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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 03.04.2022
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Aspiration
Après un apport unique et répété à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est rapidement réchauffé est absorbé. Valeurs moyennes Cmax clopidé constant réchauffé dans un plasma sanguin de 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg, Tmax - environ 45 minutes. Selon une étude de l'excrétion rénale des métabolites du clopidogrel, le degré d'absorption est d'environ 50%.
Distribution
Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le plasma sanguin sont associés de manière réversible aux protéines du plasma sanguin humain dans des conditions in vitro (98 et 94%, respectivement). Cette connexion est insaturée dans une large gamme de concentrations.
Métabolisme
Le clopidogrel est activement métabolisé dans le foie. Dans des conditions in vitro et in vivo le clopidograll est métabolisé de deux manières: le premier - est médié par les estrases et conduit à l'hydrolyse avec la formation de métabolite inactif - un dérivé du dioxyde de carbone (85% des métabolites circulants), et l'autre - est catalysé par divers isopurments du cytochrome P450. Initialement, le clopidogrel se transforme en produit intermédiaire - réchauffé 2-oxo-clopide. Le métabolisme ultérieur du warl 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - dérivé du thiol du clopidogrul. Dans des conditions in vitro cette voie est médiée par les isopéries CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium du CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Warl, métabolite actif de la thioline, mis en évidence dans des conditions in vitrointeragit rapidement et irréversiblement avec les récepteurs plaquettaires, bloquant leur agrégation. Cmax le métabolite actif dans le plasma sanguin après avoir reçu une dose de charge (300 mg) de clopidogrhée est le double de celui de Cmax après 4 jours d'utilisation du clopidogrel dans une dose à l'appui (75 mg / jour). Cmax dans le plasma sanguin est atteint environ 30 à 60 minutes après la prise du médicament.
La conclusion
Après avoir pris à l'intérieur 14La clopidogrhée fixe au C environ 50% de la radioactivité totale est excrétée par les reins et environ 46% par les intestins dans les 120 heures suivant l'administration. Après un seul apport à l'intérieur du clopidé, réchauffé à une dose de 75 mg T1/2 est d'environ 6 heures. T1/2 le sang principal circulant dans le plasma du métabolite inactif après une utilisation unique et répétée est de 8 heures.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire - 2-oxo-clopide réchauffé. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, ainsi que les résultats de l'évaluation de l'agrégation plaquettaire dans les conditions ex vivo diffèrent selon le génotype isopurmique CYP2C19.
L'allèle du gène isophénium CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène isinophérique CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles du gène antiférien CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la diminution du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles du gène isophère CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. Selon des études publiées, la fréquence des génotypes à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19, accompagnée d'une diminution du métabolisme, est d'environ 2% pour les représentants de la race caucasienne, 4% pour les personnes de race négroïde et 14% pour les personnes de race mongoloïde. Il existe des tests pour déterminer l'isophénotype du CYP2C19. Selon la recherche et la méta-analyse, qui comprenait des personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurgeon CYP2C19, il n'y avait pas de différence fiable dans l'exposition du métabolite actif et le degré moyen d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF chez les volontaires très élevés, activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19. Pour les volontaires à faible activité de cet isophème, l'exposition au métabolite actif a diminué par rapport à celle des volontaires à forte activité de l'isoferment du CYP2C19.
Lors de l'utilisation de clopidogrl à des doses de 600 mg, la dose de charge / 150 mg soutenant la dose (600/150 mg) chez les patients à faible métabolisme, l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lors de l'utilisation du schéma thérapeutique 300/75 mg. De plus, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire était similaire à celui des groupes de patients à forte activité de l'isopidogrlément CYP2C19, qui ont reçu des clopidograles selon le schéma 300/75 mg. Cependant, le schéma de mesure de la clopidogrhée dans le groupe de patients à faible activité d'isoferment CYP2C19 n'est pas défini dans les études impliquant l'étude des résultats cliniques. Les études cliniques menées à ce jour n'ont pas eu suffisamment d'échantillonnage pour identifier les différences de résultats cliniques chez les patients à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19.
Groupes de patients spéciaux
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle dans des groupes spéciaux de patients (patients âgés, enfants, patients présentant une insuffisance rénale et hépatique) n'a pas été étudiée.
Patients âgés. Les volontaires âgés (plus de 75 ans) n'ont pas révélé de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement par rapport aux jeunes volontaires. La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas requise.
Violation de la fonction des reins. Après utilisation répétée de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 5–15 ml / min), le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est inférieur de 25% à celui des volontaires sains. Cependant, le degré d'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu des clopidograux à une dose de 75 mg / jour.
Violation de la fonction hépatique. Après avoir utilisé le clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF et l'allongement moyen du temps de saignement étaient comparables à ceux des volontaires sains.
Caractéristiques ethniques. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19 associés à un métabolisme intermédiaire ou réduit est différente pour les représentants de divers groupes raciaux / ethniques (voir. Pharmacogénétique). Les preuves littéraires sont limitées pour évaluer la valeur du génotypage de l'isopurmium du CYP2C19 pour les résultats cliniques chez les patients de race mongoloïde.
Aspiration
Avec une réadmission unique à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est réchauffé rapidement.
Moyen Cmax le clopidogrul constant dans le plasma sanguin (environ 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg) est atteint environ 45 minutes après la prise. Selon la libération de métabolites thermiques grattés par les reins, son absorption est d'environ 50%.
Distribution
In vitro clopidograll et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98 et 94%, respectivement), et cette connexion est insaturée à une concentration de 100 mg / ml.
Métabolisme
Clopid warl est métabolisé intensivement dans le foie. In vitro et in vivo le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première par l'esthéarse et l'hydrolyse ultérieure avec la formation de dioxyde de carbone dérivé inactif (85% des métabolites circulant dans le flux sanguin du système), et la seconde par le système du cytochrome P450. Initialement, le clopidograll est métabolisé en warl 2-oxo-clopide, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur de la chaîne 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - un dérivé du thiol du clopidé réchauffé. In vitro ce métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Métabolite thiolal actif du clopidogrl, qui a été mis en évidence dans la recherche in vitrose lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.
Cmax métabolite copidogrel actif après un seul apport de la dose mammaire de Trombonet® (300 mg) est 2 fois plus élevé que celui après 4 jours de prise du médicament doseur Trombonet® (75 mg). Cmax le métabolite actif est atteint en 30 à 60 minutes.
La conclusion
Dans les 120 heures suivant la prise à l'intérieur par une personne 14Environ 50% de la radioactivité est rejetée par les reins avec de l'urine et environ 46% de la radioactivité est rejetée par les intestins. Après une dose unique vers l'intérieur de 75 mg T1/2 le clopidogrel dure environ 6 heures. Après avoir reçu et reçu des doses répétées de T1/2 le principal métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.
Pharmacogénétique
En utilisant l'isoderment du CYP2C19, le métabolite actif et le métabolite intermédiaire se forment - le 2-oxo-clopide s'échauffe. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, lors de l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivovarient en fonction du génotype de l'isoporzyme du CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la réduction du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles géniques du CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. La fréquence d'occurrence publiée des phénotypes de personnes à faible activité d'isopéricium CYP2C19 est chez les personnes de race caucasienne - 2%, chez les personnes de race Negroid - 4% et de race mongoloïde - 14%. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype d'isopordement du patient CYP2C19.
Selon la recherche croisée, (40 bénévoles) avec la participation de personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurmium CYP2C19, toute différence significative dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) ADF induit, des bénévoles avec un très haut, aucune activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19 n'a été détectée. Pour les volontaires à faible activité de l'isophermie du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 à 71% par rapport aux volontaires à forte activité d'isoferment du CYP2C19. Lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 300 mg, une dose de charge / 75 mg supportant la dose (300 mg / 75 mg) pour les volontaires à faible activité de l'isoferment du CYP2C19, l'effet antithrombocytaire a été réduit avec les valeurs moyennes de TAI, 24% (après 24 heures) et 37% (le 5e jour de recherche) par rapport à l'IAT, 39% (après 24 heures) et 58% (le 5e jour de recherche) volontaires à forte activité du CYP2C19 et isoferment de 37% (après 24 heures) et 60% (le 5e jour de recherche) volontaires avec activité intermédiaire de l'isopurmium CYP2C19.
Lorsque des volontaires à faible activité de l'isopurgéum du CYP2C19 ont reçu un médicament selon un schéma thérapeutique de 600 mg d'une dose de charge / 150 mg de dose à l'appui (600 mg / 150 mg) l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lorsqu'elle était prise selon le schéma thérapeutique 300 mg / 75 mg. Outre, L'IAT était de 32% (après 24 heures) et 61% (le 5e jour de recherche) qui était plus de celui des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg, et c'était comme ça dans des groupes de patients avec une intensité plus élevée de métabolisme SUR2S19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les résultats cliniques, le schéma de mesure des clopidograles pour les patients de ce groupe (patients à faible activité de l'isoferment CYP2C19) n'a pas encore été établi. Similaire aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprend les données de 335 bénévoles, ceux qui ont reçu des clopidograux et ont pu atteindre la concentration d'équilibre, montré, qui est comparé aux volontaires à forte activité de l'isopurmium CYP2C19, parmi les volontaires ayant une activité intermédiaire de l'isopurge du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28%, et des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 — de 72%, tandis que l'IAT a été réduit avec des différences d'IAT de 5,9 et 21,4%, respectivement.
Aucune évaluation de l'effet du génotype du CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients recevant des clopidogrules dans des études contrôlées randomisées prospectives n'a été réalisée. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont obtenus à partir des études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIF-Aainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) les patients du groupe combiné avec une activité intermédiaire ou faible de l'isopurmium CYP2C19 avaient une fréquence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent par rapport à celles des patients présentant une activité élevée d'isophénium CYP2C19.
Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une faible activité de l'isophénium CYP2C19 (par rapport aux patients ayant une activité élevée d'isopurmium CYP2C19).
Dans l'étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l'une des études de cohorte (Trenk)Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité du métabolisme SUR2S19.
Groupes séparés de patients
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle n'a pas été étudiée dans des groupes spéciaux de patients.
Patients de plus de 75 ans. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements. Ne nécessite pas de correction de la dose.
Enfants de moins de 18 ans. Données cliniques non disponibles.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de clopidogrilled à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Créatinine Cl de 5 à 15 ml / min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF était inférieure de 25% par rapport à celle de volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui de volontaires sains, reçu clopidogrillé à une dose de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'y avait pas de différences significatives dans le degré d'inhibition de l'agrégation induite par les ADF des plaquettes après l'apport quotidien de clopidogrhée dans une dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux volontaires sains..
Affiliation raciale. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cet isopurment, diffère selon les représentants de divers groupes raciaux. Il existe des preuves littéraires limitées de leur prévalence parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne leur permet pas d'évaluer les valeurs du génotypage de l'isophénum CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
However, we will provide data for each active ingredient