Amphocil

Amphocil

Amphotéricine B

Poudre pour solution pour perfusion

Amphocil est indiqué pour::

• Thérapie empirique en cas d'infection grave présente chez des patients fébriles et neutropéniques.
• Traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH (voir Description des essais Cliniques).
• Traitement des patients avec Aspergillus Espèces, Candida Espèces et / ou cryptocoques Maladies infectieuses (voir ci-dessus pour le traitement de la méningite cryptococcique) réfractaire au désoxycholate D'amphotéricine B ou chez les patients pour lesquels un dysfonctionnement rénal ou une toxicité inacceptable exclu l'utilisation du désoxycholate D'amphotéricine B.
• Traitement de la Leishmaniose viscérale. Chez les patients immunodéprimés attachés de Leishmaniose viscérale traités par Amphocil, les taux de droit après la clairance initiale des parasites étaient élevés (voir Description des essais Cliniques).

Voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour les doses recommandées selon les indications.

Amphocil doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un dispositif de perfusion contrôlé pendant environ 120 minutes.

Un filtre à membrane en ligne peut être utilisé pour la perfusion intraveineuse D'Amphocil, à condition la MOYENNE de la taille de pores du FILTRE n'est pas inférieure à 1,0 MICRON.

Remarque: une ligne intraveineuse existante doit être rincée avec une injection de Dextrose à 5% avant la perfusion d'Amphocil. Si cela n'est pas possible, Amphocil doit être administré par une ligne séparée.

Le temps de perfusion peut être réduit à environ 60 minutes chez les patients pour lesquels le traitement est bien toléré. Si le patient ressent une gêne pendant la perfusion, la durée de la perfusion peut être augmentée.

La dose initiale recommandée D'Amphocil pour chaque indication chez les adultes et les enfants est la suivante:

La posologie et le débit de perfusion doivent être adaptés aux besoins du patient afin de garantir une efficacité maximale tout en minimisant les toxicités systémiques ou les événements indésirables.

Les doses recommandées pour la Leishmaniose viscérale sont énumérées ci-dessous:

chez les patients immunocompétents qui n'atteignent pas la clairance parasitaire avec la dose recommandée, un traitement répété peut être utile.

pour les Patients immunodéprimés qui n'éliminent pas les parasites ou qui subissent des rechutes, une consultation spécialisée est recommandée pour un traitement ultérieur. Pour plus D'informations, voir Description des essais Cliniques.

Instructions pour la reconstruction, la Filtration et la dilution lire attentivement cette section Avant de commenter la reconstruction Amphocil doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour injection, USP (sans agent bactériostatique). Les flacons D'Amphocil contenant 50 mg d'amphotéricine B sont fabriqués comme suit:

Reconstitution

1. Ajout aseptique 12 mL d'eau stérile pour injection, USP à chaque flacon d'Amphocil pour obtenir une préparation de 4 mg d'amphotéricine B/mL. ATTENTION: pas de solution SALINE RECONSTITUER OU de la solution RECONSTITUÉE de CONCENTRATION SALINE AJOUTER OU avec d'AUTRES MÉDICAMENTS MÉLANGER. L'utilisation d'une solution autre que celle recommandée ou la présence d'un agent bactériostatique dans la solution peut entraîner une précipitation d'Amphocil.
2. Agir vigoureux le flacon pendant 30 secondes immédiatement après avoir ajouté de l'eau pour disperser compléter l'Amphocil. Amphocil forme une suspension jaune translucide. Vérifiez visuellement la présence de particules dans le flacon et continuez à agir jusqu'à ce qu'il soit complet dispersé.

Filtration et dilution

3. calculez la quantité d'Amphocil reconstitué (4 mg/mL) à diluer.

4. Faites glisser cette Quantité de réactif Amphocil dans une Seringue stérile.

5. Fixez le filtre de 5 microns fourni à la seringue. Injecter le contenu de la seringue à travers le filtre dans la quantité appropriée D'injection de Dextrose à 5%. (Utilisez un seul filtre par flacon D'Amphocil.)

6. Amphocil doit être dilué à une concentration finale de 1 à 2 mg/mL avec une injection de Dextrose à 5% avant L'administration. Des concentrations plus faibles (0, 2 à 0, 5 mg/mL) peuvent convenir aux nourrissons et aux jeunes enfants pour fournir un volume de perfusion suffisant. partiellement utilisé FLACONS de les JETER.

Stockage D'Amphocil

Les flacons non ouverts contenant du matériel lyophilisé doivent être conservés à des températures allant jusqu'à 25° C (77° F).

Stockage Du Concentré De Produit Reconstitué

Le concentré de produit reconstitué peut être conservé jusqu'à 24 heures chez 2!le deg,, -8° C (36°-46° F) après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection, USP. Ne pas congeler.

Stockage du produit dilué

L'injection D'Amphocil doit commencer par une injection de Dextrose à 5% dans les 6 heures suivant la dilution.

Comme pour tous les médicaments parentéraux, L'Amphocil reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et de décoloration avant L'administration, si la solution et le récipient le permettent. N'utilisez pas de matériau s'il y a des précipitations ou des corps étrangers. La technique aseptique doit être strictement respectée dans tous les traitements, car il n'y a pas de conservateur ou d'agent bactériostatique dans Amphocil ou dans les matériaux indiqués pour la reconstitution et la dilution.

Amphocil est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une hypersensibilité à l'amphotéricine B-désoxycholate ou à d'autres composants du produit a été détectée ou connue, sauf si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque, selon le médecin traitant.

AVERTISSEMENTS

Une Anaphylaxie a été rapportée avec le désoxycholate d'amphotéricine B et d'autres médicaments contenant de l'amphotéricine B, y compris Amphocil. En cas de réaction anaphylactique sévère, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient ne doit pas recevoir D'autres perfusions D'Amphocil.

Précautions

général

Comme pour tout produit contenant de l'amphotéricine B, le médicament doit être administré par un personnel médicalement formé. Pendant la période initiale de dosage, les patients doivent être sous-dosés observation clinique. Il a été démontré que l'Amphocil est significativement moins toxique que l'amphotéricine B-désoxycholate, mais des effets indésirables peuvent continuer à se produire.

Tests de laboratoire

La prise en charge du patient doit inclure un examen en laboratoire de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique, ainsi que des électrolytes sériques (en particulier le magnésium et le potassium).

Interactions médicament-Laboratoire: phosphate sérique fausse augmentation

Des augmentations incorrectes du phosphate sérique peuvent se produire lorsque des échantillons de patients recevant de l'Amphocil sont analysés avec le dosage PHOSm (par exemple dans les analyseurs Beckman-Coulter, y compris le Synchron LX20). Ce dosage est destiné à la détermination quantitative du phosphore inorganique dans les échantillons de sérum, de plasma ou D'urine humains.

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la Fertilité

Aucune étude à long terme N'a été réalisée sur des animaux pour évaluer le potentiel cancérigène de L'Amphocil. Amphocil n'a pas été testé pour déterminer son potentiel mutagène. Une étude de reproduction du segment I chez le rat a révélé un cycle anormal d'oestrus (diestrus prolongé) et une diminution du nombre de corpora lutea dans les groupes à forte dose (10 et 15 mg/kg, doses équivalentes à des doses humaines de 1,6 et 2,4 mg/kg) kg sur la base de considérations sur la surface corporelle). Amphocil n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les jours avant la copulation. Il n'y avait aucun effet sur la fonction de reproduction masculine

Grossesse Catégorie B

Il n'y a pas eu d'études adéquates et bien contrôlées avec Amphocil chez les femmes enceintes. Les infections fongiques systémiques ont été traitées avec succès par l'amphotéricine B-désoxycholate chez les femmes enceintes, mais le nombre de cas rapportés était faible.

Des études du Segment II chez le rat et le lapin ont montré que L'Amphocil n'avait pas de potentiel tératogène chez ces espèces. Chez le rat, la dose maternelle non toxique D'Amphocil a été estimée à 5 mg / kg (équivalent à 0.16 à 0.8 fois la dose clinique recommandée chez l'homme de 1 à 5 mg / kg) et chez le lapin 3 mg / kg (équivalent à 0.2 à 1 fois la dose clinique humaine recommandée gamme), basé sur la correction de surface du corps. Lapins recevant les doses plus élevées (égal à 0.5 à 2 fois la dose humaine recommandée) D'Amphocil a connu un taux plus élevé d'avortements spontanés que les groupes témoins. Amphocil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels

Mères Allaitantes

De nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, on ne sait pas si Amphocil est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque D'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il convient de décider, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère, si l'allaitement doit être interrompu ou si le médicament doit être arrêté.

Utilisation Pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de 1 mois à 16 ans présentant une infection fongique présumée( traitement empirique), une infection fongique systémique confirmée ou une Leishmaniose viscérale ont été traités avec succès par Amphocil. Dans les études impliquant 302 patients pédiatriques recevant Amphocil, il n'y avait aucune preuve de différence dans L'efficacité ou la sécurité D'Amphocil par rapport aux adultes. Les patients pédiatriques ayant reçu Amphocil à des doses comparables à celles utilisées chez les adultes par kilogramme de poids corporel, aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans cette population. La sécurité et L'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins D'un mois. (Voir Description des essais Cliniques-Traitement Empirique chez les Patients Neutropéniques Fébriles et DOSAGE et ADMINISTRATION).

Les Patients Âgés

Expérience avec Amphocil chez les Personnes âgées (65 Ans ou plus) comprenait 72 Patients. Il n'était pas nécessaire de modifier la dose D'Amphocil pour cette population. Comme avec la plupart des autres médicaments, les patients âgés recevant Amphocil doivent être surveillés attentivement.

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 592 patients adultes (295 traités par Amphocil et 297 traités par amphotéricine B-désoxycholate) et de 95 patients pédiatriques (48 traités par Amphocil et 47 traités par amphotéricine B-désoxycholate) dans l'étude 94-0-002, une étude multicentrique randomisée en double aveugle portant sur des patients neutropéniques fébriles. Amphocil et amphotéricine B ont été perfusés pendant deux heures.

L'incidence des événements indésirables fréquents (incidence de 10% ou plus) survenant avec Amphocil par rapport au désoxycholate d'amphotéricine B, quelle que soit la relation avec le médicament, est présentée dans le tableau suivant:

empirique de l'étude sur le traitement 94-0-002
événements indesirables fréquents

Amphocil était bien toléré. Amphocil a eu une incidence plus faible de frissons, D'hypertension, D'hypotension, de tachycardie, D'Hypoxie, D'hypokaliémie et de divers événements liés à une diminution de la fonction rénale par rapport à l'amphotéricine B-désoxycholate.

Chez les patients pédiatriques (16 ans ou moins) dans cette étude en double aveugle, Amphocil a eu une incidence plus faible D'hypokaliémie (37% contre 55%), de frissons (29% contre 68%), de vomissements (27% contre 55%) et D'hypertension (10% contre 21%). Des tendances similaires, bien qu'avec une incidence légèrement plus faible, ont été observées dans l'étude randomisée ouverte 104-14 portant sur 205 patients pédiatriques neutropéniques fébriles (141 traités par Amphocil et 64 traités par amphotéricine-B-désoxycholate). Les patients pédiatriques semblent avoir plus de tolérance que les personnes âgées aux effets néphrotoxiques de l'amphotéricine B-désoxycholate

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 244 patients (202 adultes et 42 enfants), dont 85 patients traités par Amphocil 3 mg / kg, 81 patients traités par Amphocil 5 mg / kg et 78 patients traités par amphotéricine B lipid complex 5 mg / kg dans l'étude 97-0-034, une étude multicentrique randomisée en double aveugle avec des patients fébriles neutropéniques. Amphocil et le complexe lipidique amphotéricine B a été perfusé pendant deux heures. La fréquence des événements indésirables survenant dans un ou plusieurs bras chez plus de 10% des sujets, quelle que soit la relation avec le médicament, est résumée dans le tableau suivant:

empirique de l'étude sur le traitement 97-0-034
événements indesirables fréquents

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 267 patients (266 patients adultes et 1 patient pédiatrique), dont 86 patients traités par Amphocil 3 mg / kg, 94 patients traités par Amphocil 6 mg / kg et 87 patients traités par amphotéricine B désoxycholate 0.7 mg / kg dans l'étude 94-0-013 une étude comparative multicentrique randomisée, en double aveugle, pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients séropositifs. La fréquence des événements indésirables survenant dans un ou plusieurs bras chez plus de 10% des sujets, quelle que soit la relation avec le médicament, est résumée dans le tableau suivant:

Étude De Thérapie De La Méningite Cryptococcique 94-0-013
Événements Indesirables Fréquents

Réactions liées à la perfusion dans l'étude 94-0-002, la Grande Étude en double aveugle menée chez des patients neutropéniques fébriles pédiatriques et adultes, aucune prémédication N'a été administrée avant la première dose du médicament (jour 1) pour prévenir une réaction liée à la perfusion. Les patients traités par Amphocil présentaient une incidence plus faible de fièvre liée à la perfusion (17% contre 44%), de frissons/fatigue (18% contre 54%) et de vomissements (6% contre 8%) au jour 1 par rapport aux patients traités par amphotéricine B-désoxycholate.

max.max.

Les événements cardiorespiratoires, à l'exception de la vasodilatation (rinçage), étaient plus fréquents chez les patients traités par amphotéricine B au cours de toutes les perfusions de médicaments de l'étude, comme indiqué dans le tableau suivant:

Incidence des événements cardiorespiratoires liés à la perfusion

Le pourcentage de patients recevant soit des médicaments pour le traitement ou la prévention des réactions liées à la perfusion (par exemple l'acétaminophène, la diphenhydramine, la mépéridine et L'hydrocortisone) était plus faible chez les patients traités par Amphocil que chez les patients traités par amphotéricine B-désoxycholate.

Dans l'étude de thérapie empirique 97-0-034, au jour 1, où aucune prémédication n'a été administrée, l'incidence globale des frissons /événements de stress liés à la perfusion chez les patients recevant Amphocil était significativement plus faible amphotéricine B lipid complex. Fièvre, frissons/sévérité et Hypoxie étaient significativement plus faibles pour chaque groupe Amphocil que pour le groupe complexe lipidique amphotéricine B. L'événement lié à la perfusion Hypoxie a été rapporté pour 11.5% des patients traités par le complexe lipidique amphotéricine B contre 0% des patients traités par Amphocil et 1 à 3 mg/kg par jour.2% des patients traités avec 5 mg/kg D'Amphocil par jour

Incidence des réactions à la perfusion au premier jour (tri) frisons / sévère
Empirique De L'Étude Sur Le Traitement 97-0-034

Les patients n'ont pas reçu de prémédication pour prévenir les réactions liées à la perfusion avant la perfusion du médicament au jour 1 de l'étude.

Dans l'étude 94-0-013, une étude multicentrique randomisée en double aveugle comparant L'Amphocil et le désoxycholate d'amphotéricine B comme traitement initial de la méningite cryptococcique, les prémédication étaient permises pour prévenir les réactions liées à la perfusion.max

Il y a eu des cas de bouffées vasomotrices, de maux de dos avec ou sans oppression thoracique et de douleurs thoraciques associées à L'administration D'Amphocil, parfois graves. Lorsque ces symptômes ont été détectés, la réaction s'est développée quelques minutes après le début de la perfusion et a rapidement disparu lorsque la perfusion a été arrêtée. Les symptômes n'apparaissent pas à chaque dose et n'apparaissent généralement pas lors des administrations ultérieures, lorsque le débit de perfusion est ralenti.

Toxicité et arrêt de la posologie

Dans l'étude 94-0-002, une incidence significativement plus faible de toxicité de grade 3 ou 4 a été observée dans le groupe Amphocil par rapport au groupe amphotéricine B. En outre, près de trois fois plus de patients ayant reçu de l'amphotéricine B ont nécessité une réduction de la dose due à la toxicité ou à l'arrêt du médicament dû à une réaction liée à la perfusion par rapport à ceux ayant reçu de l'Amphocil.

Dans l'étude empirique 97-0-034, une proportion plus importante de patients dans le groupe complexe lipidique amphotéricine B ont abandonné le médicament à cause d'un événement indésirable que dans les groupes Amphocil.

effets Secondaires moins Fréquents

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés chez 2% à 10% des patients traités par Amphocil qui ont reçu une chimiothérapie ou une greffe de moelle osseuse ou qui ont eu une infection par le VIH dans six essais cliniques comparatifs:

Corps dans son ensemble

Hypertrophie abdominale, réaction allergique, cellulite, réaction immunologique à médiation cellulaire, œdème facial, maladie de greffe-contre-hôte, malaise, douleur au cou et complications procédurales.

Système Cardiovasculaire

Arythmie, fibrillation auriculaire, bradycardie, arrêt cardiaque, cardiomégalie, hémorragie, hypotension posturale, valvules cardiaques, troubles vasculaires et vasodilatation (rinçage).

Système digestif

Anorexie, constipation, bouche sèche/nez, Dyspepsie, Dysphagie, éructations, incontinence fécale, flatulence, hémorroïdes, saignement des gencives/bouche, hématémèse, lésion hépatocellulaire, hépatomégalie, test de la fonction hépatique anormal, iléus, mucosite, trouble rectal, stomatite, stomatite ulcéreuse et maladie hépatique veino-occlusive.

Hémic

Anémie, trouble de la coagulation, ecchymose, surcharge hydrique, pétéchie, diminution de la prothrombine, augmentation de la prothrombine et thrombocytopénie.

Métabolisme

Acidose, augmentation de L'Amylase, hyperchlorémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'azote non protéique (NPN) et alcalose respiratoire.

Système musculo-squelettique

Arthralgies, douleurs osseuses, Dystonie, Myalgie et stress.

Système nerveux

Agitation, coma, convulsions, toux, dépression, dysesthésie, vertiges, hallucinations, nervosité, paresthésie, somnolence, troubles de la pensée et tremblements.

Voies respiratoires

Asthme, atélectasie, hémoptysie, hoquet, hyperventilation, symptômes pseudo-grippaux, œdème pulmonaire, pharyngite, pneumonie, insuffisance respiratoire, insuffisance respiratoire et sinusite.

Peau

Alopécie, peau sèche, herpès simplex, inflammation du site D'injection, éruption maculo-papuleuse, purpura, décoloration de la peau, affection cutanée, ulcère cutané, urticaire et Éruption vésiculobulaire.

Particulière Sens

Conjonctivite, sécheresse oculaire et hémorragie oculaire.

Système génito-urinaire

Fonction rénale anormale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale aiguë, Dysurie, insuffisance rénale, néphropathie toxique, incontinence urinaire et saignements vaginaux.

Expérience du marketing

Les effets indésirables rares suivants ont été rapportés dans la surveillance post-commercialisation en plus de ce qui précède: angioedème, érythème, urticaire, bronchospasme, cyanose/hypoventilation, œdème pulmonaire, agranulocytose, cystite hémorragique et Rhabdomyolyse.

Clinique De Laboratoire

L'effet de L'Amphocil sur la fonction rénale et hépatique ainsi que sur les électrolytes sériques a été étudié à l'aide de valeurs de laboratoire mesurées à plusieurs reprises dans l'étude 94-0-002. La fréquence et L'étendue des anomalies du test hépatique étaient similaires dans les groupes Amphocil et amphotéricine B. La néphrotoxicité a été définie comme des niveaux de créatinine qui augmentent de 100% ou plus par rapport aux niveaux de prétraitement chez les patients pédiatriques et des niveaux de créatinine qui augmentent de 100% ou plus par rapport aux niveaux de prétraitement chez les patients adultes, à condition que la concentration maximale de créatinine soit > 1,2 mg / dL. L'hypokaliémie a été définie comme un taux de potassium ≤ 2,5 mmol / L à tout moment pendant le traitement

L'incidence de la néphrotoxicité, la concentration sérique moyenne de créatinine, la variation moyenne par rapport à la créatinine sérique initiale et L'hypokaliémie dans l'étude randomisée en double aveugle étaient plus faibles dans le groupe Amphocil, comme indiqué dans le tableau suivant:

Etude 94-0-002 preuves en laboratoire de néphrotoxicité

L'effet de L'Amphocil (3 mg/kg/jour) sur la fonction rénale par rapport à l'amphotéricine B (0, 6 mg / kg / jour) chez les patients adultes participant à cette étude est illustré dans la figure suivante:

Dans l'étude empirique 97-0-034, l'incidence de la néphrotoxicité, mesurée par L'augmentation de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale, était significativement plus faible chez les patients traités par Amphocil (groupes à dose unique et combinés) que chez les patients traités par amphotéricine B lipid complex.

Incidence de néphrotoxicité
Empirique De L'Étude Sur Le Traitement 97-0-034

la toxicité D'Amphocil due à un surdosage n'a pas été définie. Des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 10 mg/kg chez les patients pédiatriques et 15 mg / kg chez les patients adultes ont été administrées dans des essais cliniques sans toxicité liée à la dose.

Gestion

en cas de surdosage, cesser immédiatement l'administration. Des mesures symptomatiques de soutien doivent être prises. Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la fonction rénale. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne semblent pas avoir d'effet significatif sur l'élimination de L'Amphocil.

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Le Test de mesure de l'amphotéricine B sérique après administration D'Amphocil ne distingue pas l'amphotéricine B, qui est associée aux phospholipides D'Amphocil, de l'amphotéricine B, qui est simple. Le Profil pharmacocinétique de l'amphotéricine B après administration D'Amphocil est basé sur les concentrations sériques totales D'amphotéricine B. le Profil pharmacocinétique de l'amphotéricine B a été déterminé chez des patients atteints de cancer neutropénique fébrile et de greffe de moelle osseuse ayant reçu des perfusions de 1 à 5 mg/kg/jour Amphocil pendant 1 à 2 heures pendant 3 à 20 jours.

La pharmacocinétique de l'amphotéricine B après administration D'Amphocil est non linéaire, de sorte que les concentrations sériques augmentent plus que proportionnellement avec une augmentation de dose de 1 à 5 mg/kg/jour. Les paramètres pharmacocinétiques de l'amphotéricine B totale (valeur moyenne

Paramètres pharmacocinétiques D'Amphocil

Distribution

Sur la base des concentrations totales d'amphotéricine B mesurées dans un intervalle de dose (24 heures) après L'administration D'Amphocil, la demi-vie moyenne était de 7 à 10 heures. Cependant, sur la base de la concentration totale d'amphotéricine B mesurée jusqu'à 49 jours après L'administration D'Amphocil, la demi-vie moyenne était de 100 à 153 heures. La longue demi-vie Terminale d'élimination est probablement une redistribution lente des tissus. Les concentrations à l'état d'équilibre ont généralement été atteintes dans les 4 jours suivant la dose.

Bien que variables, les concentrations moyennes d'amphotéricine B sont restées relativement constantes dans l'intervalle de 1 à 5 mg/kg/jour lors de L'administration répétée de la même dose, ce qui indique l'absence d'accumulation significative du médicament dans le sérum.

Métabolisme

Les voies métaboliques de l'amphotéricine B après L'administration D'Amphocil ne sont pas connues.

L'excrétion

La clairance moyenne à l'état d'équilibre était indépendante de la dose. L'excrétion d'amphotéricine B après administration D'Amphocil n'a pas été étudiée.

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