côté des vaisseaux: la fréquence est inconnue-vascularite, diminution de la pression ARTÉRIELLE.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: fréquence inconnue-bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie à éosinophiles.

Du tractus gastro-intestinal: la fréquence est inconnue-colite (incl.ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite.

Du foie et des voies biliaires: la fréquence est inconnue-hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: fréquence inconnue makoulezno-papuleuse érythémateuse ou эксфолиативная éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, œdème de quincke, буллезный dermatite (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), la généralisées экзантематозный пустулез, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, éruption médicamenteuse avec une éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS- syndrome), eczéma, lichen plat.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: la fréquence est inconnue-arthralgie (douleur articulaire), arthrite, myalgie.

Du côté des reins et des voies urinaires: la fréquence est inconnue-glomérulonéphrite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: la fréquence est inconnue-fièvre.

Du côté des organes génitaux et du sein: la fréquence est inconnue-gynécomastie.

Données de laboratoire et instrumentales: la fréquence est inconnue-écart par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.

Signes: une surdose de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous la forme de saignements.

Traitement: en cas de saignement, des mesures thérapeutiques appropriées sont nécessaires. L'antidote au clopidogrel n'est pas établi. Si une récupération rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de masse plaquettaire est recommandée.

Le clopidogrel est un promédicament dont l'un des métabolites actifs est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Pour la formation d'un métabolite actif qui supprime l'agrégation plaquettaire, le clopidogrel doit être métabolisé par les isoenzymes du système cytochrome P450 (CYP450). Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'ADP à P2Y₁₂- le récepteur plaquettaire et l'activation ultérieure du complexe de glycoprotéine IIB/IIIa induite par l'ADP, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison de la liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation de l'ADP pendant le reste de leur vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration de la fonction plaquettaire normale se produit à un taux correspondant au taux de renouvellement plaquettaire. L'agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l'ADP est également inhibée par le blocage de l'activation plaquettaire accrue par l'ADP libéré.

Étant donné que la formation d'un métabolite actif se produit à l'aide d'isoenzymes du système P450, dont certains peuvent différer par polymorphisme ou être inhibés par d'autres médicaments, tous les patients ne peuvent pas inhiber adéquatement l'agrégation plaquettaire.

Avec l'administration quotidienne de clopidogrel à une dose de 75 mg dès le premier jour de l'administration, il y a une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, qui augmente progressivement pendant les jours 3-7, puis atteint un niveau constant (lorsque l'état d'équilibre est atteint). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l'arrêt du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent progressivement au niveau initial, en moyenne dans les 5 jours.

Étude clinique ACTIVE-A a montré que chez les patients atteints de fibrillation auriculaire présentant au moins un facteur de risque de complications vasculaires mais incapables de prendre des anticoagulants indirects, le clopidogrel associé à l'acide acétylsalicylique (ASC) (par rapport à la prise d'un seul ASC) réduisait l'incidence de l'AVC combiné, de l'infarctus du myocarde, de la thromboembolie systémique à l'extérieur

L'efficacité de la prise de clopidogrel en Association avec de l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a persisté jusqu'à 5 ans. La réduction du risque de complications vasculaires majeures dans le groupe de patients prenant du clopidogrel en Association avec de l'acide acétylsalicylique était principalement due à une plus grande réduction de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque d'accident vasculaire cérébral de toute gravité lors de la prise de clopidogrel en Association avec l'ASC a diminué, et il y avait une tendance à réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe traité avec le clopidogrel en Association avec l'ASC, mais il n'y avait pas de différence dans l'incidence de la thromboembolie. En outre, la prise de clopidogrel en Association avec ASC a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires

Aspiration

Avec une administration répétée unique à une dose de 75 mg/jour, le clopidogrel est rapidement absorbé.

Moyenne C_max le clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin (environ 2,2–2,5 ng/ml après l'administration orale d'une dose unique de 75 mg) est atteint environ 45 minutes après l'administration. Selon l'excrétion des métabolites du clopidogrel par les reins, son absorption est d'environ 50%.

Distribution

In vitro le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (respectivement à 98 et 94%), et cette liaison est insaturée à une concentration de 100 mg/ml.

Métabolisme

Le clopidogrel est intensément métabolisé dans le foie. In vitro et in vivo le clopidogrel est métabolisé par deux voies: la première par l'estérase et l'hydrolyse ultérieure pour former un Dérivé inactif de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulant dans le sang systémique) et la seconde par le système cytochrome P450. Initialement, le clopidogrel est métabolisé en 2-oxo-clopidogrel, un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur du 2-oxo — clopidogrel conduit à la formation du métabolite actif du clopidogrel, un Dérivé thiol du clopidogrel. In vitro ce métabolite actif est formé principalement par l'isoenzyme CYP2C19, mais d'autres isoenzymes, notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4, participent également à sa formation. Métabolite thiolique actif du clopidogrel isolé dans des études in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.

C_max métabolite actif du clopidogrel après une dose unique De médicament grepid^® (300 mg) est 2 fois supérieure à celle après 4 jours de prise de la dose d'entretien du médicament Grepid^® (75 mg). C_max le métabolite actif est atteint en 30-60 minutes.

Élimination

Dans les 120 heures après l'ingestion humaine ¹⁴Clopidogrel marqué C environ 50% de la radioactivité est excrétée par les reins dans l'urine et environ 46% de la radioactivité est excrétée par l'intestin. Après une dose orale unique de 75 mg T_1/2 clopidogrel est d'environ 6 H. Après une dose unique et en prenant des doses répétées de T_1/2 le principal métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.

Pharmacogénétique

Avec l'aide de l'isoenzyme CYP2C19, le métabolite actif et le métabolite intermédiaire — 2-oxo-clopidogrel sont formés. Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo. varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles des gènes CYP2C19*2 et CYP2C19*3 sont non fonctionnels. Les allèles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19*3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des races europoïde (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, mais ne sont pas limités aux allèles des gènes CYP2C19*4, *5, *6, *7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 doivent posséder les deux allèles géniques de perte de fonction mentionnés ci-dessus. Les taux d'occurrence publiés des phénotypes des personnes ayant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 sont chez les personnes de la race europoïde-2%, chez les personnes de la race négroïde — 4% et chez la race mongoloïde-14%. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype du patient de l'isoenzyme CYP2S19.

Selon une étude transversale (40 volontaires) impliquant des individus ayant une activité isoenzyme CYP2C19 très élevée, élevée, intermédiaire et faible, aucune différence significative dans l'exposition au métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP n'a été identifiée chez les volontaires ayant une activité isoenzyme CYP2C19 très élevée, élevée et intermédiaire. Chez les volontaires ayant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a été réduite de 63 à 71% par rapport aux volontaires ayant une activité élevée de l'isoenzyme CYP2C19. Lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 300 mg de charge dose/dose d'entretien de 75 mg (300 mg/75 mg) chez des volontaires avec la faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 антитромбоцитарное action diminue avec les valeurs moyennes du TAI, qui constituent 24% (24 h) et 37% (sur la 5-ème journée de la recherche) par rapport à TAI, qui constituent 39% (24 h) et 58% (sur la 5-ème journée de la recherche), les volontaires avec une forte activité de l'isoenzyme CYP2C19 et 37% (24 h) et de 60% (sur la 5-ème journée d'étude) chez les volontaires intermédiaire de l'activité de l'isoenzyme CYP2C19

Lorsque les volontaires à faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 ont reçu le médicament selon un schéma thérapeutique de 600 mg dose de charge / 150 mg dose d'entretien (600 mg / 150 mg), l'exposition au métabolite actif était supérieure à celle du schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg. De plus, l'IAT était de 32% (après 24 h) et de 61% (au jour 5 de l'étude), ce qui était plus important chez les volontaires ayant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, traités selon le schéma 300 mg / 75 mg, et était similaire chez les groupes de patients présentant une intensité plus élevée du métabolisme du CYP2C19, traités selon le schéma 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les études, en tenant compte des résultats cliniques, le schéma posologique du clopidogrel pour les patients de ce groupe (patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19) n'a pas encore été établi. Semblable aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études comprenant des données de 335 volontaires traités au clopidogrel et en état d'équilibre a montré que, par rapport aux volontaires ayant une activité isoenzyme CYP2C19 élevée, l'exposition au métabolite actif était réduite de 28% chez les volontaires ayant une activité isoenzyme CYP2C19 intermédiaire et iat à 5,9 et 21,4%, respectivement

Aucune évaluation de l'effet du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients traités par le clopidogrel dans des essais contrôlés randomisés prospectifs n'a été réalisée. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives sont disponibles à ce jour. Les résultats du génotypage ont été obtenus dans les études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIVE-A. ainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) les patients du groupe combiné présentant une activité isoenzyme CYP2C19 intermédiaire ou faible présentaient une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de l'endoprothèse par rapport à ceux des patients présentant une activité isoenzyme CYP2C19 élevée.

Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon). une augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 (comparés à ceux présentant une activité élevée de l'isoenzyme CYP2C19).

Dans l'étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l'une des études de cohorte (Trenk). aucune augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires n'a été observée en fonction de l'intensité du métabolisme du CYP2C19.

Groupes de patients individuels

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel dans des groupes de patients particuliers n'a pas été étudiée.

Les patients ont plus de 75 ans. Chez les volontaires de plus de 75 ans comparés aux jeunes volontaires, aucune différence n'a été obtenue en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement. Ne nécessite pas de correction de la dose.

Enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée clinique n'est disponible.

Les patients présentant une altération de la fonction rénale. Après des doses répétées de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl de 5 à 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était inférieure de 25% par rapport à celle des volontaires sains, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains recevant

Les patients avec troubles de la fonction hépatique. Il n'y avait pas de différence significative dans le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP après l'administration quotidienne de clopidogrel à une dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux volontaires en bonne santé..

La race. La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19, provoquant une activité intermédiaire et faible de cette isoenzyme, diffère chez les représentants de différents groupes raciaux. Il existe des données littéraires limitées sur leur prévalence chez les membres de la race mongoloïde, ce qui ne permet pas d'évaluer les valeurs du génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.

• Agent antiplaquettaire [Antiplaquettaires]

Avec des médicaments, dont l'utilisation est associée à un risque de saignement: il existe un risque accru de saignement en raison de leur effet additif potentiel avec le clopidogrel. Le traitement doit être effectué avec prudence.

Avec de la warfarine: bien que la prise de clopidogrel 75 mg / jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine (substrat de l'isoenzyme CYP2C9) ou de l'INR chez les patients recevant un traitement à long terme à la warfarine, la prise simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation du sang.

Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prise simultanée de warfarine et de clopidogrel.

Avec des bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa: en raison de la possibilité d'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les bloqueurs des récepteurs IIb/IIIA, leur utilisation simultanée nécessite une prudence, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignement (blessures et interventions chirurgicales ou autres conditions pathologiques) (voir «instructions Spéciales»).

Acide acétylsalicylique (ASC): ne modifie pas l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP inhibitrice de l'effet du clopidogrel, mais le clopidogrel potentialise l'effet des ASC sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagénine. Cependant, la réception simultanée de clopidogrel ASC 500 mg 2 fois par jour pendant une journée n'a pas provoqué une augmentation significative du temps de saignement causée par la prise de clopidogrel. Tonne.de. entre le clopidogrel et l'ASC, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui entraîne un risque accru de saignement. Par conséquent, lors de leur utilisation conjointe, des précautions doivent être prises. Cependant, dans les études cliniques, les patients ont reçu un traitement combiné par clopidogrel et ASC (75-325 mg 1 une fois par jour) jusqu'à 1 an

Héparine: selon une étude clinique menée auprès de personnes en bonne santé, lors de la prise de clopidogrel, l'ajustement de la dose d'héparine n'était pas nécessaire et son effet anticoagulant n'était pas modifié. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a pas affecté l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'héparine, ce qui peut augmenter le risque de saignement, de sorte que l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'héparine nécessite des précautions.

Thrombolytiques: l'innocuité de l'utilisation conjointe de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques à la fibrine ou spécifiques à la fibrine et d'héparine a été étudiée chez des patients atteints d'IM aiguë.

La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée dans le cas de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec des ASC.

AINS: dans une étude clinique portant sur des volontaires sains, l'utilisation conjointe de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal.

Cependant, en raison du manque d'études sur l'interaction du clopidogrel avec d'autres AINS, on ignore actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrel avec d'autres AINS. Par conséquent, l'utilisation d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 en Association avec le clopidogrel, doit être effectuée avec prudence (voir «instructions Spéciales»).

ISRS: étant donné que les ISRS perturbent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'utilisation simultanée d'ISRS avec clopidogrel doit être effectuée avec prudence.

Inhibiteurs puissants et modérés de l'isoenzyme CYP2C9 Puisque le clopidogrel est métabolisé avant la formation de son métabolite actif en partie à l'aide de l'isoenzyme CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant cette isoenzyme peut entraîner une diminution de la formation du métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction n'a pas été établie. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C9 doit être évitée. Les inhibiteurs puissants et modérés de l'isoenzyme CYP2C9 sont l'oméprazole, l'ésoméprazole, la Fluvoxamine, la fluoxétine, le Moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le chloramphénicol

L'utilisation simultanée avec le clopidogrel d'inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, oméprazole, ésoméprazole) doit être évitée (voir "Pharmacocinétique", sous-section Pharmacogénétique, "Instructions spéciales"). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris en même temps que le clopidogrel, un inhibiteur de la pompe à protons présentant la plus faible inhibition de l'isoenzyme CYP2C19, tel que le pantoprazole et le lansoprazole, doit être pris. Un certain nombre d'études cliniques avec le clopidogrel et d'autres médicaments utilisés simultanément ont été menées dans le but d'étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques possibles, qui ont montré:

- qu'avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée,

- l'utilisation simultanée de phénobarbital et d'œstrogènes n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamique du clopidogrel,

- les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec le clopidogrel,

- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel,

- la phénytoïne et le tolbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité en même temps que le clopidogrel (étude CAPRIE). Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le tolbutamide, ainsi que les AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 de la famille du cytochrome P450,

- inhibiteurs de l'ECA, diurétiques, bêta-bloquants, BCC, agents hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, agents hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, traitement hormonal substitutif et bloqueurs des récepteurs GPIIb/IIIA: aucune interaction indésirable cliniquement significative n'a été identifiée dans les études cliniques.

LS, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C8. Il a été démontré que le clopidogrel augmentait l'exposition systémique au répaglinide chez des volontaires sains. Recherches in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition systémique au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de clopidogrel et de médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) en raison du risque d'augmentation de leurs concentrations plasmatiques.