Xylac

Xylac es un antipsicótico típico que está indicado para el tratamiento agudo de la inquietud asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar I en adultos.

La "inquietud psicomotora" se define en DSM-IV como "actividad motora excesiva con un sentimiento de tensión interna"."Los pacientes que realizan agitación a menudo muestran comportamientos que afectan su cuidado (p. Ej. comportamiento amenazante, comportamiento creciente o estresante, incluso comportamiento extenuante), lo que lleva a los médicos a usar antipsicóticos de rápida absorción para controlar de inmediato la agitación.

La efectividad de Xylac se ha demostrado en un estudio de excitación aguda en pacientes con esquizofrenia y un estudio de excitación aguda en pacientes con trastorno bipolar I.

Restricciones de uso

Como parte del programa xylac REMS para reducir el riesgo de broncoespasmo, Xylac solo puede administrarse en un centro de salud registrado.

Información de dosificación

Xylac solo puede ser administrado por un profesional de la salud. Xylac solo se administra por inhalación oral. La dosis recomendada para la excitación aguda es de 10 mg administrados por inhalación oral con un inhalador desechable. Administre solo una dosis única dentro de las 24 horas.

Examen requerido antes de la dosificación

Antes de administrar Xylac, verifique a todos los pacientes con antecedentes de asma, EPOC u otras enfermedades pulmonares y examine a los pacientes (incluida la auscultación mamaria) en busca de signos del tracto respiratorio (p. Ej. sibilancias).

Instrucciones importantes para la administración

Lea todas estas instrucciones antes de administrar Xylac.

Paso 1. Abre la bolsa

Cuando esté listo para usar, abra la bolsa de aluminio y retire el inhalador del embalaje (consulte la Figura 1).

Figura 1: Bolsas de lágrima

Cuando se retira el inhalador xylac de la bolsa, se apaga la luz indicadora (consulte la Figura 2).

Figura 2: inhalador Xylac con luz indicadora

Paso 2. Tire de la pestaña

Apriete la lengüeta de plástico firmemente desde la parte posterior del inhalador (consulte la Figura 3). Verifique que la luz verde esté encendida. Esto indica que el inhalador está listo para usar. Use el inhalador dentro de los 15 minutos posteriores a la extracción de la pestaña para evitar que el inhalador se desactive automáticamente. La luz verde se apaga e indica que el inhalador no se puede usar. Deseche el inhalador después de un solo uso.

Figura 3

Paso 3. Explique los procedimientos al paciente

Informe al paciente sobre los procedimientos de administración antes de usar y dígale al paciente que es importante seguir las instrucciones. Dígale al paciente que el inhalador puede producir destellos de luz y ruido de clic y puede calentarse durante el uso. Estos son normales.

Paso 4. Instructar al paciente

Indique al paciente que mantenga el inhalador alejado de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones (consulte la Figura 4).

Figura 4: Exhalar

Paso 5. Instructar al paciente

Indique al paciente que coloque la boquilla del inhalador entre los labios, cierre los labios e inhale a través de la boquilla con un aliento profundo uniforme (consulte la Figura 5). Verifique que la luz verde esté apagada para indicar que se ha administrado la dosis.

Figura 5: Inhalación

Paso 6. Indique al paciente que contenga la respiración

Indique al paciente que saque la boquilla de sus bocas y contenga la respiración el mayor tiempo posible, hasta 10 segundos (consulte la Figura 6).

Figura 6: Detener el aliento

Importante: si la luz verde permanece encendida después de que el paciente ha inhalado, no se ha administrado la dosis de Xylac. Indique al paciente que repita el paso 4, el paso 5 y el paso 6 hasta 2 veces adicionales. Si la luz verde aún no se apaga, deseche el inhalador y use uno nuevo.

Monitoreo de evaluación de seguridad

Monitoree al paciente en busca de signos y síntomas de broncoespasmo después de la administración de Xylac. Realice un examen físico, incluida la auscultación mamaria, al menos cada 15 minutos al menos una hora después de la administración de Xylac.

xylac está contraindicado en pacientes con lo siguiente:

• Diagnóstico actual o antecedentes médicos de asma, EPOC u otras enfermedades pulmonares relacionadas con el broncoespasmo
• Síntomas o signos respiratorios agudos (p. Ej. sibilancias)
• Uso actual de medicamentos para tratar enfermedades respiratorias como el asma o la EPOC
• Broncoespasmo en la historia después del tratamiento con Xylac

Hipersensibilidad conocida a la loxapina o amoxapina. Se han producido reacciones cutáneas graves con loxapina oral y amoxapina.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Broncoespasmo

Xylac puede causar broncoespasmo, lo que puede provocar dificultad para respirar y paro respiratorio. Solo administre Xylac en un centro de atención médica registrado que tenga acceso instantáneo en el sitio a equipos y personal capacitado en el tratamiento del broncoespasmo agudo, incluido el manejo respiratorio avanzado (intubación y ventilación mecánica). Antes de la administración de Xylac, evaluar a los pacientes con respecto a un diagnóstico actual o antecedentes de asma, EPOC y otras enfermedades pulmonares relacionadas con el broncoespasmo, síntomas o signos respiratorios agudos, uso actual de medicamentos para tratar enfermedades respiratorias, como asma o EPOC; y examinar pacientes (incluyendo auscultación mamaria) para enfermedades respiratorias (p.ej., Keuchen). Monitoree a los pacientes en busca de síntomas y signos de broncoespasmo (p. Ej. Parámetros vitales y auscultación mamaria) al menos cada 15 minutos durante al menos una hora después del tratamiento con Xylac. Xylac puede causar sedación que puede enmascarar los síntomas del broncoespasmo.

Porque los estudios clínicos en pacientes con asma o EPOC mostraron que el grado de broncoespasmo causado por los cambios en el volumen expiratorio forzado en 1 segundo (FEV₁) se indica después de que una segunda dosis de xilac fue mayor, limite el uso de Xylac a una dosis única dentro de un período de 24 horas.

Informe a todos los pacientes sobre el riesgo de broncoespasmo. Informe al médico si se producen problemas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho o tos después del tratamiento con Xylac.

Xylac REMS para aliviar el broncoespasmo

Debido al riesgo de broncoespasmo, Xylac solo está disponible a través de un programa limitado bajo un REMS llamado Xylac REMS. Los componentes requeridos del Xylac REMS son:

• Las instalaciones de salud que administran y administran xilac deben estar registradas y cumplir con los requisitos de REMS. Las instalaciones de salud certificadas deben tener acceso in situ a equipos y personal capacitado en manejo respiratorio avanzado, incluyendo intubación y ventilación mecánica.
• Los mayoristas y distribuidores que venden Xylac tienen que registrarse para el programa y solo distribuirlo a los centros de salud registrados.

Hay más información disponible en www.Xylacrems.com o 1-855-755-0492.

aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia que son tratados con antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que recibieron antipsicóticos atípicos, mostraron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un estudio típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5% en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las muertes fueron diferentes, la mayoría de las muertes tienden a ser cardiovasculares (p. Ej., Insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., Neumonía) en la naturaleza. Los estudios de observación sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. No está claro en qué medida los resultados del aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al antipsicótico en lugar de algunas características del paciente. Xylac no está aprobado para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia.

Síndrome neuroléptico maligno

Los antipsicóticos pueden causar un complejo potencialmente fatal de síntomas llamado síndrome neuroléptico maligno (SNM). Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, cambio de estado mental e inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Las características asociadas pueden aumentar la concentración sérica de creatinfosfoquinasa (CPK), rabdomiólisis, aumento de la concentración de mioglobina sérica y urinaria e insuficiencia renal. El NMS no apareció en el programa clínico Xylac.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Es importante considerar la presencia de otras enfermedades graves (p. Ej. neumonía, infección sistémica, accidente cerebrovascular térmico, patología primaria del SNC, toxicidad anticolinérgica central, síntomas extrapiramidales o fiebre del fármaco).

El manejo del NMS debe incluir: 1) interrupción inmediata de antipsicóticos y otros medicamentos que pueden contribuir al trastorno subyacente, 2) tratamiento sintomático intensivo y vigilancia médica, y 3) tratamiento de problemas médicos graves que lo acompañan. No existe un acuerdo general sobre esquemas específicos de tratamiento farmacológico para NMS .

Si un paciente necesita tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia con medicamentos. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente ya que el NMS ha informado de recurrencias

Hipotensión y síncope

Xylac puede causar hipotensión, hipotensión ortostática y síncope. Use Xylac con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas (infarto de miocardio o enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o antecedentes de trastornos de conducción) enfermedades cerebrovasculares o enfermedades que predispondrían a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia o tratamiento con medicamentos para bajar la presión arterial u otros medicamentos que afectan la presión arterial o.

En la hipotensión severa, que requiere vasopresorterapia, la noradrenalina o la fenilefrina pueden ser los medicamentos preferidos. La epinefrina no debe usarse porque la estimulación beta puede empeorar la hipotensión al establecer el bloqueo alfa parcial inducido por xilaco.

En estudios a corto plazo (24 horas) controlados con placebo en pacientes con excitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I, la hipotensión ocurrió en 0.4% o. No hubo casos de hipotensión ortostática, síntomas posturales, presíncopos o síncopes. Una presión arterial sistólica y Le; 90 mm Hg con una disminución de ≥ 20 mm Hg ocurrió en 1.5% o. 0.8% de Xylac 10 mg o. Una presión arterial diastólica ≤ 50 mm Hg con una disminución de ≥ 15 mmHg ocurrió en 0.8% o. 0.4% de Xylac 10 mg o.

En 5 estudios de fase 1 en fraude voluntario normal, la incidencia de hipotensión fue del 3% o. La incidencia de síncope o presínkope en el fraude voluntario normal 2.3% o. En voluntarios normales, presión arterial sistólica de & Le; 90 mm Hg con una disminución de & ge; 20 mm Hg en 5.3% o. Una presión arterial diastólica ≤ 50 mm Hg con una disminución de ≥ 15 mm Hg ocurrió en 7.5% o.

Convulsiones

Xylac reduce el umbral de ataque. Se han producido convulsiones en pacientes tratados con loxapina oral. Las convulsiones también pueden ocurrir durante la terapia antiepiléptica de mantenimiento de fármacos en pacientes epilépticos. No hubo informes de convulsiones en estudios a corto plazo (24 horas) controlados con placebo con Xylac.

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Xylac puede afectar el juicio, el pensamiento y las habilidades motoras. En estudios a corto plazo controlados con placebo, la sedación y / o somnolencia fueron del 12% o. Ningún paciente ha interrumpido el tratamiento para la sedación o la somnolencia.

El potencial de deterioro cognitivo y motor se incrementa cuando Xylac se administra al mismo tiempo que otros depresores del SNC. Tenga cuidado con los pacientes que operan maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta que esté razonablemente seguro de que la terapia con Xylac no lo afectará negativamente.

Reacciones cerebrovasculares, incluido accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

En estudios controlados con placebo con antipsicóticos atípicos en ancianos con psicosis relacionada con la demencia, hubo una mayor incidencia de efectos secundarios cerebrovasculares (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos temporales), incluidas muertes, en comparación con los pacientes tratados con placebo. Xylac no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Reacciones anticolinérgicas Incluyendo exacerbación del glaucoma y retención urinaria

Xylac tiene una actividad anticolinérgica y puede causar efectos secundarios anticolinérgicos, incluido el empeoramiento del glaucoma o la retención urinaria. El uso simultáneo de otros anticolinérgicos (p. Ej. medicamentos antiparkinsonianos) con Xylac podría tener efectos aditivos.

Información de asesoramiento al paciente

Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (guía de medicación)

Broncoespasmo

Informe a los pacientes y enfermeras que existe un riesgo de broncoespasmo. Informe a los pacientes que le digan a su médico si desarrolla problemas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho o tos después del tratamiento con Xylac

Trastorno del rendimiento cognitivo y motor

Advirtiendo a los pacientes y enfermeras sobre actividades que requieren vigilancia mental, como operar maquinaria peligrosa u operar un vehículo motorizado, hasta que esté razonablemente seguro de que Xylac no lo ha afectado negativamente.

Tenga cuidado con los pacientes y el personal de enfermería sobre el potencial de sedación, especialmente cuando se usa al mismo tiempo que otros depresores del SNC (p. Ej. alcohol, analgésicos opioides, benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos, anestésicos generales, fenotiazinas, sedantes / hipnóticos, relajantes musculares y / o depresores ilegales del SNC).

Síndrome neuroléptico maligno

Se debe informar a los pacientes y enfermeras que se ha informado un complejo de síntomas potencialmente fatal, a veces denominado SNM, con la administración de antipsicóticos. Los signos y síntomas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, cambio de estado mental y signos de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y latidos cardíacos irregulares).

Hipotensión y síncope

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre el riesgo de hipotensión o hipotensión ortostática (los síntomas son mareos o somnolencia al estar de pie).

Reacciones anticolinérgicas

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre los riesgos potenciales de reacciones anticolinérgicas, como la exacerbación del glaucoma y la retención urinaria.

Embarazo

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre el riesgo potencial para el feto o el recién nacido.

Lactancia materna

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre el riesgo potencial para el niño.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se han realizado estudios adecuados.

Mutagénesis

La loxapina no causó mutación o aberración cromosómica cuando lo hizo in vitro y in vivofue probado. La loxapina fue negativa en la prueba de mutación del gen Ames, la prueba de aberración cromosómica de linfocitos de sangre periférica humana y en in vivo - Ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón de hasta 40 mg / kg (20 veces MRHD en mg / m² - base). El metabolito de loxapina 8-OH-loxapina estaba en el in vitro El ensayo de mutación inversa de Ames no fue mutagénico y estaba adentro in vitro Ensayo de aberración cromosómica de linfocitos periféricos humanos no clastogénico.

Deterioro de la fertilidad

La loxapina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o en conejos machos y hembras después de la administración oral. El apareamiento se redujo en ratas hembras porque estos animales estaban en distrus persistente, un efecto farmacológico esperado para esta clase de compuestos. Esto se realizó a dosis de aproximadamente 0.2 y 1 compartimento del MRHD de 10 mg / día en mg / m².

Uso en ciertas poblaciones

En general, no se requiere ajuste de dosis para Xylac debido a la edad, el sexo, la raza, el estado de tabaquismo, la función hepática o la función renal de un paciente.

Embarazo

Embarazo categoría C

Resumen de riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Xylac en mujeres embarazadas. Los recién nacidos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. La loxapina, el principio activo de Xylac, ha mostrado una mayor toxicidad embriofetal y muerte en fetos de ratas y crías expuestas a dosis aproximadamente 0.5 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) basada en mg / m². Xylac solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos humanos

Los recién nacidos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. Ha habido informes de inquietud, hipertensión, hipotensión, temblor, somnolencia, falta de aliento y trastornos alimentarios en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en lo severo; en algunos casos, los síntomas en sí mismos fueron limitados, pero en otros casos, las unidades de cuidados intensivos para recién nacidos requieren apoyo y estadías hospitalarias más largas.

Datos animales

Se observó toxicidad embriofetal (aumento de la resorción fetal, reducción de peso e hidronefrosis con hidrorujador) en ratas después de la administración oral de loxapina durante la organogénesis a una dosis de 1 mg / kg / día. Esta dosis corresponde al MRHD de 10 mg / día en mg / m & sup2; base. Además, se observó toxicidad fetal (aumento de la muerte prenatal, disminución de la supervivencia postnatal, reducción del peso fetal, osificación tardía y / o pelvis renal extensa con papilas reducidas o faltantes) después de la administración oral de loxapina desde el embarazo medio por destete a dosis de 0.6 mg / kg y más. Esta dosis es aproximadamente la mitad del MRHD de 10 mg / día en mg / m².

Después de la administración oral de loxapina durante la organogénesis en ratas, conejos o perros en dosis de hasta 12, 60 o. Estas dosis son aproximadamente 12, 120 y 32 veces el MRHD de 10 mg / día según mg / m².

Lactancia materna

No se sabe si Xylac está presente en la leche materna. La loxapina y sus metabolitos están presentes en la leche de los perros lactantes. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y pueden producirse efectos secundarios graves en los lactantes debido a Xylac, se debe decidir si dejar de tener cuidado o detener Xylac, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xylac en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia que son tratados con antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Xylac no está aprobado para el tratamiento de psicosis relacionadas con la demencia. Los estudios controlados con placebo sobre xilac en pacientes con excitación relacionada con esquizofrenia o trastorno bipolar no incluyeron pacientes mayores de 65 años.

Max

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los siguientes resultados se basan en datos agrupados de tres estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo a corto plazo (24 horas) (estudios 1, 2 y 3) de Xylac 10 mg en el tratamiento de pacientes con excitación aguda en conexión con esquizofrenia o trastorno bipolar I. En los 3 estudios, 259 pacientes recibieron Xylac 10 mg y 263 placebo.

Efectos secundarios observados con frecuencia

En los 3 estudios con excitación aguda, la disgeusia, la sedación y la irritación fueron los efectos secundarios más comunes. Estas reacciones ocurrieron a una tasa de al menos el 2% del grupo Xylac y a una tasa mayor que en el grupo placebo. (Ver tabla 1).

Tabla 1: Efectos secundarios en 3 estudios agrupados a corto plazo controlados con placebo (estudios 1, 2 y 3) en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar

Efectos secundarios del tracto respiratorio en los 3 estudios con excitación aguda

Pacientes excitados con esquizofrenia o trastorno bipolar: a corto plazo 3 (24 horas) estudios controlados con placebo en pacientes con excitación relacionados con esquizofrenia o trastorno bipolar (Estudios 1, 2 y 3) ocurrió broncoespasmo (incluyendo informes de sibilancias, Falta de aliento y tos) más común en el grupo Xylac que en el grupo placebo: 0% (0/263) en el grupo placebo y 0% (0/263) en el grupo placebo..8% (2/259) en el grupo Xylac 10 mg. Una historia de pacientes con esquizofrenia sin enfermedad pulmonar tuvo broncoespasmo significativo, que requirió tratamiento de rescate con broncodilatador y oxígeno.

Broncoespasmo y efectos secundarios respiratorios en estudios de seguridad pulmonar

Los estudios clínicos sobre seguridad pulmonar han demostrado que el xilaco puede causar broncoespasmo, medido con FEV₁ y como lo indican los signos y síntomas del tracto respiratorio en los estudios. Los estudios también mostraron que los pacientes con asma u otras enfermedades pulmonares como la EPOC tienen un mayor riesgo de broncoespasmo. El efecto de Xylac sobre la función pulmonar se investigó en 3 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo sobre la seguridad pulmonar en voluntarios sanos, pacientes con asma y pacientes con EPOC. La función pulmonar fue causada por fev en serie₁ - pruebas y signos y síntomas respiratorios evaluados. En los estudios de asma y EPOC, pacientes con síntomas respiratorios o FEV₁ - Disminución de ≥ 20% administrado según sea necesario para el tratamiento de rescate con albuterol (inhalador de dosis de dosis o nebulizador). Estos pacientes no tenían derecho a una segunda dosis; Sin embargo, tenían monitoreo de FEV₁ continuó en el estudio.

Sujetos sanos: En el estudio cruzado voluntario saludable, 30 sujetos recibieron 2 dosis de Xylac o placebo con 8 horas de diferencia y 2 dosis del tratamiento alternativo al menos 4 días después. Los resultados para la disminución máxima en FEV₁ se muestran en la Tabla 2. Ningún sujeto en este estudio desarrolló efectos secundarios respiratorios (tos, sibilancias, opresión en el pecho o disnea).

Pacientes con asma: En el estudio del asma, 52 pacientes con asma persistente levemente moderada (con FEV₁ ≥ 60% de los pacientes) asignados al azar al tratamiento con 2 dosis de Xylac 10 mg o placebo. La segunda dosis debe administrarse 10 horas después de la primera dosis. Alrededor del 67% de estos pacientes tenían una línea de base del FEV₁ & ge; 80% de lo previsto. Los pacientes restantes tenían FEV₁ 60-80% de lo previsto. Nueve pacientes (17%) eran ex fumadores. Como se muestra en la Tabla 2 y la Figura 7, hubo una disminución significativa en el FEV inmediatamente después de la primera dosis₁ (disminución media máxima en FEV₁ y% de FEV predicho₁ fueron 303 ml y 9.1%, respectivamente.). Además, el efecto fue en el FEV₁ después de la segunda dosis mayor (disminución media máxima en el FEV₁ y% de FEV₁ Fraude 537 ml y 14.7%, respectivamente.). Se produjeron efectos secundarios respiratorios (broncoespasmo, molestias en el pecho, tos, disnea, opresión en la garganta y sibilancias) en el 54% de los pacientes tratados con Xylac y el 12% de los pacientes tratados con placebo. No hubo eventos adversos graves. Nueve de 26 (35%) pacientes en el grupo Xylac no recibieron una segunda dosis de medicamentos para el estudio en comparación con 26 (4%) pacientes en el grupo placebo porque tuvieron una disminución en el FEV₁ mostró 20% o desarrolló síntomas respiratorios después de la primera dosis. Rescatar drogas( albuterol mediante inhalador dosificador o nebulizador) Se administró el 54% de los pacientes del grupo Xylac [7 pacientes (27%) después de la primera dosis y 7 de los 17 pacientes restantes (41%) después de la segunda dosis] y 12% en el grupo placebo (1 paciente después de la primera dosis y 2 pacientes después de la segunda dosis).

COPD pacientes: En el estudio de EPOC, 53 pacientes con EPOC leve a grave (con FEV₁ ≥ 40% de los pacientes) asignados al azar al tratamiento con 2 dosis de Xylac 10 mg o placebo. La segunda dosis debe administrarse 10 horas después de la primera dosis. Alrededor del 57% de estos pacientes tenían EPOC moderada [Iniciativa mundial para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ORO) Etapa II]; 32% tenía una enfermedad grave (GOLDSTADIUM III); y el 11% tenía una enfermedad leve (GOLDSTADIUM I). Como se muestra en la Tabla 2, hubo una disminución en el FEV poco después de la primera dosis₁ (disminución media máxima en FEV₁ y% de FEV predicho₁ fueron 96 ml y 3. El efecto sobre el FEV₁ fue mayor después de la segunda dosis (disminución media máxima en el FEV₁ y% de FEV predicho₁ fueron 125 ml y 4.5%, respectivamente.). Los efectos secundarios respiratorios fueron más comunes en el grupo Xylac (19%) que en el grupo placebo (11%). No hubo eventos adversos graves. Siete de 25 (28%) pacientes en el grupo Xylac y 1 de 27 (4%) en el grupo placebo recibieron una disminución ≥ 20% en el FEV₁ o el desarrollo de síntomas respiratorios después de la primera dosis, no hay una segunda dosis de fármacos de estudio. Se administraron medicamentos de rescate (albuterol a través de MDI o nebulizador) al 23% de los pacientes en el grupo Xylac: 8% de los pacientes después de la primera dosis y 21% de los pacientes después de la segunda dosis y 15% de los pacientes en el grupo placebo

FEV₁ Las categorías son acumulativas; es decir. Se incluye un sujeto con una disminución máxima del 21% en las 3 categorías. Pacientes con a & ge; 20% de disminución en el FEV₁ no recibió una segunda dosis de la droga.

Figura 7: LS Cambio promedio desde el inicio en FEV₁ En pacientes con asma

Pacientes con a & ge; 20% de disminución en el FEV₁ no recibió una segunda dosis del medicamento del estudio y no está incluida en las 10 curvas por hora.

Síntomas extrapiramidales (EPS): Se han producido reacciones extrapiramidales durante la administración oral de loxapina. La mayoría de los pacientes experimentaron estas reacciones como síntomas de Parkinson, como temblor, rigidez y rasgos faciales enmascarados. Akathisia (disturbios automovilísticos) también ha ocurrido.

En los 3 estudios a corto plazo (24 horas) controlados con placebo con Xylac en 259 pacientes con excitación relacionada con esquizofrenia o trastorno bipolar, se produjeron reacciones extrapiramidales. Un paciente (0.4%) tratado con Xylac desarrolló halsdistonía y oculogiración. La incidencia de fraude de acatisia 0% o. 0.4% en el placebo o.

Distonía (efecto de clase antipsicótica): Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en personas susceptibles durante el tratamiento con Xylac. Los síntomas distónicos incluyen calambres musculares en el cuello, que a veces conducen a opresión en la garganta, dificultad para tragar o respirar, y / o protuberancia en la lengua.

La distonía aguda tiende a depender de la dosis, pero puede ocurrir a dosis bajas y es más común en los antipsicóticos de primera generación como Xylac. El riesgo es mayor en hombres y grupos de edad más jóvenes.

Reacciones cardiovasculares : Se ha informado taquicardia, hipotensión, hipertensión, hipotensión ortostática, somnolencia y síncope con la administración oral de loxapina.

Signos y síntomas de sobredosis

Como se esperaba de los efectos farmacológicos de la loxapina, los hallazgos clínicos pueden incluir depresión del SNC, pérdida de conciencia, hipotensión profunda, depresión respiratoria, síntomas extrapiramidales e convulsiones.

Manejo de sobredosis

Para obtener la información más reciente sobre el manejo de la sobredosis de Xylac, comuníquese con un centro de control de regalos certificado (1-800-222-1222 o www.poison.org). atención de apoyo, incluida la supervisión y supervisión médica cercana. El tratamiento debe consistir en medidas generales utilizadas para tratar la sobredosis con un medicamento. Considere la posibilidad de sobredosis múltiples de drogas. Asegure vías respiratorias adecuadas, suministro de oxígeno y ventilación. Monitoree el ritmo cardíaco y las funciones vitales. Use medidas de apoyo y sintomáticas.

La loxapina actúa como antagonista en los receptores centrales de serotonina y dopamina con alta afinidad por los receptores de serotonina-5-HT2A y dopamina-D1, D2, D3 y D4 (valores de Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM) . Algunos de los efectos secundarios de la loxapina se pueden atribuir al antagonismo de los receptores de histamina H1 (somnolencia), muscarínica M1 (anticolinérgica) y adrenérgica a2 (hipotensión ortostática) (valores de Ki de 15 nM, 117 nM o.

Estudio exhaustivo de QTc

Xylac no ha extendido el intervalo QTc. El efecto de Xylac sobre la prolongación del QTC se investigó en un estudio paralelo aleatorizado, doble ciego, positivo (Moxifloxacina 400 mg) y controlado con placebo en voluntarios sanos. Un total de 48 voluntarios sanos recibieron Xylac 10 mg. En este estudio, con la capacidad comprobada de detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90% para el QTc corregido con referencia más grande corregido con placebo fue inferior a 10 milisegundos según el método de corrección individual, el umbral para preocupaciones regulatorias.

Absorción

Los parámetros farmacocinéticos de dosis única de loxapina después de la administración de dosis únicas de Xylac 10 mg en sujetos adultos sanos se muestran en la Tabla 3 y la Figura 8.

La administración de xilac condujo a una rápida absorción de loxapina con un tiempo promedio de la concentración plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. Exposición a loxapina en las primeras 2 horas después de la administración (AUC0-2h) Fraude 66.7 ng y Tauro; h / ml para la dosis de 10 mg. Como resultado de la absorción muy rápida de loxapina después de la inhalación oral, existe una variabilidad considerable en las primeras concentraciones plasmáticas de loxapina. Las concentraciones plasmáticas medias de loxapina después de la administración de Xylac fueron lineales en el rango de dosis clínica. Auc0-2h, AUCinf y Cmax aumentaron dependiendo de la dosis.

Tabla 3: Farmacocinética en sujetos adultos sanos, se administra una dosis única de Xylac 10 mg

Figura 8: Concentraciones plasmáticas medias de loxapina después de la administración única de Xylac 10 mg en voluntarios sanos

Distribución

La loxapina se elimina rápidamente del plasma y se distribuye en los tejidos. Los estudios en animales después de la administración oral indican una distribución inicial preferida en los pulmones, el cerebro, el bazo, el corazón y los riñones. El 96,6% de la loxapina se une a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

La loxapina se metaboliza ampliamente después de la administración oral en el hígado, formando varios metabolitos. Las principales vías metabólicas incluyen: 1) hidroxilación para la formación de 8-OH-loxapina por CYP1A2 y 7-OH-loxapina por CYP3A4 y CYP2D6, 2) N-oxidación para la formación de loxapina-N-OXIDE por flavanoides monoamino oxidasas (FMO) y 3) desoxilación para. Como hay varias vías metabólicas, el riesgo de interacciones metabólicas causadas por un efecto en una sola isoforma es mínimo. Para el fraude Xylac, el orden de los metabolitos observados en humanos (basado en la exposición sistémica) 8-OH-loxapina >> loxapina-N-OXID, 7-OH-loxapina> amoxapina. Los niveles plasmáticos de 8-OH-loxapina son similares a los del compuesto original.

Eliminación

La excreción tiene lugar principalmente en las primeras 24 horas. Los metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados y en las heces de manera no conjugada. La vida media de eliminación terminal (T½) varió de 6 a 8 horas.

Interacción del transportador

in vitro Los estudios mostraron que la loxapina no era un sustrato para la glicoproteína p (P-gp): sin embargo, la loxapina inhibió la P-gp.