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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Prévention secondaire des complications atérotrombotiques (en association avec l'ASK) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu:
- syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angor instable pectoris / infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui devraient recevoir des médicaments et les patients dont l'intervention coronarienne transdermique (avec ou sans sténium) ou pontage aorocoronarien ( AKSH) . La prise de clopidograll a réduit la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'AVC, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'ischémie réfractaire;
- infarctus aigu du myocarde avec montée du segment ST. La prise de clopidogrhée a réduit la mortalité de toute cause, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort, l'infarctus du myocarde répété ou l'AVC.
À l'intérieurindépendamment de manger.
Un comprimé contenant 300 mg de clopidogrul est destiné à être utilisé comme dose de charge par les patients atteints du syndrome coronarien aigu (voir. "Indications").
Syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angine de poitrine instable, IM sans dent Q). Le traitement par clopidogrul doit commencer par une seule dose de charge de 300 mg, puis poursuivre son apport à une dose de 75 mg une fois par jour.
Simultanément avec le clopidogrl, il est nécessaire de prendre de l'ASK dans une posologie de 75 à 325 mg une fois par jour. Dans une étude clinique CURE la plupart des patients atteints du syndrome coronarien aigu ont également reçu un traitement à l'héparine.
Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST . La dose quotidienne recommandée de clopidograll est de 75 mg une fois et est prise avec ASK en utilisant ou sans utilisation de thrombolytes. L'utilisation de clopidograll peut être démarrée avec et sans dose de charge (dans l'étude CLARITÉ une dose de charge de 300 mg a été prise). Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrul doit commencer sans prendre sa dose de charge.
Pharmacogénétique (patients ayant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isoporémie du CYP2C19). La faible activité de l'isoferment du CYP2C19 est associée à une diminution de l'action anti-agressive de la clopidogrhée. Le mode d'utilisation de doses plus élevées (600 mg - dose de charge, puis 150 mg 1 fois par jour par jour) chez les patients présentant une faible activité d'isolation CYP2C19 augmente l'effet anti-agressif du clopidogrul (voir. Sous-section pharmacocinétique Pharmacogénétique). Chez les patients présentant une faible activité de l'isopurment du CYP2C19, vous pouvez envisager l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrul. Le mode de dosage exact pour une population de patients donnée dans les essais cliniques qui prennent en compte les résultats cliniques n'est pas établi.
Groupes de patients spéciaux
Enfants de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité du médicament dans les populations pédiatriques n'ont pas été établies.
Patients de plus de 75 ans. Aucune correction de dose requise. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de 75 mg / jour chez les patients présentant de graves lésions rénales (Créatinine Cl — de 5 à 15 ml / min) inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF (25%) était inférieur à celui des volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement est comparable aux données de volontaires sains, reçu clopidé réchauffé à une posologie de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Après prise quotidienne de clopidogrel pendant 10 jours dans une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant de graves lésions hépatiques, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est comparable aux données de volontaires sains. Le temps de saignement moyen est également comparable dans les deux groupes.
Patients de différentes ethnies. La prévalence des allèles du gène des cellules isopitiques du CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel avant son métabolite actif, varie selon les représentants de divers groupes ethniques (voir. Pharmacocinétique », sous-section« Pharmacogénétique »). Les représentants de la race mongoloïde ne disposent que de données limitées pour évaluer l'effet de l'isophénotype CYP2C19 sur les événements cliniques résultants.
Etage. Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidochel chez les hommes et les femmes, les femmes avaient moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF, mais il n'y avait aucune différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée de CAPRIE (échauffement des clopides par rapport aux ASK chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques), la fréquence des résultats cliniques, d'autres effets secondaires et écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire était la même pour les deux hommes et femmes.
hypersensibilité au clopidogrul ou à l'une des substances auxiliaires du médicament;
insuffisance hépatique sévère;
saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;
une rare impertinabilité héréditaire du galactose, une carence en lactase et une malabsorption du glucose-galactose;
grossesse;
période d'allaitement (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);
enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité d'utilisation non établies).
Avec prudence : insuffisance hépatique modérée, dans lequel une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée) insuffisance rénale (expérience clinique limitée) maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal ou intraoculaire) et chez les patients, prendre simultanément de la drogue, qui peut endommager la muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que ASK et NPVP, en t.h. inhibiteurs sélectifs TsOG-2); les patients qui présentent un risque accru de saignement: en raison de blessures, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que de recevoir un traitement par ASK, héparine, warfarine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, NPVP, y compris.h. inhibiteurs sélectifs du TsOG-2, ainsi que d'autres médicaments, dont l'utilisation est associée au risque de saignement, les ISRS (voir. «Interaction», «Instructions spéciales»); utilisation simultanée avec des médicaments qui sont des substrats de l'isopurmium du CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel) (voir. "Interaction"); patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (voir. Sous-section de la pharmacocinétique Pharmacogénétique, «Méthode d'application et doses», «Instructions spéciales»); indications d'anamnèse pour les réactions allergiques et hématologiques à d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (la possibilité de réactions interallergiques et hématologiques, voir. "Instructions spéciales"); a récemment subi un accident vasculaire cérébral transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique (lorsqu'il est combiné avec ASK, voir. "Instructions spéciales").
Les études animales n'ont révélé aucun effet indésirable direct ou indirect pendant la grossesse, le développement embryonnaire, l'accouchement et le développement postnatal. Puisqu'il n'est pas toujours possible de prédire la réaction chez l'homme à partir des résultats des études animales et en raison du manque de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'utilisation du clopide réchauffé par les femmes enceintes, la chaleur du mille-pattes n'est pas recommandée pendant la grossesse par précaution, sauf dans les cas, quand, selon le médecin, son application est urgente.
Dans des études sur des rats, il a été démontré que les clopidogrules et / ou ses métabolites sont sécrétés avec du lait maternel.. On ne sait pas si le clopide réchauffé avec du lait maternel humain est sécrété. Étant donné que de nombreux médicaments sont attribués avec du lait maternel et qu'il existe un risque de développer des événements indésirables potentiels chez un enfant allaité, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'annuler le médicament, en tenant compte de la nécessité de son utilisation chez la mère. .
Données obtenues dans les essais cliniques
La sécurité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, y compris.h. chez plus de 12 000 patients ayant reçu un traitement au cours de l'année ou plus. En général, tolérance à la clopidogrhée à une dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE correspondait à la tolérance de l'ASK à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.
Saignement et hémorragie
Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrl et l'ASK Dans une étude clinique CAPRIE la fréquence totale de tous les saignements chez les patients prenant du clopidograll et chez les patients prenant de l'ASK était de 9,3%.
La fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable: 1,4 et 1,6%, respectivement.
En général, la fréquence de développement des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant des clopidogrels et les patients prenant des ASK était respectivement de 2% et 2,7%, y compris.h. la fréquence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation était de 0,7% et 1,1%, respectivement.
Le taux de saignement total d'une autre localisation lors de la prise de clopidogr par rapport à la prise d'ASK était plus élevé (7,3% contre 6,5%, respectivement). Cependant, la fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le développement le plus fréquemment signalé des saignements suivants: violet / flux sanguin, saignements de nez. Moins fréquemment rapporté sur le développement des hématomes, de l'hématurie et des hémorragies oculaires (principalement conjonctivales). La fréquence des hémorragies intracrâniennes lors de l'utilisation de clopidogrules et d'ASK était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).
Comparaison de la thérapie combinée du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC Dans une étude clinique CURE chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, il y a eu une augmentation de la fréquence de développement de saignements importants (3,7 contre 2,7%) et de petits saignements (5,1 contre 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignements importants étaient le tractus gastro-intestinal et les lieux de ponction artérielle. La fréquence des saignements mortels chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, ne différait pas de manière fiable (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux types de thérapie).
L'incidence des saignements importants menaçant le pronostic vital était plus élevée de manière fiable chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC (1,6% et 1%, respectivement), mais la fréquence de développement des hémorragies intracrâniennes était la même (0,1% pour les deux types de thérapie). La fréquence de développement de saignements importants dans le groupe clopidogrled + ASC dépendait de la dose d'ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), ainsi que la fréquence de développement de saignements importants dans le groupe placebo + ASC (<100 mg;.
Chez les patients qui ont arrêté le traitement par antithrombocytes plus de 5 jours avant le pontage coronarien aortique, il n'y a eu aucune augmentation des cas de développement de saignements importants dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe des clopidogrules + ASK et 5,3% dans le groupe placebo + ASK).
Chez les patients qui ont poursuivi le traitement par antithrombocytes au cours des cinq derniers jours avant le pontage aorotocoronarien, la fréquence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASC) et 6,3% (platsebo + ASC).
Dans une étude clinique CLARITÉ la fréquence des saignements importants (définis comme des saignements intracrâniens ou des saignements avec une diminution de l'hémoglobine> 5 g / dl) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3 contre 1,1% dans le groupe clopidogrel + ASC et le groupe placebo + ASC, respectivement). Il en était de même dans les sous-groupes de patients, divisés par les caractéristiques initiales et par type de thérapie fibrinolytique ou d'héparinothérapie.
L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5% contre 0,7%) dans le traitement du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC était donc faible et comparable dans les deux groupes de traitement.
Dans une étude clinique COMMIT la fréquence totale des saignements non cérébraux importants ou des saignements cérébraux était faible et la même dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel + ASC et 0,5% dans le groupe placebo + ASC).
Dans une étude clinique ACTIF-A l'incidence des saignements importants dans le groupe clopidogrel + ASC était plus élevée que dans le groupe placebo + ASC (6,7% contre 4,3%, respectivement). Les saignements importants étaient principalement non-voyage dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement à partir de l'écran LCD (3,5% contre 1,8%). Dans le groupe clopidogrel + ASC, les hémorragies intracrâniennes étaient supérieures par rapport au groupe placebo + ASC (1,4 contre 0,8%, respectivement).
Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre ces groupes de traitement dans l'incidence des saignements mortels (1,1 contre 0,7%) et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (0,8% contre 0,6%).
Troubles du sang
Dans l'étude CAPRIE neutropénie lourde (<0,45 · 109/ l) a été observé chez 4 patients (0,04%) qui ont pris des clopidograles, et chez 2 patients (0,02%) qui ont pris ASK
Deux des 9599 patients prenant des clopidogrels ont connu un manque total de neutrophiles dans le sang périphérique, qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients ayant reçu de l'ASK. Malgré le fait que le risque d'effets myélotoxiques lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prenant du clopidogrel a une augmentation de la température ou d'autres signes d'infection apparaissent, le patient doit être examiné pour une éventuelle neutropénie. Dans le traitement du clopidogrul, dans un cas, le développement d'une anémie aplasique a été observé.
La fréquence des thrombocytopes sévères (<80 · 109/ l) représentaient 0,2% des patients prenant des clopidogrules, et 0,1% des patients prenant des ASK ont signalé de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤30 · 109/ l.
En recherche CURE et CLARITY un nombre comparable de patients atteints de thrombocytopénie ou de neutropénie dans les deux groupes de traitement a été observé.
Autres réactions indésirables cliniquement significatives observées dans les essais cliniques de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A
Fréquence des réactions indésirables, qui ont été observés au cours des essais cliniques ci-dessus, représenté selon la classification OMS: très souvent ≥ 10%; souvent ≥1% et <10%; rarement ≥0,1% et <1%; rarement ≥0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; fréquence inconnue — il n'est pas possible de déterminer la fréquence d'une réaction indésirable en fonction des données disponibles.
Du côté du système nerveux : rarement - maux de tête, étourdissements, paresthésie; rarement - vertige.
Du côté de l'écran LCD: souvent - dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée; rarement - nausées, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère d'estomac, ulcère duodénal.
De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - une éruption cutanée, des démangeaisons.
Du sang et du système lymphatique : rarement - une augmentation du temps de saignement, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique; leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.
Expérience post-commercialisation avec le médicament
Du sang et du système lymphatique : fréquence inconnue — cas de saignement grave, principalement sous-cutané, musculo-squelettique, hémorragies oculaires (conjonctival, dans les tissus et la rétine) saignement des voies respiratoires (hémoptysie, saignement pulmonaire) saignements de nez, hématurie et saignement des plaies postopératoires; cas de saignement avec issue fatale (en particulier les hémorragies intracrâniennes, saignement gastro-intestinal et hémorragies meurtrières) agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancipitation, purpura thrombocytopène thrombotique (TTP) hémophilie A .
Du cœur : fréquence inconnue - syndrome de Counis (angine de poitrine allergique vasospastique / infarctus du myocarde allergique) dû à la réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.
Du côté du système immunitaire : fréquence inconnue - réactions anaphylactoïdes, maladie sérique; réactions allergiques et hématologiques croisées avec d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (voir. "Instructions spéciales").
Troubles du mouvement : fréquence inconnue - confusion, hallucination.
Du côté du système nerveux : fréquence inconnue - troubles de la perte de goût, agevsia.
Du côté des navires : fréquence inconnue - vascularite, diminution de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : fréquence inconnue - bronchospasme, pneumonie interstytielle, pneumonie éosinophile.
Du côté de l'écran LCD: fréquence inconnue - colite (y compris h. ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite.
Du foie et des voies biliaires: fréquence inconnue - hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.
De la peau et du tissu sous-cutané: fréquence inconnue - éractose maculaire-papule ou éruption exfoliative, urticaire, démangeaisons, gonflement angioneurotique, dermatite bulzique (érythème artificiel, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), exonytomie généralisée aiguë, nestuzinose, système de médicationROBE- syndrome), eczéma, lichen plat.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: fréquence inconnue - arthralgie (douleur du pilier), arthrite, myalgie.
Des reins et des voies urinaires: fréquence inconnue - glomérulonéphrite.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: fréquence inconnue - fièvre.
Des parties génitales et de la glande mammaire: fréquence inconnue - gynécomastie.
Données de laboratoire et d'outil: fréquence inconnue - écart par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.
Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous forme de saignement.
Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé. Si une récupération rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé.
Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Pour former un métabolite actif qui supprime l'agrégation des plaquettes, le clopidogrel doit être métabolisé en utilisant l'isopératoire du système du cytochrome P450 (CYP450). Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y12-le récepteur des plaquettes et l'activation ultérieure médiée par les ADF du complexe de glycoprotéine IIb / IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation des ADF tout au long du cycle de vie restant (environ 7 à 10 jours), et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation trombocytaire causée par des agonistes autres que l'ADF est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes par l'ADF libéré
Étant donné que la formation de métabolite actif se produit en utilisant les isopéries du système P450, dont certaines peuvent être caractérisées par un polymorphisme ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients ne peuvent pas inhiber adéquatement l'agrégation des plaquettes.
Avec l'apport quotidien de clopidogrl dans une dose de 75 mg dès le premier jour d'admission, une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est observée, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après avoir arrêté l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à leur niveau d'origine, en moyenne, dans les 5 jours.
Recherche clinique ACTIF-A montré, celle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, qui avait au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, mais n'ont pas pu accepter d'anticoagulants indirects, clopidogrillé en association avec l'acide acétylsalicylique (DEMANDER) (par rapport à prendre un seul ASK) réduit la fréquence d'une course combinée, infarctus du myocarde, thromboembolie du système en dehors des vaisseaux du système nerveux central ou mort vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'AVC.
L'efficacité de la prise de clopidogrules en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a duré jusqu'à 5 ans. La diminution du risque de complications vasculaires importantes dans le groupe de patients prenant du clopidograll en association avec de l'acide acétylsalicylique est principalement due à une diminution plus importante de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de toute gravité lors de la prise de clopidogr en association avec ASK a diminué, et il y avait également une tendance à réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe qui a reçu un traitement par clopidogrul en association avec l'ASK, mais il n'y avait aucune différence dans la fréquence du thromboembolium à l'extérieur des vaisseaux du SNC ou de la mort vasculaire. De plus, la prise de clopidograll en association avec ASK a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.
Aspiration
Avec une réadmission unique à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est réchauffé rapidement.
Moyen Cmax le clopidogrul constant dans le plasma sanguin (environ 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg) est atteint environ 45 minutes après la prise. Selon la libération de métabolites thermiques grattés par les reins, son absorption est d'environ 50%.
Distribution
In vitro clopidograll et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98 et 94%, respectivement), et cette connexion est insaturée à une concentration de 100 mg / ml.
Métabolisme
Clopid warl est métabolisé intensivement dans le foie. In vitro et in vivo le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première par l'esthéarse et l'hydrolyse ultérieure avec la formation de dioxyde de carbone dérivé inactif (85% des métabolites circulant dans le flux sanguin du système), et la seconde par le système du cytochrome P450. Initialement, le clopidograll est métabolisé en warl 2-oxo-clopide, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur de la chaîne 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - un dérivé du thiol du clopidé réchauffé. In vitro ce métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Métabolite thiolal actif du clopidogrl, qui a été mis en évidence dans la recherche in vitrose lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.
Cmax métabolite copidogrel actif après un seul apport de la dose de charge de Plavix® (300 mg) est 2 fois plus élevé que celui après 4 jours de prise du médicament de soutien Plavix® (75 mg). Cmax le métabolite actif est atteint en 30 à 60 minutes.
La conclusion
Dans les 120 heures suivant la prise à l'intérieur par une personne 14Environ 50% de la radioactivité est rejetée par les reins avec de l'urine et environ 46% de la radioactivité est rejetée par les intestins. Après une dose unique vers l'intérieur de 75 mg T1/2 le clopidogrel dure environ 6 heures. Après avoir reçu et reçu des doses répétées de T1/2 le principal métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.
Pharmacogénétique
En utilisant l'isoderment du CYP2C19, le métabolite actif et le métabolite intermédiaire se forment - le 2-oxo-clopide s'échauffe. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, lors de l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivovarient en fonction du génotype de l'isoporzyme du CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la réduction du métabolisme sont moins courants et comprennent, sans s'y limiter, les allèles géniques du CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. La fréquence d'occurrence publiée des phénotypes de personnes à faible activité d'isopéricium CYP2C19 est chez les personnes de race caucasienne - 2%, chez les personnes de race Negroid - 4% et de race mongoloïde - 14%. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype d'isopordement du patient CYP2C19.
Selon la recherche croisée, (40 bénévoles) avec la participation de personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurmium CYP2C19, toute différence significative dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) ADF induit, des bénévoles avec un très haut, aucune activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19 n'a été détectée. Pour les volontaires à faible activité de l'isophermie du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 à 71% par rapport aux volontaires à forte activité d'isoferment du CYP2C19. Lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 300 mg, une dose de charge / 75 mg supportant la dose (300 mg / 75 mg) pour les volontaires à faible activité de l'isoferment du CYP2C19, l'effet antithrombocytaire a été réduit avec les valeurs moyennes de TAI, 24% (après 24 heures) et 37% (le 5e jour de recherche) par rapport à l'IAT, 39% (après 24 heures) et 58% (le 5e jour de recherche) volontaires à forte activité du CYP2C19 et isoferment de 37% (après 24 heures) et 60% (le 5e jour de recherche) volontaires avec activité intermédiaire de l'isopurmium CYP2C19.
Lorsque des volontaires à faible activité de l'isopurgéum du CYP2C19 ont reçu un médicament selon un schéma thérapeutique de 600 mg d'une dose de charge / 150 mg de dose à l'appui (600 mg / 150 mg) l'exposition du métabolite actif était plus élevée que lorsqu'elle était prise selon le schéma thérapeutique 300 mg / 75 mg. Outre, L'IAT était de 32% (après 24 heures) et 61% (le 5e jour de recherche) qui était plus de celui des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg, et c'était comme ça dans des groupes de patients avec une intensité plus élevée de métabolisme SUR2S19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les résultats cliniques, le schéma de mesure des clopidograles pour les patients de ce groupe (patients à faible activité de l'isoferment CYP2C19) n'a pas encore été établi. Similaire aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprend les données de 335 bénévoles, ceux qui ont reçu des clopidograux et ont pu atteindre la concentration d'équilibre, montré, qui est comparé aux volontaires à forte activité de l'isopurmium CYP2C19, parmi les volontaires ayant une activité intermédiaire de l'isopurge du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28%, et des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 — de 72%, tandis que l'IAT a été réduit avec des différences d'IAT de 5,9 et 21,4%, respectivement.
Aucune évaluation de l'effet du génotype du CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients recevant des clopidogrules dans des études contrôlées randomisées prospectives n'a été réalisée. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont obtenus à partir des études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIF-Aainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) les patients du groupe combiné avec une activité intermédiaire ou faible de l'isopurmium CYP2C19 avaient une fréquence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent par rapport à celles des patients présentant une activité élevée d'isophénium CYP2C19.
Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une faible activité de l'isophénium CYP2C19 (par rapport aux patients ayant une activité élevée d'isopurmium CYP2C19).
Dans l'étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l'une des études de cohorte (Trenk)Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité du métabolisme SUR2S19.
Groupes séparés de patients
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle n'a pas été étudiée dans des groupes spéciaux de patients.
Patients de plus de 75 ans. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements. Ne nécessite pas de correction de la dose.
Enfants de moins de 18 ans. Données cliniques non disponibles.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de clopidogrilled à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Créatinine Cl de 5 à 15 ml / min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF était inférieure de 25% par rapport à celle de volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui de volontaires sains, reçu clopidogrillé à une dose de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'y avait pas de différences significatives dans le degré d'inhibition de l'agrégation induite par les ADF des plaquettes après l'apport quotidien de clopidogrhée dans une dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux volontaires sains..
Affiliation raciale. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cet isopurment, diffère selon les représentants de divers groupes raciaux. Il existe des preuves littéraires limitées de leur prévalence parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne leur permet pas d'évaluer les valeurs du génotypage de l'isophénum CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
- Médicament anti-agrégat [Anti-agrégants]
Avec des médicaments dont l'usage est associé au risque de saignement : il y a un risque accru de saignement en raison de leur effet additif potentiel avec le clopidogrul. Le traitement doit être effectué avec prudence.
Avec la warfarine : bien que la prise de clopid réchauffé à 75 mg / jour n'ait pas changé la pharmacocinétique de la warfarine (substrat d'isoporment CYP2C9) ou INR chez les patients traités depuis longtemps par la warfarine, l'utilisation simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation sanguine.
Par conséquent, il faut faire attention lors de la prise de warfarine et de clopidogrhée en même temps.
Avec des bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa: en raison de la possibilité d'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa, leur utilisation simultanée nécessite de la prudence, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignement (dans les blessures et les interventions chirurgicales ou d'autres conditions pathologiques) (voir. "Instructions spéciales").
Acide acétylsalicylique (ASK): ne modifie pas l'agrégation inhibitrice induite par l'ADF des plaquettes de l'effet clopidogrel, mais le clopidogrl potentialise l'influence de l'ASK sur l'agrégation induite par le collagène des plaquettes. Cependant, l'utilisation simultanée d'ASK avec du clopid warl 500 mg 2 fois par jour pendant une journée n'a pas entraîné d'augmentation significative du temps de saignement causé par le clopidogrel. À. entre le clopidogrel et l'ASK, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui entraîne une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la prudence est de mise lors de leur application conjointe. Cependant, dans les essais cliniques, les patients ont reçu une thérapie combinée avec le clopidogr et l'ASK (75–325 mg une fois par jour) jusqu'à 1 an.
Héparine : selon une étude clinique menée avec la participation d'individus sains, lors de la prise de clopidogrel, la correction de la dose d'héparine n'était pas nécessaire et son effet anticoagulant n'a pas changé. L'utilisation simultanée d'héparine n'a pas affecté l'effet anti-agrégat du clopidé réchauffé. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'héparine, ce qui peut augmenter le risque de saignement, de sorte que l'utilisation simultanée du clopidogrel et de l'héparine nécessite de la prudence.
Thrombolithique: l'innocuité de l'utilisation conjointe des clopidogrules, des agents thrombolytiques fibrinspécifiques ou fibrinospiques et de l'héparine a été étudiée chez des patients atteints de MI aiguë
La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée dans le cas de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec ASK
NPVP : dans une étude clinique menée avec des volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang caché à travers le tractus gastro-intestinal.
Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction des clopidogrules avec d'autres IBNV, on ne sait pas actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrels avec d'autres PIPN. Par conséquent, l'utilisation des PIN, y compris.h. Les inhibiteurs de COG-2 en association avec le clopidogrul doivent être effectués avec prudence (voir. "Instructions spéciales").
ISRS : les ISRS violant l'activation des plaquettes et augmentant le risque de saignement, l'utilisation simultanée de clopidocer avec clopidogrul doit être effectuée avec prudence.
Inhibiteurs puissants et modérés de l'isopurme CYP2C9 Étant donné que le clopidograll est métabolisé avant la formation de son métabolite actif, en partie en utilisant l'isopilément du CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant cet isopurment peut entraîner une diminution de la formation de métabolite clopidogrel actif. La valeur clinique de cette interaction n'a pas été établie. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs isopermiques puissants ou modérés du CYP2C9 doit être évitée. Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C9 sont l'omprazol, l'ésoméprazol, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le flukonazole, la tiklopidine, la ciprofloxacine, la cimétdin, la carbamazépine, l'oscarbazépine, la chloramphénique.
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le clopidogrul, qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoprospection du CYP2C19 (par ex. l'oméprazole, l'ésoméprazole), doit être évité (voir. Pharmacocinétique, sous-section Pharmacogénétique, "Instructions spéciales"). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris simultanément avec le clopidogrul, l'inhibiteur de la pompe à protons avec la moindre inhibition de l'isoporbium du CYP2C19, tel que le pantoprazol et le lansoprazol, doit être pris. Un certain nombre d'études cliniques ont été menées avec le clopidocurl et d'autres médicaments simultanément utilisés, afin d'étudier d'éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques qui ont montré:
- qu'avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée ;
- l'utilisation simultanée de phénobarbital et d'oestrogène n'a pas affecté de manière significative la pharmacodynamique du clopidogrel ;
- les indicateurs pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé lorsqu'ils sont utilisés avec le clopidogrl;
- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;
- la phénytoïne et le colbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec le clopidogrul (étude CAPRIE). Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le colbutamide, ainsi que les VAN, qui sont métabolisés à l'aide de l'isoderme CYP2C9 du cytochrome P450;
- inhibiteurs de l'APF, diurétiques, bêta-adrénoblocateurs, BCC, médicaments hypolypidémiques, vasodilatateurs coronaires, médicaments hypoglycémiques (y compris.h. insuline), agents antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et inhibiteurs des récepteurs GPIIb / IIIa: les essais cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.
médicaments qui sont des substrats de l'isopurge du CYP2C8. Il a été démontré que le clopidogrel augmentait l'exposition systémique du répaglinide chez des volontaires sains. Recherche in vitro a montré qu'une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de la ferraille d'isopuronide du CYP2C8. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du clopidogrel et des médicaments métabolisés à l'aide de l'isopurmium du CYP2C8 (par ex. répaglinide, paclitaxel) en raison du risque d'augmenter leurs concentrations plasmatiques.
Tenir hors de portée des enfants.
Durée de conservation de Plavix®3 ans.Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.
Comprimés recouverts d'une coque de film | 1 tableau. |
substance active : | |
hydrosulfate réchauffé clopide sous forme II | 391,5 mg |
(en termes de clopidogrel - 300 mg) | |
substances auxiliaires | |
comprimés principaux : mannitol; macrogol 6000; MCC (basse eau, 90 microns); hyprolose à faible remplacement; huile de ricin hydrogénée | |
enveloppe du film: Opadry® rose (lactoses monogidrate, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fonte des colorants rouge (E172); cire carnaubsky |
Comprimés recouverts d'une enveloppe de film, 300 mg. 10 comprimés chacun. dans une plaquette en aluminium / feuille d'aluminium. 1 bl. placé dans un pack carton.
Selon la recette.
Lors du traitement du clopidograll, en particulier pendant les premières semaines de traitement et / ou après les procédures cardiologiques invasives / intervention chirurgicale, il est nécessaire de surveiller attentivement les patients pour exclure les signes de saignement, y compris.h. et caché.
En raison du risque de saignement et d'effets sanguins indésirables (voir. «Actions collatérales») en cas de symptômes cliniques suspect de saignement pendant le traitement, un test sanguin clinique général doit être effectué d'urgence, l'ACHTV, la numération sanguine, les indicateurs de l'activité fonctionnelle des plaquettes doivent être déterminés et d'autres études nécessaires doivent être effectuées. en dehors.
Le clopidogrel, comme d'autres médicaments antithrombocytaires, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement associé à des blessures, des interventions chirurgicales ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que chez les patients prenant ASK, NPVP, y compris.h. Inhibiteurs de COG-2, inhibiteurs de l'héparine ou de la glycoprotéine IIb / IIIa. L'utilisation conjointe d'un clopidogrel avec la warfarine peut augmenter le risque de saignement (voir. «Interaction»), par conséquent, la prudence est de mise lors de l'utilisation de clopidograll et de warfarine ensemble.
Si le patient a une opération chirurgicale planifiée et qu'il n'est pas nécessaire d'avoir un effet antithrombocytaire, alors 5 à 7 jours avant l'opération, la réception du clopidograll doit être arrêtée.
Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies prédisposant au développement de saignements (en particulier gastro-intestinaux et intraoculaires). Les médicaments qui peuvent endommager la muqueuse gastro-intestinale (tels que ASK, NPVP) chez les patients prenant des clopidogrules doivent être utilisés avec prudence.
Les patients doivent être avertis que lors de la prise de clopidograll (un ou en association avec ASK), il peut falloir plus de temps pour arrêter les saignements et que s'ils ont des saignements inhabituels (localisation ou durée), ils doivent en être informés auprès de votre médecin traitant. Avant toute opération à venir et avant de commencer à prendre un nouveau médicament, les patients doivent informer le médecin (y compris le dentiste) de la prise de clopidogr.
Très rarement, après avoir utilisé le clopidogrel (parfois même court), il y a eu des cas de développement du TTP, qui se caractérise par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, accompagnée de troubles neurologiques, d'insuffisance rénale et de fièvre. Le TTP est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.
Il a été démontré que chez les patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral ou un accident vasculaire cérébral transitoire, qui présentent un risque élevé de développer des complications ischémiques répétées, la combinaison de DEMANDE et de clopidogrhée augmente le risque de développer de gros saignements. Par conséquent, une telle thérapie combinée doit être effectuée avec prudence et uniquement en cas de bénéfice clinique prouvé de son utilisation.
Des cas de développement d'hémophilie acquise lors de la réception du clopidogrel ont été signalés. Avec une augmentation isolée confirmée de l'ACTV, accompagnée ou non du développement de saignements, il convient de réfléchir à la possibilité de développer une hémophilie acquise. Les patients présentant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être observés et traités par des spécialistes de cette maladie et cesser de prendre des clopidogrules.
Chez les patients présentant une faible activité d'isopiocération du CYP2C19, lors de l'application de clopidogrel aux doses recommandées, un métabolite moins actif du clopidogrel se forme et son effet anti-agressif est moins prononcé, à cet égard, lors de la prise de doses généralement recommandées de clopidogrul avec syndrome coronarien aigu ou intervention coronarienne transdermique, une fréquence plus élevée de développement de complications cardiovasculaires est possible, que chez les patients ayant une activité normale de l'isopurmium CYP2C19. Il existe des tests pour déterminer le génotype du CYP2C19. Ces tests peuvent être utilisés pour vous aider à choisir une stratégie thérapeutique. La question de l'utilisation de doses plus élevées de clopidogr chez les patients atteints du CYP2C19 à faible activité est à l'étude (voir. Pharmacocinétique, sous-section Pharmacogénétique, «Avec prudence», «Méthode d'application et de dose»). Les patients doivent être prélevés pour l'anamnésie pour des réactions auparavant allergiques et / ou hématologiques à d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel), t.to. des réactions interallergiques et / ou hématologiques entre les tiénopiridines ont été rapportées (voir. "Actions collatérales").
Les tiénopiridines peuvent provoquer des réactions allergiques modérées et sévères (telles qu'une éruption cutanée, un œdème angioneurotique) ou des réactions hématologiques (telles que thrombocytopénie et neutropénie). Les patients qui ont déjà eu des réactions allergiques et / ou hématologiques à l'un des médicaments du groupe tiénopiridine peuvent présenter un risque accru de développer de telles réactions à un autre médicament du groupe tiénopiridine. La surveillance des réactions interallergiques et / ou hématologiques est recommandée.
Pendant le traitement, il est nécessaire de contrôler l'état fonctionnel du foie. Dans les lésions hépatiques sévères, le risque de diathèse hémorragique doit être rappelé. La prise de clopidograll n'est pas recommandée pour les AVC aigus avec une limitation de moins de 7 jours (c'est-à-dire à. il n'y a pas de données sur son utilisation dans cet état).
Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de se livrer à d'autres activités potentiellement dangereuses. Le médicament est Plavix® n'affecte pas de manière significative les capacités nécessaires pour conduire une voiture ou pour se livrer à d'autres activités potentiellement dangereuses.
- I20.0 Angine de poitrine instable
- I21 Infarctus aigu du myocarde
- I74 Embolie et thrombose artémorique
- Z100 * CLASSE XXII Pratique chirurgicale
Comprimés oblongs enduits d'une coque en film rose, gravés «300» sur une face et «1332» sur l'autre.