Iscover

Prévention secondaire des complications atérotrombotiques (en association avec l'ASK) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu:

- syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angor instable pectoris / infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui devraient recevoir des médicaments et les patients dont l'intervention coronarienne transdermique (avec ou sans sténium) ou pontage aorocoronarien ( AKSH) . La prise de clopidograll a réduit la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'AVC, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'ischémie réfractaire;

- infarctus aigu du myocarde avec montée du segment ST. La prise de clopidogrhée a réduit la mortalité de toute cause, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort, l'infarctus du myocarde répété ou l'AVC.

À l'intérieurindépendamment de manger.

Un comprimé contenant 300 mg de clopidogrul est destiné à être utilisé comme dose de charge par les patients atteints du syndrome coronarien aigu (voir. "Indications").

Syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angine de poitrine instable, IM sans dent Q). Le traitement par clopidogrul doit commencer par une seule dose de charge de 300 mg, puis poursuivre son apport à une dose de 75 mg une fois par jour.

Simultanément avec le clopidogrl, il est nécessaire de prendre de l'ASK dans une posologie de 75 à 325 mg une fois par jour. Dans une étude clinique CURE la plupart des patients atteints du syndrome coronarien aigu ont également reçu un traitement à l'héparine.

Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST . La dose quotidienne recommandée de clopidograll est de 75 mg une fois et est prise avec ASK en utilisant ou sans utiliser de thrombolytes. L'utilisation de clopidograll peut être démarrée avec et sans dose de charge (dans l'étude CLARITÉ une dose de charge de 300 mg a été prise). Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrul doit commencer sans prendre sa dose de charge.

Pharmacogénétique (patients ayant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isoporémie du CYP2C19). La faible activité de l'isoferment du CYP2C19 est associée à une diminution de l'action anti-agressive de la clopidogrhée. Le mode d'utilisation de doses plus élevées (600 mg - dose de charge, puis 150 mg 1 fois par jour par jour) chez les patients présentant une faible activité d'isopurment CYP2C19 augmente l'effet anti-agressif du clopidogrul (voir. Sous-section pharmacocinétique de la pharmacogénétique). Chez les patients présentant une faible activité de l'isopurment du CYP2C19, vous pouvez envisager l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrul. Le mode de dosage exact pour une population de patients donnée dans les essais cliniques qui prennent en compte les résultats cliniques n'est pas établi.

Groupes de patients spéciaux

Enfants de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité du médicament dans les populations pédiatriques n'ont pas été établies.

Patients de plus de 75 ans. Aucune correction de dose requise. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements.

Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de 75 mg / jour chez les patients présentant de graves lésions rénales (Créatinine Cl — de 5 à 15 ml / min) inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF (25%) était inférieur à celui des volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement est comparable aux données de volontaires sains, reçu clopidé réchauffé à une posologie de 75 mg / jour.

Patients présentant une insuffisance hépatique. Après prise quotidienne de clopidogrhée pendant 10 jours dans une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant de graves lésions hépatiques, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est comparable aux données chez les volontaires sains. Le temps de saignement moyen est également comparable dans les deux groupes.

Patients de différentes ethnies. La prévalence des allèles du gène des cellules isopitiques du CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel avant son métabolite actif, varie selon les représentants de divers groupes ethniques (voir. Pharmacocinétique », sous-section« Pharmacogénétique »). Les représentants de la race mongoloïde ne disposent que de données limitées pour évaluer l'effet de l'isophénotype CYP2C19 sur les événements cliniques résultants.

Etage. Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidochel chez les hommes et les femmes, les femmes avaient moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF, mais il n'y avait aucune différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée de CAPRIE (échauffement des clopides par rapport aux ASK chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques), la fréquence des résultats cliniques, d'autres effets secondaires et écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire était la même pour les deux hommes et femmes.

hypersensibilité au clopidogrul ou à l'une des substances auxiliaires du médicament;

insuffisance hépatique sévère;

saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;

une rare impertinabilité héréditaire du galactose, une carence en lactase et une malabsorption du glucose-galactose;

grossesse;

période d'allaitement (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);

enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité d'utilisation non établies).

Avec prudence : insuffisance hépatique modérée, dans lequel une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée) insuffisance rénale (expérience clinique limitée) maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal ou intraoculaire) et chez les patients, prendre simultanément de la drogue, qui peut endommager la muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que ASK et NPVP, en t.h. inhibiteurs sélectifs TsOG-2); les patients qui présentent un risque accru de saignement: en raison de blessures, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que de recevoir un traitement par ASK, héparine, warfarine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, NPVP, y compris.h. inhibiteurs sélectifs du TsOG-2, ainsi que d'autres médicaments, dont l'utilisation est associée au risque de saignement, les ISRS (voir. «Interaction», «Instructions spéciales»); utilisation simultanée avec des médicaments qui sont des substrats de l'isopurmium du CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel) (voir. "Interaction"); patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (voir. Sous-section de la pharmacocinétique Pharmacogénétique, «Méthode d'application et doses», «Instructions spéciales»); indications d'anamnèse pour les réactions allergiques et hématologiques à d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (la possibilité de réactions interallergiques et hématologiques, voir. "Instructions spéciales"); a récemment subi un accident vasculaire cérébral transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique (lorsqu'il est combiné avec ASK, voir. "Instructions spéciales").

Données obtenues dans les essais cliniques

La sécurité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, y compris.h. chez plus de 12 000 patients ayant reçu un traitement au cours de l'année ou plus. En général, tolérance à la clopidogrhée à une dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE correspondait à la tolérance de l'ASK à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.

Saignement et hémorragie

Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrl et l'ASK Dans une étude clinique CAPRIE la fréquence totale de tous les saignements chez les patients prenant du clopidograll et chez les patients prenant de l'ASK était de 9,3%.

La fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable: 1,4 et 1,6%, respectivement.

En général, la fréquence de développement des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant des clopidogrels et les patients prenant des ASK était respectivement de 2% et 2,7%, y compris.h. la fréquence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation était de 0,7% et 1,1%, respectivement.

Le taux de saignement total d'une autre localisation lors de la prise de clopidogr par rapport à la prise d'ASK était plus élevé (7,3% contre 6,5%, respectivement). Cependant, la fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le développement le plus fréquemment signalé des saignements suivants: violet / flux sanguin, saignements de nez. Moins fréquemment rapporté sur le développement des hématomes, de l'hématurie et des hémorragies oculaires (principalement conjonctivales). La fréquence des hémorragies intracrâniennes lors de l'utilisation de clopidogrules et d'ASK était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).

Comparaison de la thérapie combinée du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC Dans une étude clinique CURE chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, il y a eu une augmentation de la fréquence de développement de saignements importants (3,7 contre 2,7%) et de petits saignements (5,1 contre 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignements importants étaient le tractus gastro-intestinal et les lieux de ponction artérielle. La fréquence des saignements mortels chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, ne différait pas de manière fiable (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux types de thérapie).

L'incidence des saignements importants menaçant le pronostic vital était plus élevée de manière fiable chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC (1,6% et 1%, respectivement), mais la fréquence de développement des hémorragies intracrâniennes était la même (0,1% pour les deux types de thérapie). La fréquence de développement de saignements importants dans le groupe clopidogrled + ASC dépendait de la dose d'ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), ainsi que la fréquence de développement de saignements importants dans le groupe placebo + ASC (<100 mg;.

Chez les patients qui ont arrêté le traitement par antithrombocytes plus de 5 jours avant le pontage coronarien aortique, il n'y a eu aucune augmentation des cas de développement de saignements importants dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe des clopidogrules + ASK et 5,3% dans le groupe placebo + ASK).

Chez les patients qui ont poursuivi le traitement par antithrombocytes au cours des cinq derniers jours avant le pontage aorotocoronarien, la fréquence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASC) et 6,3% (platsebo + ASC).

Dans une étude clinique CLARITÉ la fréquence des saignements importants (définis comme des saignements intracrâniens ou des saignements avec une diminution de l'hémoglobine> 5 g / dl) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3 contre 1,1% dans le groupe clopidogrel + ASC et le groupe placebo + ASC, respectivement). Il en était de même dans les sous-groupes de patients, divisés par les caractéristiques initiales et par type de thérapie fibrinolytique ou d'héparinothérapie.

L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5% contre 0,7%) dans le traitement du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC était donc faible et comparable dans les deux groupes de traitement.

Dans une étude clinique COMMIT la fréquence totale des saignements non cérébraux importants ou des saignements cérébraux était faible et la même dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel + ASC et 0,5% dans le groupe placebo + ASC).

Dans une étude clinique ACTIF-A l'incidence des saignements importants dans le groupe clopidogrel + ASC était plus élevée que dans le groupe placebo + ASC (6,7% contre 4,3%, respectivement). Les saignements importants étaient principalement non-voyage dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement à partir de l'écran LCD (3,5% contre 1,8%). Dans le groupe clopidogrel + ASC, les hémorragies intracrâniennes étaient supérieures par rapport au groupe placebo + ASC (1,4 contre 0,8%, respectivement).

Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre ces groupes de traitement dans l'incidence des saignements mortels (1,1 contre 0,7%) et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (0,8% contre 0,6%).

Troubles du sang

Dans l'étude CAPRIE neutropénie lourde (<0,45 · 10⁹/ l) a été observé chez 4 patients (0,04%) qui ont pris des clopidograles, et chez 2 patients (0,02%) qui ont pris ASK

Deux des 9599 patients prenant des clopidogrels ont connu un manque total de neutrophiles dans le sang périphérique, qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients ayant reçu de l'ASK. Malgré le fait que le risque d'effets myélotoxiques lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prenant du clopidogrel a une augmentation de la température ou d'autres signes d'infection apparaissent, le patient doit être examiné pour une éventuelle neutropénie. Dans le traitement du clopidogrul, dans un cas, le développement d'une anémie aplasique a été observé.

La fréquence des thrombocytopes sévères (<80 · 10⁹/ l) représentaient 0,2% des patients prenant des clopidogrules, et 0,1% des patients prenant des ASK ont signalé de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤30 · 10⁹/ l.

En recherche CURE et CLARITY un nombre comparable de patients atteints de thrombocytopénie ou de neutropénie dans les deux groupes de traitement a été observé.

Autres réactions indésirables cliniquement significatives observées dans les essais cliniques de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A

La fréquence des réactions indésirables observées lors des essais cliniques ci-dessus est présentée conformément à la classification OMS: très souvent ≥10%; souvent ≥1% et <10%; rarement ≥0,1% et <1%; rarement ≥0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue - pour déterminer la valeur disponible de la réaction indésirable.

Du côté du système nerveux : rarement - maux de tête, étourdissements, paresthésie; rarement - vertige.

Du côté de l'écran LCD: souvent - dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée; rarement - nausées, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère d'estomac, ulcère duodénal.

De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - une éruption cutanée, des démangeaisons.

Du sang et du système lymphatique : rarement - une augmentation du temps de saignement, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique; leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.

Expérience post-commercialisation avec le médicament

Du sang et du système lymphatique : fréquence inconnue — cas de saignement grave, principalement sous-cutané, musculo-squelettique, hémorragies oculaires (conjonctival, dans les tissus et la rétine) saignement des voies respiratoires (hémoptysie, saignement pulmonaire) saignements de nez, hématurie et saignement des plaies postopératoires; cas de saignement avec issue fatale (en particulier les hémorragies intracrâniennes, saignement gastro-intestinal et hémorragies meurtrières) agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancipitation, purpura thrombocytopène thrombotique (TTP) hémophilie A .

Du coeur : fréquence inconnue - syndrome de Counis (angine de poitrine allergique vasospastique / infarctus du myocarde allergique) dû à la réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.

Du côté du système immunitaire : fréquence inconnue - réactions anaphylactoïdes, maladie sérique; réactions allergiques et hématologiques croisées avec d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (voir. "Instructions spéciales").

Troubles du mouvement : fréquence inconnue - confusion, hallucination.

Du côté du système nerveux : fréquence inconnue - troubles de la perte de goût, agevsia.

Du côté des navires : fréquence inconnue - vascularite, diminution de la pression artérielle.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : fréquence inconnue - bronchospasme, pneumonie interstytielle, pneumonie éosinophile.

Du côté de l'écran LCD: fréquence inconnue - colite (y compris h. ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite.

Du foie et des voies biliaires: fréquence inconnue - hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.

De la peau et du tissu sous-cutané: fréquence inconnue - éractose maculaire-papule ou éruption exfoliative, urticaire, démangeaisons, gonflement angioneurotique, dermatite bulzique (érythème artificiel, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), exonytomie généralisée aiguë, nestuzinose, système de médicationROBE- syndrome), eczéma, lichen plat.

Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: fréquence inconnue - arthralgie (douleur du pilier), arthrite, myalgie.

Des reins et des voies urinaires: fréquence inconnue - glomérulonéphrite.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: fréquence inconnue - fièvre.

Des parties génitales et de la glande mammaire: fréquence inconnue - gynécomastie.

Données de laboratoire et d'outil: fréquence inconnue - écart par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходимо быстрое восстановление удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Всасывание

При однократном повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Iscover^® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Iscover^® (75 мг). C_max активного метаболита достигается через 30–60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, у лиц негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.

По данным перекрестного исследования, (40 добровольцев) с участием лиц с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 и 21,4% соответственно.

Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы.

Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами..

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

• Антиагрегантное средство [Антиагреганты]

С ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

С варфарином: хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

С блокаторами IIb/IIIa-рецепторов: в связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, вызываемое приемом клопидогрела. Т.к. между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их совместном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) до 1 года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось коррекция дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не влияло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым ИМ.

Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ.

Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

СИОЗС: так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например омепразол, эзомепразол) (см. «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика, «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми ЛС, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали:

- что при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимое фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;

- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не были выявлены клинически значимые нежелательные взаимодействия.

ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.