Curovix

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений (в комбинации с АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стенированием или без такового) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Curovix^® принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Curovix^® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 мес после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Препарат Curovix^® следует принять в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Curovix^® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой длительностью более 4 нед у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Curovix^® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Curovix^®, а затем следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Curovix^® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение влияния генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетка, содержащая 300 мг клопидогрела, предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом (см. «Показания»).

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, ИМ без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг 1 раз в сутки.

Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19). Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Особые группы пациентов

Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет. Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

тяжелое нарушение функции печени;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

беременность;

период грудного вскармливания;

дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения); нарушение функции почек (ограниченный опыт применения); патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства) (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных); одновременное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19); гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одновременно принимающих ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2); пациенты, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); одновременное применение с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); указания анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Особые указания»).

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях. В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом в течение 1-го мес терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна — перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны сосудов: часто — гематома; очень редко — серьезное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, эритематозная сыпь или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна — лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%.

Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7% и 1,1% соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5% соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии). Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (<100 мг: 2%; 100–200 мг: 2,3%; >200 мг: 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК).

У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел+АСК) и 6,3% (плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (0,6% в группе клопидогрел+АСК и 0,5% в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 против 0,8% соответственно).

Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45·10⁹/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80·10⁹/л) составила 0,2% пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤30·10⁹/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран; случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния), агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Со стороны сердца: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестная частота — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et le développement de complications hémorragiques. En présence de saignements, une thérapie adéquate est nécessaire.

Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. Si une correction rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé.

Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous forme de saignement.

Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé. Si une récupération rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé.

Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y₁₂ récepteurs plaquettaires et activation ultérieure médiée par l'ADF du complexe glycoprotéine GPIIb / IIIa, ce qui conduit à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

La suppression de l'agrégation plaquettaire est irréversible et se poursuit tout au long du cycle de vie cellulaire (environ 7 à 10 jours), de sorte que le taux de restauration de la fonction plaquettaire normale correspond à la vitesse de leur renouvellement. L'agrégation trombocytaire, induite par d'autres agonistes, en plus de l'ADF, est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes sous l'influence de l'ADF

Le métabolite actif se forme sous l'influence des isophères du CYP450, dont certains peuvent être caractérisés par un polymorphisme ou peuvent être inhibés sous l'influence d'autres médicaments, de sorte qu'une inhibition adéquate de l'agrégation plaquettaire n'est pas observée chez tous les patients.

Lors du traitement du clopidogr avec une dose de 75 mg / jour à partir du premier jour du traitement, il y a une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre) . À l'état d'équilibre, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire lors de l'utilisation du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour en moyenne variait de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement sont progressivement revenus aux valeurs initiales, en moyenne, dans les 5 jours.

Le clopidogrel aide à prévenir le développement de complications atérotrombotiques chez les patients présentant des lésions athérosclérotiques des vaisseaux de toute localisation, en particulier avec les dommages des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.

Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Pour former un métabolite actif qui supprime l'agrégation des plaquettes, le clopidogrel doit être métabolisé en utilisant l'isopératoire du système du cytochrome P450 (CYP450). Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y₁₂-le récepteur des plaquettes et l'activation ultérieure médiée par les ADF du complexe de glycoprotéine IIb / IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation des ADF tout au long du cycle de vie restant (environ 7 à 10 jours), et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation trombocytaire causée par des agonistes autres que l'ADF est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes par l'ADF libéré

Étant donné que la formation de métabolite actif se produit en utilisant les isopéries du système P450, dont certaines peuvent être caractérisées par un polymorphisme ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients ne peuvent pas inhiber adéquatement l'agrégation des plaquettes.

Avec l'apport quotidien de clopidogrl dans une dose de 75 mg dès le premier jour d'admission, une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est observée, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après avoir arrêté l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à leur niveau d'origine, en moyenne, dans les 5 jours.

Recherche clinique ACTIF-A montré, celle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, qui avait au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, mais n'ont pas pu accepter d'anticoagulants indirects, clopidogrillé en association avec l'acide acétylsalicylique (DEMANDER) (par rapport à prendre un seul ASK) réduit la fréquence d'une course combinée, infarctus du myocarde, thromboembolie du système en dehors des vaisseaux du système nerveux central ou mort vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'AVC.

L'efficacité de la prise de clopidogrules en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a duré jusqu'à 5 ans. La diminution du risque de complications vasculaires importantes dans le groupe de patients prenant du clopidograll en association avec de l'acide acétylsalicylique est principalement due à une diminution plus importante de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de toute gravité lors de la prise de clopidogr en association avec ASK a diminué, et il y avait également une tendance à réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe qui a reçu un traitement par clopidogrul en association avec l'ASK, mais il n'y avait aucune différence dans la fréquence du thromboembolium à l'extérieur des vaisseaux du SNC ou de la mort vasculaire. De plus, la prise de clopidograll en association avec ASK a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, T_max — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. C_max активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает C_max после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). C_max в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T_1/2 составляет примерно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.

Всасывание

При однократном повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Curovix^® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Curovix^® (75 мг). C_max активного метаболита достигается через 30–60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, у лиц негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.

По данным перекрестного исследования, (40 добровольцев) с участием лиц с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 и 21,4% соответственно.

Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы.

Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами..

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Anticoagulants d'admission à l'intérieur: l'apport simultané de clopidograles et d'anticoagulants pour l'ingestion peut augmenter l'intensité des saignements, et par conséquent l'utilisation de cette combinaison n'est pas recommandée.

L'utilisation de clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour ne modifie pas la pharmacocinétique de la warfarine (substrat d'isopurment CYP2C9) ou de l'INR chez les patients qui reçoivent de la warfarine à long terme. Cependant, l'utilisation simultanée avec la warfarine augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation sanguine. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de la warfarine et de la clopidogrhée en même temps.

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: l'utilisation simultanée de clopidogrels et d'inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa nécessite de la prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec blessures, interventions chirurgicales ou autres conditions pathologiques) (voir. "Instructions spéciales").

Acide acétylsalicylique: l'acide acétylsalicylique n'affecte pas l'inhibition de l'agrégation plaquettaire causée par le clopidogrul, induite par l'ADF, mais le clopidogrul potentialise l'acide acétylsalicylique potentium sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'apport simultané de 500 mg d'acide acétylsalicylique 2 fois par jour pendant une journée ne prolonge pas de manière significative le temps de saignement causé par l'utilisation du clopidogrul. L'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrul et l'acide acétylsalicylique peut entraîner un risque accru de saignement. Compte tenu de cela, des précautions doivent être prises lors de la prise de ces médicaments en même temps, bien que dans les essais cliniques, les patients aient suivi un traitement combiné avec du clopidograll et de l'acide acétylsalicylique pendant un an.

Héparine : selon une étude clinique, les individus en bonne santé n'avaient pas besoin de modifier la dose d'héparine lors de la prise de clopidogryle, et l'effet anticoagulant de l'héparine n'a pas changé. L'utilisation simultanée d'héparine n'a pas affecté la suppression de l'agrégation plaquettaire. Peut-être l'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de ces médicaments nécessite de la prudence.

Thrombolithique: la sécurité de l'utilisation simultanée de clopidogrel, de thrombolithique et d'héparine fibrinospotsifique ou fibrinospotsifique a été évaluée chez des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde. La fréquence de développement des saignements cliniquement significatifs était comparable à leur fréquence avec l'utilisation simultanée de plaquettes, d'héparine avec de l'acide acétylsalicylique.

NPVS: selon une étude clinique impliquant des volontaires sains, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de naproxène a augmenté les saignements gastro-intestinaux cachés. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction avec d'autres AINS à l'heure actuelle, on ne sait pas si le risque de développer des saignements gastro-intestinaux lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres AINS augmente. Par conséquent, le traitement simultané de l'AINS, y compris les inhibiteurs de la TSOG-2, et du clopidogrul doit être effectué avec prudence (voir. "Instructions spéciales").

ISRS : affecter l'activation des plaquettes et augmenter le risque de saignement, il faut donc faire preuve de prudence lors de l'utilisation des ISRS et des réchauffements clopides.

Inhibiteurs de l'infermentation CYP2C19: le clopidograll est métabolisé avant la formation de son métabolite actif, partiellement sous l'influence de l'isopurme du CYP2C19. Par conséquent, les médicaments qui inhibent cet isopurment peuvent entraîner une diminution de la concentration du métabolisme actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

L'utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isopurme du CYP2C19 doit être évitée. Les inhibiteurs de l'isopordement du CYP2C19 comprennent: l'oméprazol et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le flukonazole, la tiklopidine, la carbamazépine, l'épavirection.

Inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation d'oméprazol à une dose de 80 mg 1 fois par jour simultanément avec du clopidogrel ou avec une pause de 12 heures entre la prise de deux médicaments a réduit la valeur de l'exposition au système (AUC) du métabolite copodoheret actif de 45% (après avoir pris une dose de charge de clopidogrhée) et de 40% (après avoir reçu une dose à l'appui. La diminution du métabolite thermique actif de la tremblante de l'ASC est associée à une diminution du degré d'agrégation plaquettaire inhibitrice (39% après la prise d'une dose de charge de clopidogrel et 21% après la réception d'une dose de clopidogrel à l'appui). Une interaction similaire du clopidogrel avec l'ésoméprazole est supposée.

Dans les études observationnelles et cliniques, des données contradictoires sur les manifestations cliniques du CCC concernant cette interaction pharmacocinétique / pharmacodynamique sont enregistrées. L'utilisation simultanée d'oméprazol ou d'ésoméprazole doit être évitée.

Les inhibiteurs de la pompe à protons ayant un effet inhibiteur minimal sur l'isoderment du CYP2C19 comprennent: le pantoprazol et le lansoprazol.

Avec l'utilisation simultanée de pantoprazol à une dose de 80 mg 1 fois par jour, une diminution de la concentration de métabolite thermique gratté actif dans le plasma sanguin a été observée de 20% (après avoir pris la dose de charge de clopidogrel) et de 14% (après avoir pris une dose de clopidogrel à l'appui).

Cela s'est accompagné d'une diminution du degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire en moyenne de 15 et 11%, respectivement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de clopidogrel avec pantoprazol est possible. Preuve des effets d'autres médicaments qui réduisent l'acidité gastrique, tels que les bloqueurs de N₂-récepteurs ou antiacides, il n'y a pas de clopidogrel sur l'action anti-agrégat.

Autres drogues

Lors de l'étude de l'interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique du clopidogrel et d'autres médicaments, les éléments suivants ont été révélés:

- avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine d'une interaction pharmacodynamique cliniquement significative, non détectée ;

- l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas changé de manière significative lorsqu'il est utilisé avec du phénobarbital, de la ciméthidine ou des œstrogènes;

- la pharmacocinétique de la digoxine ou de la théophylline n'a pas changé;

- les antiacides n'affectent pas le degré d'aspiration des clopidogrules;

- la phénytoïne et le colbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec le clopidogrl. Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le colbutamide, ainsi que les VAN métabolisés par l'isopurme du CYP2C9

- médicaments qui sont des substrats de l'isopite du CYP2C8: il a été démontré que le clopidogrel augmente le système d'exposition du répaglinide chez des volontaires sains. Recherche in vitro a montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de la clopidogrhée du métabolite de l'isopuronide du CYP2C8. Des précautions doivent être prises lors de l'application de clopidogrel et de médicaments, principalement excrétés du corps par métabolisme avec la participation de l'isoferment du CYP2C8 (par ex. repaglinide, paclitaxel).

- diurétiques, bêta-adrénoblocateurs, inhibiteurs de l'APF, BKK, médicaments hypolypidémiques, vasodilatateurs coronariens, médicaments hypoglycémiques (y compris.h. insuline), médicaments antiépileptiques, médicaments utilisés pour l'hormonothérapie substitutive et inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: les études cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.

Avec des médicaments dont l'usage est associé au risque de saignement : il y a un risque accru de saignement en raison de leur effet additif potentiel avec le clopidogrul. Le traitement doit être effectué avec prudence.

Avec la warfarine : bien que la prise de clopid réchauffé à 75 mg / jour n'ait pas changé la pharmacocinétique de la warfarine (substrat d'isoporment CYP2C9) ou INR chez les patients traités depuis longtemps par la warfarine, l'utilisation simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation sanguine.

Par conséquent, il faut faire attention lors de la prise de warfarine et de clopidogrhée en même temps.

Avec des bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa: en raison de la possibilité d'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa, leur utilisation simultanée nécessite de la prudence, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignement (dans les blessures et les interventions chirurgicales ou d'autres conditions pathologiques) (voir. "Instructions spéciales").

Acide acétylsalicylique (ASK): ne modifie pas l'agrégation inhibitrice induite par l'ADF des plaquettes de l'effet clopidogrel, mais le clopidogrl potentialise l'influence de l'ASK sur l'agrégation induite par le collagène des plaquettes. Cependant, l'utilisation simultanée d'ASK avec du clopid warl 500 mg 2 fois par jour pendant une journée n'a pas entraîné d'augmentation significative du temps de saignement causé par le clopidogrel. À. entre le clopidogrel et l'ASK, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui entraîne une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la prudence est de mise lors de leur application conjointe. Cependant, dans les essais cliniques, les patients ont reçu une thérapie combinée avec le clopidogr et l'ASK (75–325 mg une fois par jour) jusqu'à 1 an.

Héparine : selon une étude clinique menée avec la participation d'individus sains, lors de la prise de clopidogrel, la correction de la dose d'héparine n'était pas nécessaire et son effet anticoagulant n'a pas changé. L'utilisation simultanée d'héparine n'a pas affecté l'effet anti-agrégat du clopidé réchauffé. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'héparine, ce qui peut augmenter le risque de saignement, de sorte que l'utilisation simultanée du clopidogrel et de l'héparine nécessite de la prudence.

Thrombolithique: l'innocuité de l'utilisation conjointe des clopidogrules, des agents thrombolytiques fibrinspécifiques ou fibrinospiques et de l'héparine a été étudiée chez des patients atteints de MI aiguë

La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée dans le cas de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec ASK

NPVP : dans une étude clinique menée avec des volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang caché à travers le tractus gastro-intestinal.

Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction des clopidogrules avec d'autres IBNV, on ne sait pas actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrels avec d'autres PIPN. Par conséquent, l'utilisation des PIN, y compris.h. Les inhibiteurs de COG-2 en association avec le clopidogrul doivent être effectués avec prudence (voir. "Instructions spéciales").

ISRS : les ISRS violant l'activation des plaquettes et augmentant le risque de saignement, l'utilisation simultanée de clopidocer avec clopidogrul doit être effectuée avec prudence.

Inhibiteurs puissants et modérés de l'isopurme CYP2C9 Étant donné que le clopidograll est métabolisé avant la formation de son métabolite actif, en partie en utilisant l'isopilément du CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant cet isopurment peut entraîner une diminution de la formation de métabolite clopidogrel actif. La valeur clinique de cette interaction n'a pas été établie. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs isopermiques puissants ou modérés du CYP2C9 doit être évitée. Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C9 sont l'omprazol, l'ésoméprazol, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le flukonazole, la tiklopidine, la ciprofloxacine, la cimétdin, la carbamazépine, l'oscarbazépine, la chloramphénique.

L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le clopidogrul, qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoprospection du CYP2C19 (par ex. l'oméprazole, l'ésoméprazole), doit être évité (voir. Pharmacocinétique, sous-section Pharmacogénétique, "Instructions spéciales"). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris simultanément avec le clopidogrul, l'inhibiteur de la pompe à protons avec la moindre inhibition de l'isoporbium du CYP2C19, tel que le pantoprazol et le lansoprazol, doit être pris. Un certain nombre d'études cliniques ont été menées avec le clopidocurl et d'autres médicaments simultanément utilisés, afin d'étudier d'éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques qui ont montré:

- qu'avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée ;

- l'utilisation simultanée de phénobarbital et d'oestrogène n'a pas affecté de manière significative la pharmacodynamique du clopidogrel ;

- les indicateurs pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé lorsqu'ils sont utilisés avec le clopidogrl;

- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;

- la phénytoïne et le colbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec le clopidogrul (étude CAPRIE). Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le colbutamide, ainsi que les VAN, qui sont métabolisés à l'aide de l'isoderme CYP2C9 du cytochrome P450;

- inhibiteurs de l'APF, diurétiques, bêta-adrénoblocateurs, BCC, médicaments hypolypidémiques, vasodilatateurs coronaires, médicaments hypoglycémiques (y compris.h. insuline), agents antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et inhibiteurs des récepteurs GPIIb / IIIa: les essais cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.

médicaments qui sont des substrats de l'isopurge du CYP2C8. Il a été démontré que le clopidogrel augmentait l'exposition systémique du répaglinide chez des volontaires sains. Recherche in vitro a montré qu'une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de la ferraille d'isopuronide du CYP2C8. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du clopidogrel et des médicaments métabolisés à l'aide de l'isopurmium du CYP2C8 (par ex. répaglinide, paclitaxel) en raison du risque d'augmenter leurs concentrations plasmatiques.