Lopac

Lopac es un antipsicótico típico indicado para el tratamiento agudo de la agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I en adultos.

La “agitación psicomotora” se define en DSM-IV como “actividad motora excesiva asociada con una sensación de tensión interna."Los pacientes que experimentan agitación a menudo manifiestan comportamientos que interfieren con su cuidado (p. Ej., comportamientos amenazantes, comportamiento creciente o urgentemente angustiante, comportamiento autoexplotante), lo que lleva a los médicos al uso de medicamentos antipsicóticos de rápida absorción para lograr el control inmediato de la agitación.

La eficacia de Lopac se estableció en un estudio de agitación aguda en pacientes con esquizofrenia y un estudio de agitación aguda en pacientes con trastorno bipolar I.

Limitaciones de uso

Como parte del Programa Lopac REMS para mitigar el riesgo de broncoespasmo, Lopac debe administrarse solo en un centro de salud inscrito.

Información de dosificación

Lopac debe ser administrado solo por un profesional de la salud. Lopac se administra solo por inhalación oral. La dosis recomendada para agitación aguda es de 10 mg administrados por inhalación oral, utilizando un inhalador de un solo uso. Administre solo una dosis única dentro de un período de 24 horas.

Examen requerido antes de la dosificación

Antes de administrar Lopac, examine a todos los pacientes para detectar antecedentes de asma, EPOC u otra enfermedad pulmonar, y examine a los pacientes (incluida la auscultación torácica) en busca de signos respiratorios (p. Ej. sibilancias).

Instrucciones de administración importantes

Lea todas estas instrucciones antes de administrar Lopac.

Paso 1. Abre la bolsa

Cuando esté listo para usar, abra la bolsa de aluminio y retire el inhalador del paquete (consulte la Figura 1).

Figura 1: Rasgar la bolsa

Cuando el inhalador Lopac se retira de la bolsa, la luz indicadora está apagada (consulte la Figura 2).

Figura 2: Inhalador Lopac con luz indicadora

Paso 2. Tire de la pestaña

Tire firmemente de la pestaña de plástico desde la parte posterior del inhalador (consulte la Figura 3). Verifique que la luz verde se encienda. Esto indica que el inhalador está listo para usar. Use el inhalador dentro de los 15 minutos posteriores a la extracción de la pestaña para evitar la desactivación automática del inhalador. La luz verde se apagará, lo que indica que el inhalador no es utilizable. Deseche el inhalador después de un uso.

Figura 3

Paso 3. Explicar los procedimientos al paciente

Explique los procedimientos de administración al paciente antes de su uso y avise al paciente que es importante seguir las instrucciones. Informe al paciente que el inhalador puede producir un destello de luz y un sonido de clic, y puede calentarse durante el uso. Estos son normales.

Paso 4. Indique al paciente que exhale

Indique al paciente que mantenga el inhalador alejado de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones (consulte la Figura 4).

Figura 4: Exhalar

Paso 5. Indique al paciente que inhale

Indique al paciente que coloque la boquilla del inhalador entre los labios, cierre los labios e inhale a través de la boquilla con un aliento profundo constante (consulte la Figura 5). Verifique que la luz verde se apague indicando que la dosis se ha administrado.

Figura 5: Inhala

Paso 6. Indique al paciente que contenga la respiración

Indique al paciente que retire la boquilla de la boca y contenga la respiración el mayor tiempo posible, hasta 10 segundos (consulte la Figura 6).

Figura 6: Aliento de retención

Importante: Si la luz verde permanece encendida después de que el paciente inhala, NO se ha administrado la dosis de Lopac. Indique al paciente que repita el Paso 4, el Paso 5 y el Paso 6 hasta 2 veces adicionales. Si la luz verde aún no se apaga, deseche el inhalador y use uno nuevo.

Monitoreo para evaluar la seguridad

Monitoree al paciente en busca de signos y síntomas de broncoespasmo después de la administración de Lopac. Realice un examen físico, incluida la auscultación torácica, al menos cada 15 minutos durante al menos una hora después de la administración de Lopac.

Lopac está contraindicado en pacientes con lo siguiente:

• Diagnóstico actual o antecedentes de asma, EPOC u otra enfermedad pulmonar asociada con broncoespasmo
• Síntomas o signos respiratorios agudos (p. Ej., sibilancias)
• Uso actual de medicamentos para tratar la enfermedad de las vías respiratorias, como el asma o la EPOC
• Historia de broncoespasmo después del tratamiento con Lopac

Hipersensibilidad conocida a la loxapina o amoxapina. Se han producido reacciones cutáneas graves con loxapina oral y amoxapina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Broncoespasmo

Lopac puede causar broncoespasmo que tiene el potencial de provocar dificultad respiratoria y paro respiratorio. Administre Lopac solo en un centro de atención médica inscrito que tenga acceso inmediato en el sitio a equipos y personal capacitado para manejar el broncoespasmo agudo, incluido el manejo avanzado de las vías respiratorias (intubación y ventilación mecánica). Antes de administrar Lopac, evaluar a los pacientes con respecto a un diagnóstico actual o antecedentes de asma, EPOC, y otras enfermedades pulmonares asociadas con broncoespasmo, síntomas o signos respiratorios agudos, uso actual de medicamentos para tratar la enfermedad de las vías respiratorias, como el asma o la EPOC; y examinar pacientes (incluyendo auscultación torácica) para anomalías respiratorias (p.ej., sibilancias). Monitoree a los pacientes en busca de síntomas y signos de broncoespasmo (p. Ej., signos vitales y auscultación torácica) al menos cada 15 minutos durante un mínimo de una hora después del tratamiento con Lopac. Lopac puede causar sedación, que puede enmascarar los síntomas del broncoespasmo.

Porque los ensayos clínicos en pacientes con asma o EPOC demostraron que el grado de broncoespasmo, como lo indican los cambios en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV₁), fue mayor después de una segunda dosis de Lopac, limitó el uso de Lopac a una dosis única dentro de un período de 24 horas.

Asesorar a todos los pacientes sobre el riesgo de broncoespasmo. Aconseje que informen al profesional de la salud si desarrollan problemas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho o tos después del tratamiento con Lopac.

Lopac REMS para mitigar el broncoespasmo

Debido al riesgo de broncoespasmo, Lopac está disponible solo a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Lopac REMS. Los componentes requeridos de los REMS de Lopac son:

• Las instalaciones de atención médica que dispensan y administran Lopac deben estar inscritas y cumplir con los requisitos de REMS. Las instalaciones de atención médica certificadas deben tener acceso in situ a equipos y personal capacitado para proporcionar gestión avanzada de las vías respiratorias, incluida la intubación y la ventilación mecánica.
• Los mayoristas y distribuidores que distribuyen Lopac deben inscribirse en el programa y distribuirlo solo a las instalaciones de atención médica inscritas.

Hay más información disponible en www.Lopacrems.com o 1-855-755-0492.

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque los casos de muerte fueron variados, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (p. Ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con medicamentos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. La medida en que los hallazgos de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en lugar de algunas características de los pacientes no está clara. Lopac no está aprobado para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia.

Síndrome neuroléptico maligno

Los medicamentos antipsicóticos pueden causar un complejo de síntomas potencialmente fatal denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Las manifestaciones clínicas de NMS incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Las características asociadas pueden incluir concentración elevada de creatina fosfoquinasa sérica (CPK), rabdomiólisis, concentración elevada de mioglobina sérica y urinaria e insuficiencia renal. El SNM no ocurrió en el programa clínico de Lopac.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Es importante considerar la presencia de otras afecciones médicas graves (p. Ej., neumonía, infección sistémica, accidente cerebrovascular térmico, patología primaria del SNC, toxicidad anticolinérgica central, síntomas extrapiramidales o fiebre del fármaco).

El tratamiento del SNM debe incluir: 1) interrupción inmediata de los medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos que pueden contribuir al trastorno subyacente, 2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico, y 3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante. No existe un acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológico específicos para NMS

Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia con medicamentos. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que se han informado recurrencias de SNM.

Hipotensión y síncope

Lopac puede causar hipotensión, hipotensión ortostática y síncope. Use Lopac con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción) enfermedad cerebrovascular, o condiciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia, o tratamiento con medicamentos antihipertensivos u otros medicamentos que afectan la presión arterial o reducen la frecuencia cardíaca).

En presencia de hipotensión severa que requiere terapia con vasopresores, los medicamentos preferidos pueden ser noradrenalina o fenilefrina. La epinefrina no debe usarse, porque la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el contexto del bloqueo alfa parcial inducido por Lopac.

En ensayos a corto plazo (24 horas) controlados con placebo de pacientes con agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I, se produjo hipotensión en 0.4% y 0.8% en los grupos Lopac 10 mg y placebo, respectivamente. No hubo casos de hipotensión ortostática, síntomas posturales, presíncope o síncope. Se produjo una presión arterial sistólica ≤ 90 mm Hg con una disminución de ≥ 20 mm Hg en 1.5% y 0.8% de los grupos Lopac 10 mg y placebo, respectivamente. Se produjo una presión arterial diastólica ≤ 50 mm Hg con una disminución de ≥ 15 mmHg en 0.8% y 0.4% de los grupos Lopac 10 mg y placebo, respectivamente.

En 5 estudios de Fase 1 en voluntarios normales, la incidencia de hipotensión fue del 3% y 0% en Lopac 10 mg y los grupos placebo, respectivamente. La incidencia de síncope o presíncope en voluntarios normales fue de 2.3% y 0% en los grupos de Lopac y placebo, respectivamente. En voluntarios normales, se produjo una presión arterial sistólica ≤ 90 mm Hg con una disminución de ≥ 20 mm Hg en 5.3% y 1.1% en los grupos Lopac y placebo, respectivamente. Se produjo una presión arterial diastólica ≤ 50 mm Hg con una disminución de ≥ 15 mm Hg en 7.5% y 3.3% en los grupos Lopac y placebo, respectivamente.

Convulsiones

Lopac reduce el umbral de incautación. Se han producido convulsiones en pacientes tratados con loxapina oral. Las convulsiones pueden ocurrir en pacientes epilépticos incluso durante la terapia antiepiléptica de mantenimiento de fármacos. A corto plazo (24 horas), ensayos controlados con placebo de Lopac, no hubo informes de convulsiones.

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Lopac puede afectar el juicio, el pensamiento y las habilidades motoras. En ensayos placebocontrolados a corto plazo, se informaron sedación y / o somnolencia en 12% y 10% en los grupos Lopac y placebo, respectivamente. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a sedación o somnolencia.

El potencial de deterioro cognitivo y motor se incrementa cuando Lopac se administra simultáneamente con otros depresores del SNC. Advierta a los pacientes sobre el funcionamiento de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con Lopac no los afecta negativamente.

Reacciones cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

En ensayos controlados con placebo con antipsicóticos atípicos en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios), incluidas muertes, en comparación con los pacientes tratados con placebo. Lopac no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Reacciones anticolinérgicas que incluyen exacerbación del glaucoma y retención urinaria

Lopac tiene actividad anticolinérgica y tiene el potencial de causar reacciones adversas anticolinérgicas, incluida la exacerbación del glaucoma o la retención urinaria. El uso concomitante de otros fármacos anticolinérgicos (p. Ej., medicamentos antiparkinsonianos) con Lopac podría tener efectos aditivos.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos)

Broncoespasmo

Informe a los pacientes y cuidadores que existe un riesgo de broncoespasmo. Aconseje a los pacientes que informen a su profesional de la salud si desarrollan problemas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho o tos después del tratamiento con Lopac

Interferencia con rendimiento cognitivo y motor

Advierta a los pacientes y cuidadores que realicen actividades que requieran alerta mental, como operar maquinaria peligrosa u operar un vehículo motorizado, hasta que estén razonablemente seguros de que Lopac no los ha afectado negativamente.

Precaución a los pacientes y cuidadores sobre el potencial de sedación, especialmente cuando se usan simultáneamente con otros depresores del SNC (p. Ej., alcohol, analgésicos opioides, benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos, anestésicos generales, fenotiazinas, sedantes / hipnóticos, relajantes musculares y / o depresores ilícitos del SNC).

Síndrome neuroléptico maligno

Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que se haya informado de un complejo de síntomas potencialmente mortal a veces denominado NMS en asociación con la administración de medicamentos antipsicóticos. Los signos y síntomas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca).

Hipotensión y síncope

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre el riesgo de hipotensión o hipotensión ortostática (los síntomas incluyen sentirse mareado o mareado al ponerse de pie).

Reacciones anticolinérgicas

Asesorar a los pacientes y cuidadores sobre los riesgos potenciales de las reacciones anticolinérgicas, como la exacerbación del glaucoma y la retención urinaria.

Embarazo

Asesorar a pacientes y cuidadores sobre el riesgo potencial para el feto o el neonato.

Madres lactantes

Asesorar a pacientes y cuidadores sobre el riesgo potencial para el bebé.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se han realizado estudios adecuados.

Mutagénesis

La loxapina no causó mutación o aberración cromosómica cuando se probó in vitro y in vivo La loxapina fue negativa en el ensayo de mutación del gen Ames, el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos de sangre periférica humana, y en el. in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón de hasta 40 mg / kg (20 veces el MRHD en mg / m²). El metabolito de loxapina 8-OH-loxapina no fue mutagénico en el in vitro Ensayo de mutación inversa de Ames y no fue clastogénico en el in vitro ensayo de aberración cromosómica de linfocitos periféricos humanos.

Deterioro de la fertilidad

La loxapina no tuvo efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o en conejos machos y hembras después de la administración oral. El apareamiento disminuyó en ratas hembras porque estos animales estaban en diestros persistentes, un efecto farmacológico esperado para esta clase de compuestos. Esto ocurrió a dosis aproximadamente 0.2 y 1 veces el MRHD de 10 mg / día en mg / m².

Uso en poblaciones específicas

En general, no se requiere ajuste de dosis para Lopac en función de la edad, el sexo, la raza, el estado de tabaquismo, la función hepática o la función renal de un paciente.

Embarazo

Embarazo Categoría C

Resumen de riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Lopac en mujeres embarazadas. Los neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. La loxapina, el ingrediente activo en Lopac, ha demostrado una mayor toxicidad embriofetal y muerte en fetos de ratas y descendientes expuestos a dosis aproximadamente 0.5 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en mg / m². Lopac debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos humanos

Los neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; en algunos casos, los síntomas han sido autolimitados, pero en otros casos los recién nacidos han requerido apoyo de la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

Datos animales

En ratas, se observó toxicidad embriofetal (aumento de las resorciones fetales, reducción de pesos e hidronefrosis con hidrorujador) después de la administración oral de loxapina durante el período de organogénesis a una dosis de 1 mg / kg / día. Esta dosis es equivalente al MRHD de 10 mg / día en mg / m². Además, se observó toxicidad fetal (aumento de la muerte prenatal, disminución de la supervivencia postnatal, reducción de los pesos fetales, osificación tardía y / o pelvis renal distendida con papilas reducidas o ausentes) después de la administración oral de loxapina desde el embarazo medio hasta el destete a dosis de 0.6 mg / kg y más. Esta dosis es aproximadamente la mitad del MRHD de 10 mg / día en mg / m².

No se observó teratogenicidad después de la administración oral de loxapina durante el período de organogénesis en ratas, conejos o perros a dosis de hasta 12, 60 y 10 mg / kg, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 12, 120 y 32 veces el MRHD de 10 mg / día en mg / m², respectivamente.

Madres lactantes

No se sabe si Lopac está presente en la leche humana. La loxapina y sus metabolitos están presentes en la leche de los perros lactantes. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Lopac, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender Lopac, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lopac en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Lopac no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia. Los estudios placebo de Lopac en pacientes con agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar no incluyeron pacientes mayores de 65 años.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado:

• Hipersensibilidad (reacciones cutáneas graves)
• Broncoespasmo
• Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
• Síndrome neuroléptico maligno
• Hipotensión y síncope
• Convulsiones
• Potencial de deterioro cognitivo y motor
• Reacciones cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia
• Reacciones anticolinérgicas que incluyen exacerbación del glaucoma y retención urinaria

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los siguientes hallazgos se basan en datos agrupados de tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo a corto plazo (24 horas) (Estudios 1, 2 y 3) de Lopac 10 mg en el tratamiento de pacientes con agitación aguda. asociado con esquizofrenia o trastorno bipolar I. En los 3 ensayos, 259 pacientes recibieron Lopac 10 mg y 263 recibieron placebo.

Reacciones adversas comúnmente observadas

En los 3 ensayos en agitación aguda, las reacciones adversas más comunes fueron disgeusia, sedación e irritación de garganta. Estas reacciones ocurrieron a una tasa de al menos el 2% del grupo Lopac y a una tasa mayor que en el grupo placebo. (Consulte la Tabla 1).

Tabla 1: Reacciones adversas en 3 ensayos agrupados a corto plazo controlados con placebo (estudios 1, 2 y 3) en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar

Reacciones adversas de la vía aérea en los 3 ensayos en agitación aguda

Pacientes agitados con esquizofrenia o trastorno bipolar: En los 3 a corto plazo (24 horas) ensayos controlados con placebo en pacientes con agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar (Estudios 1, 2), y 3) broncoespasmo (que incluye informes de sibilancias, falta de aliento y tos) ocurrió con mayor frecuencia en el grupo Lopac, en comparación con el grupo placebo: 0% (0/263) en el grupo placebo y 0.8% (2/259) en el grupo Lopac 10 mg. Un paciente con esquizofrenia, sin antecedentes de enfermedad pulmonar, tenía broncoespasmo significativo que requería tratamiento de rescate con broncodilatador y oxígeno.

Broncoespasmo y reacciones adversas de las vías aéreas en ensayos de seguridad pulmonar

Los ensayos clínicos de seguridad pulmonar demostraron que Lopac puede causar broncoespasmo medido por el FEV₁, y según lo indicado por signos y síntomas respiratorios en los ensayos. Además, los ensayos demostraron que los pacientes con asma u otras enfermedades pulmonares, como la EPOC, tienen un mayor riesgo de broncoespasmo. El efecto de Lopac sobre la función pulmonar se evaluó en 3 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de seguridad pulmonar en voluntarios sanos, pacientes con asma y pacientes con EPOC. La función pulmonar se evaluó mediante FEV en serie₁ Se evaluaron las pruebas y los signos y síntomas respiratorios. En los ensayos de asma y EPOC, pacientes con síntomas respiratorios o FEV₁ disminución de ≥ 20% se administró tratamiento de rescate con albuterol (inhalador de dosis medida o nebulizador) según sea necesario. Estos pacientes no eran elegibles para una segunda dosis; sin embargo, habían continuado con el FEV₁ seguimiento en el ensayo.

Voluntarios saludables: En el ensayo cruzado voluntario saludable, 30 sujetos recibieron 2 dosis de Lopac o placebo con 8 horas de diferencia y 2 dosis del tratamiento alternativo al menos 4 días después. Los resultados para una disminución máxima en el FEV₁ se presentan en la Tabla 2. Ningún sujeto en este ensayo desarrolló reacciones adversas relacionadas con las vías respiratorias (tos, sibilancias, opresión en el pecho o disnea).

Pacientes con asma: En el ensayo de asma, 52 pacientes con asma persistente leve-moderada (con FEV₁ ≥ 60% de los predichos) fueron asignados al azar al tratamiento con 2 dosis de Lopac 10 mg o placebo. La segunda dosis debía administrarse 10 horas después de la primera dosis. Aproximadamente el 67% de estos pacientes tenían un FEV basal₁ ≥ 80% de lo previsto. Los pacientes restantes tenían un FEV₁ 60-80% de lo previsto. Nueve pacientes (17%) eran ex fumadores. Como se muestra en la Tabla 2 y la Figura 7, hubo una marcada disminución en el FEV₁ inmediatamente después de la primera dosis (disminución media máxima en el FEV₁ y% FEV predicho₁ fueron 303 ml y 9.1%, respectivamente). Además, el efecto sobre el FEV₁ fue mayor después de la segunda dosis (disminución media máxima en el FEV₁ y% FEV predicho₁ fueron 537 ml y 14,7%, respectivamente). Se produjeron reacciones adversas relacionadas con la respiración (broncoespasmo, molestias en el pecho, tos, disnea, opresión en la garganta y sibilancias) en el 54% de los pacientes tratados con Lopac y el 12% de los pacientes tratados con placebo. No hubo eventos adversos graves. Nueve de 26 (35%) pacientes en el grupo Lopac, en comparación con uno de los 26 (4%) en el grupo placebo, no recibieron una segunda dosis de medicamento del estudio, porque tuvieron una disminución ≥ 20% en el FEV₁ o desarrollaron síntomas respiratorios después de la primera dosis. Rescatar medicamentos (albuterol a través de inhalador de dosis medida o nebulizador) fue administrado al 54% de los pacientes en el grupo Lopac [7 pacientes (27%) después de la primera dosis y 7 de los 17 pacientes restantes (41%) después de la segunda dosis] y 12% en el grupo placebo (1 paciente después de la primera dosis y 2 pacientes después de la segunda dosis).

EPOC pacientes: En el ensayo de EPOC, 53 pacientes con EPOC leve a grave (con FEV₁ ≥ 40% de los predichos) fueron asignados al azar al tratamiento con 2 dosis de Lopac 10 mg o placebo. La segunda dosis debía administrarse 10 horas después de la primera dosis. Aproximadamente el 57% de estos pacientes tenían EPOC moderada [Iniciativa mundial para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ORO) Etapa II]; 32% tenía enfermedad grave (GOLD Stage III); y el 11% tenía enfermedad leve (Etapa I de la ORO). Como se ilustra en la Tabla 2, hubo una disminución en el FEV₁ poco después de la primera dosis (disminución media máxima en el FEV₁ y% FEV predicho₁ fueron 96 ml y 3.5%, respectivamente), y el efecto sobre el FEV₁ fue mayor después de la segunda dosis (disminución media máxima en el FEV₁ y% FEV predicho₁ fueron 125 ml y 4.5%, respectivamente). Las reacciones adversas respiratorias ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo Lopac (19%) que en el grupo placebo (11%). No hubo eventos adversos graves. Siete de 25 (28%) pacientes en el grupo Lopac y 1 de 27 (4%) en el grupo placebo no recibieron una segunda dosis de medicamento del estudio debido a una disminución ≥ 20% en el FEV₁ o el desarrollo de síntomas respiratorios después de la primera dosis. Se administró medicación de rescate (albuterol a través de MDI o nebulizador) al 23% de los pacientes en el grupo Lopac: 8% de los pacientes después de la primera dosis y 21% de los pacientes después de la segunda dosis, y al 15% de los pacientes en el grupo placebo.

Tabla 2: Disminución máxima en FEV₁ de referencia en los ensayos de voluntariado saludable, asma y EPOC

FEV₁ las categorías son acumulativas; es decir. Se incluye un sujeto con una disminución máxima del 21% en las 3 categorías. Pacientes con una disminución ≥ 20% en el FEV₁ no recibió una segunda dosis de fármaco del estudio.

Figura 7: Cambio medio de LS desde la línea de base en FEV₁ en pacientes con asma

Pacientes con una disminución ≥ 20% en el FEV₁ no recibió una segunda dosis de fármaco del estudio y no está incluida en las curvas más allá de la hora 10.

Síntomas extrapiramidales (EPS): Se han producido reacciones extrapiramidales durante la administración de loxapina oral. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones involucraron síntomas parkinsonianos como temblor, rigidez y facies enmascaradas. La acatisia (inquietud motora) también ha ocurrido.

En los 3 ensayos a corto plazo (24 horas) controlados con placebo de Lopac en 259 pacientes con agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar, se produjeron reacciones extrapiramidales. Un paciente (0.4%) tratado con Lopac desarrolló distonía del cuello y oculogiración. La incidencia de acatisia fue de 0% y 0.4% en los grupos placebo y Lopac, respectivamente.

Distonía (efecto de clase antipsicótico): Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante el tratamiento con Lopac. Los síntomas distónicos incluyen espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar o respirar, y / o protuberancia de la lengua.

La distonía aguda tiende a estar relacionada con la dosis, pero puede ocurrir a dosis bajas y ocurre con mayor frecuencia con fármacos antipsicóticos de primera generación como Lopac. El riesgo es mayor en hombres y grupos de edad más jóvenes.

Reacciones cardiovasculares: Se ha informado taquicardia, hipotensión, hipertensión, hipotensión ortostática, aturdimiento y síncope con la administración oral de loxapina.

Signos y síntomas de sobredosis

Como se esperaría de las acciones farmacológicas de la loxapina, los hallazgos clínicos pueden incluir depresión del SNC, pérdida del conocimiento, hipotensión profunda, depresión respiratoria, síntomas extrapiramidales e convulsiones.

Gestión de sobredosis

Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Lopac, comuníquese con un centro certificado de control de intoxicaciones (1-800-222-1222 o www.poison.org). Brindar atención de apoyo, incluida una estrecha supervisión y monitoreo médico. El tratamiento debe consistir en medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento. Considere la posibilidad de sobredosis múltiples de drogas. Asegure una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el ritmo cardíaco y los signos vitales. Use medidas de apoyo y sintomáticas.

La loxapina actúa como antagonista en los receptores centrales de serotonina y dopamina, con alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A y dopamina D1, D2, D3 y D4 (valores de Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, respectivamente). Algunos de los efectos adversos de la loxapina pueden estar relacionados con el antagonismo de los receptores de histamina H1 (somnolencia), muscarínica M1 (anticolinérgica) y adrenérgica a2 (hipotensión ortostática) (valores de Ki de 15 nM, 117 nM y 250 nM, respectivamente).

Estudio QTc completo

Lopac no prolongó el intervalo QTc. El efecto de Lopac sobre la prolongación de QTc se evaluó en un estudio paralelo aleatorizado, doble ciego, positivo (moxifloxacina 400 mg) y controlado con placebo en sujetos sanos. Un total de 48 sujetos sanos recibieron Lopac 10 mg. En este estudio con una capacidad demostrada para detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90% para el QTc ajustado al valor basal más grande ajustado por placebo basado en el método de corrección individual fue inferior a 10 milisegundos, el umbral para la preocupación regulatoria.

Absorción

Los parámetros farmacocinéticos de dosis única de loxapina después de la administración de dosis únicas de Lopac 10 mg en sujetos adultos sanos se presentan en la Tabla 3 y la Figura 8.

La administración de Lopac resultó en una rápida absorción de loxapina, con un tiempo medio de concentración plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. La exposición a loxapina en las primeras 2 horas después de la administración (AUC0-2h) fue de 66.7 ng • h / ml para la dosis de 10 mg. Como consecuencia de la absorción muy rápida de loxapina después de la inhalación oral, existe una variabilidad sustancial en las primeras concentraciones plasmáticas de loxapina. Las concentraciones plasmáticas medias de loxapina después de la administración de Lopac fueron lineales en el rango de dosis clínica. AUC0-2h, AUCinf y Cmax aumentaron de manera dependiente de la dosis.

Tabla 3: Farmacocinética en sujetos adultos sanos Administró una dosis única de Lopac 10 mg

Figura 8: Concentraciones medias de plasma de loxapina después de la administración de dosis única Lopac 10 mg en sujetos sanos

Distribución

La loxapina se elimina rápidamente del plasma y se distribuye en los tejidos. Los estudios en animales después de la administración oral sugieren una distribución preferencial inicial en los pulmones, el cerebro, el bazo, el corazón y los riñones. La loxapina se une en un 96,6% a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

La loxapina se metaboliza ampliamente en el hígado después de la administración oral, con múltiples metabolitos formados. Las principales vías metabólicas incluyen: 1) hidroxilación para formar 8-OH-loxapina por CYP1A2 y 7-OH-loxapina por CYP3A4 y CYP2D6, 2) N-oxidación para formar N-óxido de loxapina por monoamino oxidasas (FMO) flavanoideas y 3) desmetilación para formar amoxapina. Debido a que existen múltiples vías metabólicas, el riesgo de interacciones metabólicas causadas por un efecto sobre una isoforma individual es mínimo. Para Lopac, el orden de los metabolitos observados en humanos (basado en la exposición sistémica) fue 8-OH-loxapina>> N-óxido de loxapina, 7-OH-loxapina> amoxapina. Los niveles plasmáticos de 8-OH-loxapina son similares a los del compuesto original.

Excreción

La excreción ocurre principalmente en las primeras 24 horas. Los metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados y en las heces sin conjugar. La vida media de eliminación terminal (T½) varió de 6 a 8 horas.

Interacción del transportador

In vitro los estudios indicaron que la loxapina no era un sustrato para la glicoproteína p (P-gp): sin embargo, la loxapina inhibió la P-gp.