Treanda

Formas de dosificación y fortalezas

• Inyección de TREANDA: 45 mg / 0.5 ml o 180 mg / 2 ml en un vial de dosis única.
• TREANDA para inyección: 25 mg o 100 mg de polvo liofilizado blanco a blanquecino en una singularosa vial para reconstitución.

Almacenamiento y manejo

Manejo y eliminación seguros

TREANDA es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables¹ Cuidado. debe ejercerse en el manejo y preparación de soluciones preparadas a partir de la inyección TREANDA y TREANDA para inyección. Se recomienda el uso de guantes y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si los guantes entran en contacto con TREANDA Inyección antes de la dilución, quítese los guantes y siga los procedimientos de eliminación¹ Si es una solución de TREANDA. entra en contacto con la piel, lave la piel de forma inmediata y completa con agua y jabón. Si TREANDA contacta Las membranas mucosas, se enjuagan bien con agua.

TREANDA (clorhidrato de bendamustina) Inyección se suministra como un 90 mg / ml transparente incoloro solución amarilla en cajas individuales de la siguiente manera:

• NDC 63459-395-02: 45 mg / 0.5 ml de solución en un vial ámbar de dosis única
• NDC 63459-396-02: 180 mg / 2 ml de solución en un vial ámbar de dosis única

TREANDA (clorhidrato de bendamustina) para inyección se suministra en cajas individuales de la siguiente manera:

• NDC 63459-390-08: 25 mg de polvo liofilizado blanco a blanquecino en una dosis única ámbar de 8 ml vial
• NDC 63459-391-20: 100 mg de polvo liofilizado blanco a blanquecino en una singularización ámbar de 20 ml vial

Almacenamiento

Inyección de TREANDA (solución de 45 mg / 0,5 ml o 180 mg / 2 ml)

La inyección de TREANDA debe almacenarse refrigerada entre 2-8 ° C (36-46 ° F). Conservar en el paquete original hasta el momento de uso para proteger de la luz.

TREANDA Para inyección (25 mg / vial o 100 mg / polvo liofilizado vial)

TREANDA para inyección puede almacenarse hasta 25 ° C (77 ° F) con excursiones permitidas hasta 30 ° C (86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada de USP). Conserve en el paquete original hasta el momento de uso para protegerlo ligero.

Distribuido por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Gales del Norte, PA 19454. Revisado: septiembre de 2017

Leucemia linfocítica crónica (CLL)

TREANDA^® está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica. Eficacia en relación con las terapias de primera línea que no sean clorambucilo no se ha establecido.

Linfoma no Hodgkin (NHL)

TREANDA está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente que ha progresado durante o dentro de los seis meses posteriores al tratamiento con rituximab o un contenido de rituximab régimen.

Selección de la formulación de TREANDA para administrar

TREANDA está disponible en dos formulaciones, una solución (inyección TREANDA) y una liofilizada polvo (TREANDA para inyección).

No use la inyección de TREANDA si tiene la intención de usar dispositivos de transferencia de sistema cerrados (CSTD) adaptadores y jeringas que contienen policarbonato o acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) antes dilución en la bolsa de infusión.

Si usa una jeringa para retirar y transferir TREANDA Inyección del vial a la infusión bolsa, solo use una jeringa de polipropileno con una aguja de metal y un cubo de polipropileno para retirar y transferir TREANDA Inyección en la bolsa de infusión. Las jeringas de polipropileno son translúcidas apariencia.

La inyección de TREANDA y el TREANDA reconstituido para inyección tienen diferentes concentraciones de clorhidrato de bendamustina. La concentración de clorhidrato de bendamustina en la solución es de 90 mg / ml y la concentración de clorhidrato de bendamustina en la solución reconstituida de liofilizado el polvo es de 5 mg / ml No mezcle ni combine las dos formulaciones.

La inyección de TREANDA debe retirarse y transferirse para dilución en un gabinete de bioseguridad (BSC) o aislador de contención utilizando una jeringa de polipropileno con una aguja de metal y un cubo de polipropileno.

Si se usa un CSTD o adaptador que contiene policarbonato o ABS como protección suplementaria antes dilución¹, solo use TREANDA para inyección, la formulación de polvo liofilizado.

Instrucciones de dosificación para CLL

Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 100 mg / m² administrado por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 2 de a Ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos.

Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reiniciación de terapia para CLL

La administración de TREANDA debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de grado 4 o clínicamente toxicidad no hematológica significativa ≥ grado 2. Una vez que la toxicidad no hematológica se ha recuperado a ≤ Grado 1 y / o los recuentos sanguíneos han mejorado [Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA puede reiniciarse a discreción del médico tratante. En Además, la reducción de la dosis puede estar justificada.

Modificaciones de dosis por toxicidad hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reduzca la dosis a 50 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo; Si la toxicidad de grado 3 o mayor se repite, reduzca la dosis a 25 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo.

Modificaciones de dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad clínicamente significativa de Grado 3 o mayor reducir la dosis a 50 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo.

La reescalada de dosis en ciclos posteriores puede considerarse a discreción del médico tratante.

Instrucciones de dosificación para NHL

Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 120 mg / m² administrado por vía intravenosa durante 60 minutos los días 1 y 2 de a Ciclo de 21 días, hasta 8 ciclos.

Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reiniciación de terapia para NHL

La administración de TREANDA debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de grado 4 o toxicidad no hematológica clínicamente significativa ≥ Grado 2. Una vez que la toxicidad no hematológica tiene recuperado a ≤ Grado 1 y / o los recuentos sanguíneos han mejorado [Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA puede reiniciarse a discreción del médico tratante. Además, la reducción de la dosis puede estar justificada.

Modificaciones de dosis por toxicidad hematológica: para toxicidad de grado 4, reduzca la dosis a 90 mg / m² en Días 1 y 2 de cada ciclo; Si la toxicidad de grado 4 se repite, reduzca la dosis a 60 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo.

Modificaciones de dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reduzca la dosis a 90 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo; Si la toxicidad de grado 3 o mayor se repite, reduzca la dosis a 60 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo.

Preparación para la administración intravenosa

TREANDA es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.

Inyección de TREANDA (solución de 45 mg / 0,5 ml o 180 mg / 2 ml)

La inyección de TREANDA debe diluirse en un gabinete de bioseguridad (BSC) o un aislador de contención.

• Al preparar y transferir la solución concentrada de inyección TREANDA al bolsa de infusión, no use dispositivos que contengan policarbonato o ABS. Sin embargo, después de la dilución de inyección de TREANDA en la bolsa de infusión, dispositivos que contienen policarbonato o ABS incluidos los conjuntos de infusión, se pueden usar.
  La inyección de TREANDA contiene N, N-dimetilacetamida (DMA), que es incompatible con dispositivos que contienen policarbonato o ABS. Dispositivos, incluidos CSTD, adaptadores y jeringas que contienen policarbonato o ABS se ha demostrado que se disuelve cuando entran en contacto con DMA que está presente en el producto. Esta incompatibilidad conduce a una falla del dispositivo (p. Ej., fugas, rotura o falla operativa de los componentes CSTD), posible contaminación del producto, y posibles consecuencias adversas para la salud del profesional, incluidas las reacciones cutáneas; o a el paciente, incluido, entre otros, el riesgo de bloqueo de vasos sanguíneos pequeños si recibe producto contaminado con ABS disuelto o policarbonato. Dispositivos que son compatibles para su uso en dilución de TREANDA La inyección está disponible.
• Si usa una jeringa para retirar y transferir TREANDA Injection del vial al bolsa de infusión, solo use una jeringa de polipropileno con una aguja de metal y un cubo de polipropileno para retirar y transferir la inyección de TREANDA en la bolsa de infusión.
• Cada vial de inyección de TREANDA está destinado a una sola dosis.
• Retire asépticamente el volumen necesario para la dosis requerida de la solución de 90 mg / ml usando Una jeringa de polipropileno con una aguja de metal y un cubo de polipropileno.
• Transfiera inmediatamente la solución a una bolsa de infusión de 500 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9% USP (solución salina normal). Como alternativa a la inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP (salina normal), a Bolsa de infusión de 500 ml de 2.5% dextrosa / 0.45% de inyección de cloruro de sodio, USP, puede ser considerado. La concentración final resultante de bendamustina HCl en la bolsa de infusión debe ser dentro de 0.2 - 0.7 mg / ml .
• Después de la dilución de la inyección de TREANDA en la bolsa de infusión, se pueden usar dispositivos que contengan policarbonato o ABS, incluidos los equipos de infusión.
• Inspeccione visualmente la jeringa llena y la bolsa de infusión preparada para garantizar la falta de visibilidad partículas antes de la administración. La mezcla debe ser transparente, incolora a amarilla solución.

Use 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP o 2.5% de dextrosa / 0.45% de inyección de cloruro de sodio USP, para dilución, como se describe anteriormente. No se ha demostrado que otros diluyentes sean compatibles.

TREANDA Para inyección (25 mg / vial o 100 mg / polvo liofilizado vial)

Si un dispositivo o adaptador de transferencia del sistema cerrado que contiene policarbonato o ABS se va a usar como protección suplementaria durante la preparación, solo use TREANDA para inyección, el liofilizado formulación.

• Cada vial de TREANDA para inyección está destinado a dosis única solamente.
• Reconstituya asépticamente cada TREANDA para el vial de inyección de la siguiente manera:
  • 25 mg de TREANDA para vial de inyección: agregue 5 ml de solo agua estéril para inyección, USP .
  • 100 mg de TREANDA para vial de inyección: agregue 20 ml de solo agua estéril para inyección, USP .
• Agite bien para producir una solución transparente, incolora a amarillo pálido con un HCl bendamustino concentración de 5 mg / ml. El polvo liofilizado debe disolverse por completo en 5 minutos. Los La solución reconstituida debe transferirse a la bolsa de infusión dentro de los 30 minutos posteriores a la reconstitución. Si se observan partículas, no se debe usar el producto reconstituido.
• Retire asépticamente el volumen necesario para la dosis requerida (basado en una concentración de 5 mg / ml) e inmediatamente transferir a una bolsa de infusión de 500 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP (solución salina normal). Como alternativa a la inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP (salina normal), un 500 Se puede considerar una bolsa de infusión de ml de 2.5% de dextrosa / 0.45% de inyección de cloruro de sodio, USP. La concentración final resultante de bendamustina HCl en la bolsa de infusión debe estar dentro de 0.2 - 0.6 mg / ml. Después de la transferencia, mezcle bien el contenido de la bolsa de infusión.
• Inspeccione visualmente la jeringa llena y la bolsa de infusión preparada para garantizar la falta de visibilidad partículas antes de la administración. La mezcla debe ser transparente e incolora a ligeramente solución amarilla.

Use agua estéril para inyección, USP, para la reconstitución y luego 0.9% de inyección de cloruro de sodio USP, o 2.5% dextrosa / 0.45% de inyección de cloruro de sodio, USP, para dilución, como se describe anteriormente. No Se ha demostrado que otros diluyentes son compatibles.

Información general

Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Cualquier solución no utilizada debe desecharse de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos.

Estabilidad de mezcla

La inyección de TREANDA y el TREANDA para inyección no contienen conservantes antimicrobianos. La mezcla debe prepararse lo más cerca posible del momento de la administración del paciente.

Inyección de TREANDA (solución de 45 mg / 0,5 ml o 180 mg / 2 ml)

Una vez diluido con 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP o 2.5% de dextrosa / 0.45% de sodio Inyección de cloruro, USP, la mezcla final es estable durante 24 horas cuando se almacena bajo refrigerado condiciones a 2-8 ° C (36-46 ° F) o para 2 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30 ° C o 59-86 ° F) y luz de la habitación. Administración de La inyección diluida de TREANDA debe completarse dentro de este período.

TREANDA Para inyección (25 mg / vial o 100 mg / polvo liofilizado vial)

Una vez diluido con 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP o 2.5% de dextrosa / 0.45% de sodio Inyección de cloruro, USP, la mezcla final es estable durante 24 horas cuando se almacena bajo refrigerado condiciones a 2-8 ° C (36-46 ° F) o para 3 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30 ° C o 59-86 ° F) y luz de la habitación. Administración de TREANDA reconstituido y diluido para inyección debe completarse dentro de este período.

TREANDA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (p. Ej., anafiláctico y reacciones anafilactoides) a bendamustina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Mielosupresión

TREANDA causó mielosupresión severa (Grado 3-4) en 98% de pacientes en los dos estudios de NHL (ver Tabla 4). Tres pacientes (2%) murieron reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión; uno de sepsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa con trombocitopenia de grado 3 y neumonía por Una infección oportunista (CMV).

En caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento, monitoree los leucocitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) y neutrófilos con frecuencia. En En los ensayos clínicos, los recuentos sanguíneos se controlaron cada semana inicialmente. Los nadires hematológicos se observaron predominantemente en la tercera semana de terapia. La mielosupresión puede requerir retrasos en la dosis y / o reducciones de dosis posteriores si la recuperación a los valores recomendados no se ha producido el primer día del próximo ciclo programado. Antes del inicio del próximo ciclo de terapia, el El ANC debe ser ≥ 1 x 10⁹/ L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 x 10⁹/ L .

Infecciones

Infección, incluyendo neumonía, sepsis, shock séptico hepatitis y muerte han ocurrido en pacientes adultos y pediátricos en clínica ensayos y en informes posteriores a la comercialización. Pacientes con seguimiento de mielosupresión El tratamiento con TREANDA es más susceptible a las infecciones. Asesorar a los pacientes con mielosupresión después del tratamiento con TREANDA para contactar a un médico si lo hacen tener síntomas o signos de infección.

Los pacientes tratados con TREANDA están en riesgo reactivación de infecciones que incluyen (pero no se limitan a) hepatitis B, citomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis y herpes zoster. Los pacientes deben someterse a medidas apropiadas (incluyendo monitoreo clínico y de laboratorio, profilaxis y tratamiento) para la infección y la reactivación de la infección antes de administración.

Anafilaxia y reacciones de infusión

Las reacciones a la perfusión a TREANDA se han producido comúnmente en ensayos clínicos. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupción cutánea. En raro En los casos, se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves particularmente en el segundo ciclo de terapia posterior. Monitorear clínicamente y suspender el fármaco para reacciones graves. Pregunte a los pacientes sobre los síntomas sugestivo de reacciones a la perfusión después de su primer ciclo de terapia. Pacientes quienes experimentan reacciones de tipo alérgico de grado 3 o peores no deberían serlo rechalenged. Considere medidas para prevenir reacciones graves, incluidas antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en ciclos posteriores pacientes que han experimentado reacciones a la perfusión de grado 1 o 2. Discontinuar TREANDA para pacientes con reacciones a la perfusión de grado 4. Considere la interrupción para reacciones de infusiones de grado 3 según sea clínicamente apropiado teniendo en cuenta beneficios individuales, riesgos y atención de apoyo.

Síndrome de lisis tumoral

Síndrome de lisis tumoral asociado con el tratamiento con TREANDA ha ocurrido en pacientes en ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización. Los el inicio tiende a estar dentro del primer ciclo de tratamiento de TREANDA y, sin intervención, puede conducir a insuficiencia renal aguda y muerte. Medidas preventivas incluye hidratación vigorosa y un estrecho seguimiento de la química de la sangre particularmente niveles de potasio y ácido úrico. El alopurinol también se ha utilizado durante el comienzo de la terapia con TREANDA. Sin embargo, puede haber un aumento riesgo de toxicidad cutánea grave cuando se administran TREANDA y alopurinol concomitantemente.

Reacciones cutáneas

Se han informado reacciones cutáneas con el tratamiento con TREANDA en ensayos clínicos e informes de seguridad posteriores a la comercialización, incluida la erupción cutánea tóxica reacciones y exantema ampolloso. Algunos eventos ocurrieron cuando se entregó TREANDA combinación con otros agentes anticancerígenos.

En un estudio de TREANDA (90 mg / m²) en combinación con rituximab, un caso de necrólisis epidérmica tóxica (TEN) ocurrió. Se ha informado TEN para rituximab (ver inserto del paquete rituximab). Se han informado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y RTE, algunos fatales cuando TREANDA se administró concomitantemente con alopurinol y otros medicamentos que se sabe que causan estos síndromes. La relación con TREANDA no puede ser determinado.

Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumento de la gravedad con tratamiento adicional. Monitorear pacientes con piel reacciones de cerca. Si las reacciones cutáneas son graves o progresivas, retener o descontinuar TREANDA .

Otras neoplasias malignas

Hay informes de enfermedades premalignas y malignas que se han desarrollado en pacientes que han sido tratados con TREANDA, incluidos síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. La asociación con la terapia TREANDA no ha sido determinado.

Lesiones por extravasación

Se han informado extravasaciones de TREANDA en la publicación comercialización que resulta en hospitalizaciones por eritema, hinchazón marcada y dolor. Asegure un buen acceso venoso antes de comenzar la infusión y el monitor de TREANDA El sitio de infusión intravenosa para enrojecimiento, hinchazón, dolor, infección y necrosis durante y después de la administración de TREANDA

Toxicidad embriofetal

TREANDA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Dosis intraperitoneales únicas de bendamustina en ratones y ratas administrado durante la organogénesis causó un aumento en las resorciones, esqueléticas y malformaciones viscerales, y disminución del peso corporal fetal. [ver Usar en Poblaciones específicas]

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La bendamustina fue cancerígena en ratones. Después inyecciones intraperitoneales a 37,5 mg / m² / día (12,5 mg / kg / día, el dosis más baja probada) y 75 mg / m² / día (25 mg / kg / día) durante cuatro días Se produjeron sarcomas peritoneales en ratones hembra AB / jena. Administración oral a 187,5 mg / m² / día (62,5 mg / kg / día, la única dosis probada) para cuatro días de carcinomas mamarios inducidos y adenomas pulmonares.

La bendamustina es un mutágeno y un clastógeno. En reversa ensayo de mutación bacteriana (ensayo de Ames), se demostró que la bendamustina aumenta frecuencia revertante en ausencia y presencia de activación metabólica. La bendamustina fue clastogénica en los linfocitos humanos in vitro, y en hueso de rata células de médula in vivo (aumento en eritrocitos policromáticos micronucleados) desde 37,5 mg / m², la dosis más baja probada.

Spermatogénesis deteriorada, azoospermia y germinal total Se han notificado aplasias en pacientes varones tratados con agentes alquilantes especialmente en combinación con otras drogas. En algunos casos, espermatogénesis puede regresar en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir solo varios años después de que se haya descontinuado la quimioterapia intensiva. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo potencial para sus capacidades reproductivas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

TREANDA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La bendamustina causó malformaciones en animales, cuando se administró una dosis única a animales gestantes. Asesorar a las mujeres para evitar quedar embarazada mientras recibe TREANDA y durante 3 meses después La terapia se ha detenido. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar al paciente El peligro potencial para un feto. Aconseje a los hombres que reciben TREANDA que usen de manera confiable anticoncepción por el mismo período de tiempo.

Datos animales

Dosis intraperitoneales únicas de bendamustina de 210 mg / m² (70 mg / kg) en ratones administrados durante la organogénesis causó un aumento en las resorciones, esqueléticas y viscerales malformaciones (exencefalia, paladares hendidos, costillas accesorias y espinal deformidades) y disminución del peso corporal fetal. Esta dosis no parecía ser no se evaluaron dosis tóxicas para la madre y dosis más bajas. Repita intraperitoneal la dosificación en ratones en los días de gestación 7-11 resultó en un aumento en las resorciones de 75 mg / m² (25 mg / kg) y un aumento de las anomalías de 112.5 mg / m² (37.5 mg / kg) similar a los observados después de un solo intraperitoneal administración. Dosis intraperitoneales únicas de bendamustina de 120 mg / m² (20 mg / kg) en ratas administradas en los días de gestación 4, 7, 9, 11 o 13 causó letalidad embrionaria y fetal como lo indica un aumento de las resorciones y a disminución de fetos vivos. Un aumento significativo en el externo [efecto sobre la cola, cabeza y hernia de órganos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrosis e hidrocefalia) se observaron malformaciones en ratas dosificadas. Allí no son estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga es usado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, el paciente debe ser informado del peligro potencial para el feto.

Madres lactantes

No se sabe si esto la droga se excreta en la leche humana. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes y la tumorigenicidad mostrada para la bendamustina en estudios con animales, una decisión debería se debe hacer si se suspende la lactancia o se suspende el medicamento, tomando en cuenta cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico

La efectividad de TREANDA en pacientes pediátricos no se ha establecido. TREANDA fue evaluado en un solo Fase ½ ensayo en pacientes pediátricos con leucemia. El perfil de seguridad para TREANDA en pacientes pediátricos fue consistente con el observado en adultos, y no Se identificaron nuevas señales de seguridad.

El ensayo incluyó pediátrico pacientes de 1 a 19 años de edad con leucemia aguda recaída o refractaria, incluidos 27 pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) y 16 pacientes con aguda leucemia mieloide (LMA). TREANDA se administró como una infusión intravenosa más de 60 minutos en los días 1 y 2 de cada ciclo de 21 días. Se evaluaron dosis de 90 y 120 mg / m². La parte de la Fase 1 del estudio determinó que el La dosis recomendada de Fase 2 de TREANDA en pacientes pediátricos fue de 120 mg / m².

Un total de 32 pacientes ingresaron la porción de Fase 2 del estudio a la dosis recomendada y se evaluaron respuesta. No hubo respuesta al tratamiento (CR + CRp) en ningún paciente en este momento dosis. Sin embargo, hubo 2 pacientes con ALL que lograron una RC a una dosis de 90 mg / m² en la porción de Fase 1 del estudio.

En lo mencionado anteriormente ensayo pediátrico, la farmacocinética de TREANDA a dosis de 90 y 120 mg / m² fueron evaluados en 5 y 38 pacientes, respectivamente, de 1 a 19 años (mediana edad de 10 años).

La superficie corporal media geométrica el espacio libre ajustado de bendamustina fue de 14,2 L / h / m². Las exposiciones (AUC0-24 y Cmax) a bendamustina en pacientes pediátricos después de una infusión intravenosa de 120 mg / m² durante 60 minutos fueron similares a los de adultos pacientes después de la misma dosis de 120 mg / m².

Uso geriátrico

En los estudios CLL y NHL, allí no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de reacción adversa entre pacientes geriátricos (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes.

Leucemia linfocítica crónica

En la clínica aleatoria de CLL estudio, 153 pacientes recibieron TREANDA. La tasa de respuesta general para pacientes menor de 65 años fue del 70% (n = 82) para TREANDA y del 30% (n = 69) para clorambucilo. La tasa de respuesta general para pacientes de 65 años o más fue del 47% (n = 71) para TREANDA y 22% (n = 79) para clorambucilo. En pacientes menores de 65 años años de edad, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 19 meses en el TREANDA grupo y 8 meses en el grupo clorambucilo. En pacientes de 65 años o más la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 12 meses en el grupo TREANDA y 8 meses en el grupo clorambucilo.

Linfoma no Hodgkin

Eficacia (tasa de respuesta general y Duración de la respuesta) fue similar en pacientes <65 años de edad y pacientes ≥ 65 años. Independientemente de la edad, los 176 pacientes experimentó al menos una reacción adversa.

Deterioro renal

No hay estudios formales que evalúen el El impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de bendamustina ha sido conducido. TREANDA debe usarse con precaución en pacientes con leve o insuficiencia renal moderada. TREANDA no debe usarse en pacientes con CrCL <40 ml / min.

Insuficiencia hepática

No hay estudios formales que evalúen el El impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de bendamustina ha sido conducido. TREANDA debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve deterioro. TREANDA no debe usarse en pacientes con ALT moderada (AST o ALT 2.5-10 X ULN y bilirrubina total 1.5-3 X ULN) o grave (bilirrubina total> 3 X ULN) insuficiencia hepática.

Efecto del género

No clínicamente significativo Se observaron diferencias entre géneros en la incidencia general de los adversos reacciones en estudios CLL o NHL.

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio clínico aleatorizado de CLL, el general fue la tasa de respuesta (ORR) para hombres (n = 97) y mujeres (n = 56) en el grupo TREANDA 60% y 57%, respectivamente. El ORR para hombres (n = 90) y mujeres (n = 58) en el el grupo clorambucilo fue 24% y 28%, respectivamente. En este estudio, la mediana La supervivencia libre de progresión para los hombres fue de 19 meses en el grupo de tratamiento con TREANDA y 6 meses en el grupo de tratamiento con clorambucilo. Para las mujeres, la mediana la supervivencia libre de progresión fue de 13 meses en el grupo de tratamiento TREANDA y 8 meses en el grupo de tratamiento con clorambucilo.

Linfoma no Hodgkin

La farmacocinética de La bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos con NHL indolente. No Se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los géneros en la eficacia (ORR y DR).

EFECTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con TREANDA en ensayos clínicos y se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.

• Mielosupresión
• Infecciones
• Anafilaxia y reacciones de infusión
• Síndrome de lisis tumoral
• Reacciones cutáneas
• Hepatotoxicidad
• Otras neoplasias malignas
• Lesiones por extravasación

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Leucemia linfocítica crónica

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TREANDA en 153 pacientes con CLL estudiados en un control activo ensayo aleatorizado. La población tenía entre 45 y 77 años, 63% hombres, 100% blancos y lo eran tratamiento ingenuo. Todos los pacientes comenzaron el estudio a una dosis de 100 mg / m² por vía intravenosa durante 30 minutos Días 1 y 2 cada 28 días.

Se informaron reacciones adversas según NCI CTC v.2.0. Reacciones adversas no hematológicas (cualquier grado) en el grupo TREANDA que ocurrió con una frecuencia superior al 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%).

Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyeron astenia, fatiga, malestar general y debilidad; boca seca; somnolencia; tos; estreñimiento; dolor de cabeza; inflamación de la mucosa y estomatitis.

Se informó hipertensión de empeoramiento en 4 pacientes tratados con TREANDA en el ensayo CLL y en ninguno tratado con clorambucilo. Tres de estas 4 reacciones adversas se describieron como una crisis hipertensiva y fueron manejados con medicamentos orales y resueltos.

Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la retirada del estudio para pacientes que reciben TREANDA fueron hipersensibilidad (2%) y pirexia (1%).

La Tabla 1 contiene las reacciones adversas emergentes del tratamiento, independientemente de la atribución, que se informaron en ≥ 5% de pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio clínico aleatorizado de CLL.

Tabla 1: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en un estudio clínico aleatorizado de CLL en al menos 5% de los pacientes

Los valores de prueba de laboratorio de hematología de Grado 3 y 4 por grupo de tratamiento en la clínica aleatoria de CLL El estudio se describe en la Tabla 2. Estos hallazgos confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes tratado con TREANDA. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes que recibieron TREANDA en comparación con el 6% de los pacientes que reciben clorambucilo.

Tabla 2: Incidencia de anomalías en el laboratorio de hematología en pacientes que recibieron TREANDA o Clorambucilo en el Estudio clínico aleatorizado de CLL

En el ensayo CLL, el 34% de los pacientes tenían elevaciones de bilirrubina, algunas sin elevaciones significativas asociadas en AST y ALT. Grado 3 o 4 se produjo un aumento de la bilirrubina en el 3% de los pacientes. Aumentos en AST y ALT de Grado 3 o 4 se limitó al 1% y al 3% de los pacientes, respectivamente. Pacientes tratados con TREANDA también puede tener cambios en sus niveles de creatinina. Si se detectan anormalidades, monitoreo de estos parámetros se debe continuar para garantizar que no se produzca un mayor deterioro.

Linfoma no Hodgkin

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TREANDA en 176 pacientes con NHL de células B indolente tratado en dos estudios de un solo brazo. La población tenía entre 31 y 84 años, 60% hombres y 40% mujeres. La distribución de la carrera fue 89% blanca, 7% negra, 3% hispana, 1% otra y <1% asiática. Estas los pacientes recibieron TREANDA a una dosis de 120 mg / m² por vía intravenosa en los días 1 y 2 hasta ocho 21- ciclos diurnos.

Se muestran las reacciones adversas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con NHL, independientemente de la gravedad en la tabla 3. Las reacciones adversas no hematológicas más comunes (≥30%) fueron náuseas (75%), fatiga (57%), vómitos (40%), diarrea (37%) y pirexia (34%). El grado 3 no hematológico más común o 4 reacciones adversas (≥5%) fueron fatiga (11%), neutropenia febril (6%) y neumonía hipocalemia y deshidratación, cada una informada en el 5% de los pacientes.

Tabla 3: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con NHL Tratado con TREANDA por sistema de clasificación de órganos y término preferido (N = 176)

Toxicidades hematológicas, basadas en valores de laboratorio y grado CTC, en pacientes con NHL tratados en ambos Los estudios de un solo brazo combinados se describen en la Tabla 4. Valores de laboratorio de química clínicamente importantes que eran nuevos o empeoraron desde el inicio y ocurrieron en> 1% de los pacientes en el grado 3 o 4, en la NHL los pacientes tratados en ambos estudios de un solo brazo combinados fueron hiperglucemia (3%), creatinina elevada (2%) hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabla 4: Incidencia de anomalías en el laboratorio de hematología en pacientes que recibieron TREANDA en los estudios de la NHL

En ambos estudios, se informaron reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, en el 37% de los pacientes recibiendo TREANDA. Las reacciones adversas graves más comunes que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron neutropenia febril y neumonía. Otras reacciones adversas graves importantes informadas en ensayos clínicos y / o experiencia posterior a la comercialización fueron insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, piel reacciones, fibrosis pulmonar y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas graves relacionadas con los medicamentos informadas en ensayos clínicos incluyeron mielosupresión, infección, etc neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones a la perfusión. Adverso Las reacciones que ocurrieron con menos frecuencia pero posiblemente relacionadas con el tratamiento con TREANDA fueron hemólisis disgeusia / trastorno del gusto, neumonía atípica, sepsis, herpes zoster, eritema, dermatitis y piel necrosis.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TREANDA Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Pancitopenia

Trastornos cardiovasculares: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunas fatales), infarto de miocardio (algunos fatales), palpitaciones

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo flebitis, prurito) irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el lugar de la perfusión (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón)

Trastornos del sistema inmunitario: Anafilaxia

Infecciones e infestaciones : Neumocystis jiroveci neumonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica, VESTIDO (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos).

INTERACCIONES DE DROGAS

No hay evaluaciones clínicas formales de las interacciones farmacocinéticas farmacológicas entre TREANDA y Se han realizado otras drogas.

Metabolitos activos de bendamustina, gamma-hidroxi bendamustina (M3) y N-desmetil-bendamustina (M4), se forman a través del citocromo P450 CYP1A2. Inhibidores de CYP1A2 (p. Ej., fluvoxamina, ciprofloxacina) tienen potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir el plasma concentraciones de metabolitos activos. Inductores de CYP1A2 (p. Ej., omeprazol, fumar) tienen potencial para Disminuya las concentraciones plasmáticas de bendamustina y aumente las concentraciones plasmáticas de su actividad metabolitos. Se debe tener precaución o se deben considerar tratamientos alternativos si se trata concomitante Se necesitan inhibidores o inductores de CYP1A2.

El papel de los sistemas de transporte activos en la distribución de bendamustina no se ha evaluado completamente. In vitro los datos sugieren que la glicoproteína P, la proteína de resistencia al cáncer de seno (BCRP) y / u otro flujo de salida los transportistas pueden tener un papel en el transporte de bendamustina.

Basado en in vitro datos, es probable que la bendamustina no inhiba el metabolismo a través de isoenzimas CYP humanas CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 o 3A4 / 5, o para inducir el metabolismo de sustratos del citocromo P450 enzimas.

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

TREANDA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La bendamustina causó malformaciones en animales, cuando se administró una dosis única a animales gestantes. Asesorar a las mujeres para evitar quedar embarazada mientras recibe TREANDA y durante 3 meses después La terapia se ha detenido. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar al paciente El peligro potencial para un feto. Aconseje a los hombres que reciben TREANDA que usen de manera confiable anticoncepción por el mismo período de tiempo.

Datos animales

Dosis intraperitoneales únicas de bendamustina de 210 mg / m² (70 mg / kg) en ratones administrados durante la organogénesis causó un aumento en las resorciones, esqueléticas y viscerales malformaciones (exencefalia, paladares hendidos, costillas accesorias y espinal deformidades) y disminución del peso corporal fetal. Esta dosis no parecía ser no se evaluaron dosis tóxicas para la madre y dosis más bajas. Repita intraperitoneal la dosificación en ratones en los días de gestación 7-11 resultó en un aumento en las resorciones de 75 mg / m² (25 mg / kg) y un aumento de las anomalías de 112.5 mg / m² (37.5 mg / kg) similar a los observados después de un solo intraperitoneal administración. Dosis intraperitoneales únicas de bendamustina de 120 mg / m² (20 mg / kg) en ratas administradas en los días de gestación 4, 7, 9, 11 o 13 causó letalidad embrionaria y fetal como lo indica un aumento de las resorciones y a disminución de fetos vivos. Un aumento significativo en el externo [efecto sobre la cola, cabeza y hernia de órganos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrosis e hidrocefalia) se observaron malformaciones en ratas dosificadas. Allí no son estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga es usado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, el paciente debe ser informado del peligro potencial para el feto.

Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con TREANDA en ensayos clínicos y se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.

• Mielosupresión
• Infecciones
• Anafilaxia y reacciones de infusión
• Síndrome de lisis tumoral
• Reacciones cutáneas
• Hepatotoxicidad
• Otras neoplasias malignas
• Lesiones por extravasación

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Leucemia linfocítica crónica

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TREANDA en 153 pacientes con CLL estudiados en un control activo ensayo aleatorizado. La población tenía entre 45 y 77 años, 63% hombres, 100% blancos y lo eran tratamiento ingenuo. Todos los pacientes comenzaron el estudio a una dosis de 100 mg / m² por vía intravenosa durante 30 minutos Días 1 y 2 cada 28 días.

Se informaron reacciones adversas según NCI CTC v.2.0. Reacciones adversas no hematológicas (cualquier grado) en el grupo TREANDA que ocurrió con una frecuencia superior al 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%).

Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyeron astenia, fatiga, malestar general y debilidad; boca seca; somnolencia; tos; estreñimiento; dolor de cabeza; inflamación de la mucosa y estomatitis.

Se informó hipertensión de empeoramiento en 4 pacientes tratados con TREANDA en el ensayo CLL y en ninguno tratado con clorambucilo. Tres de estas 4 reacciones adversas se describieron como una crisis hipertensiva y fueron manejados con medicamentos orales y resueltos.

Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la retirada del estudio para pacientes que reciben TREANDA fueron hipersensibilidad (2%) y pirexia (1%).

La Tabla 1 contiene las reacciones adversas emergentes del tratamiento, independientemente de la atribución, que se informaron en ≥ 5% de pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio clínico aleatorizado de CLL.

Tabla 1: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en un estudio clínico aleatorizado de CLL en al menos 5% de los pacientes

Los valores de prueba de laboratorio de hematología de Grado 3 y 4 por grupo de tratamiento en la clínica aleatoria de CLL El estudio se describe en la Tabla 2. Estos hallazgos confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes tratado con TREANDA. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes que recibieron TREANDA en comparación con el 6% de los pacientes que reciben clorambucilo.

Tabla 2: Incidencia de anomalías en el laboratorio de hematología en pacientes que recibieron TREANDA o Clorambucilo en el Estudio clínico aleatorizado de CLL

En el ensayo CLL, el 34% de los pacientes tenían elevaciones de bilirrubina, algunas sin elevaciones significativas asociadas en AST y ALT. Grado 3 o 4 se produjo un aumento de la bilirrubina en el 3% de los pacientes. Aumentos en AST y ALT de Grado 3 o 4 se limitó al 1% y al 3% de los pacientes, respectivamente. Pacientes tratados con TREANDA también puede tener cambios en sus niveles de creatinina. Si se detectan anormalidades, monitoreo de estos parámetros se debe continuar para garantizar que no se produzca un mayor deterioro.

Linfoma no Hodgkin

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TREANDA en 176 pacientes con NHL de células B indolente tratado en dos estudios de un solo brazo. La población tenía entre 31 y 84 años, 60% hombres y 40% mujeres. La distribución de la carrera fue 89% blanca, 7% negra, 3% hispana, 1% otra y <1% asiática. Estas los pacientes recibieron TREANDA a una dosis de 120 mg / m² por vía intravenosa en los días 1 y 2 hasta ocho 21- ciclos diurnos.

Se muestran las reacciones adversas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con NHL, independientemente de la gravedad en la tabla 3. Las reacciones adversas no hematológicas más comunes (≥30%) fueron náuseas (75%), fatiga (57%), vómitos (40%), diarrea (37%) y pirexia (34%). El grado 3 no hematológico más común o 4 reacciones adversas (≥5%) fueron fatiga (11%), neutropenia febril (6%) y neumonía hipocalemia y deshidratación, cada una informada en el 5% de los pacientes.

Tabla 3: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con NHL Tratado con TREANDA por sistema de clasificación de órganos y término preferido (N = 176)

Toxicidades hematológicas, basadas en valores de laboratorio y grado CTC, en pacientes con NHL tratados en ambos Los estudios de un solo brazo combinados se describen en la Tabla 4. Valores de laboratorio de química clínicamente importantes que eran nuevos o empeoraron desde el inicio y ocurrieron en> 1% de los pacientes en el grado 3 o 4, en la NHL los pacientes tratados en ambos estudios de un solo brazo combinados fueron hiperglucemia (3%), creatinina elevada (2%) hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabla 4: Incidencia de anomalías en el laboratorio de hematología en pacientes que recibieron TREANDA en los estudios de la NHL

En ambos estudios, se informaron reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, en el 37% de los pacientes recibiendo TREANDA. Las reacciones adversas graves más comunes que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron neutropenia febril y neumonía. Otras reacciones adversas graves importantes informadas en ensayos clínicos y / o experiencia posterior a la comercialización fueron insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, piel reacciones, fibrosis pulmonar y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas graves relacionadas con los medicamentos informadas en ensayos clínicos incluyeron mielosupresión, infección, etc neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones a la perfusión. Adverso Las reacciones que ocurrieron con menos frecuencia pero posiblemente relacionadas con el tratamiento con TREANDA fueron hemólisis disgeusia / trastorno del gusto, neumonía atípica, sepsis, herpes zoster, eritema, dermatitis y piel necrosis.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TREANDA Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Pancitopenia

Trastornos cardiovasculares: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunas fatales), infarto de miocardio (algunos fatales), palpitaciones

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo flebitis, prurito) irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el lugar de la perfusión (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón)

Trastornos del sistema inmunitario: Anafilaxia

Infecciones e infestaciones : Neumocystis jiroveci neumonía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica, VESTIDO (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos).

La DL intravenosa de bendamustina HCl es de 240 mg / m² en el ratón y la rata. Toxicidades incluidas sedación, temblor, ataxia, convulsiones y dificultad respiratoria.

En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima informada recibida fue de 280 mg / m² Tres de. cuatro pacientes tratados con esta dosis mostraron cambios en el ECG considerados limitantes de la dosis a los 7 y 21 días después de la dosificación. Estos cambios incluyeron prolongación del intervalo QT (un paciente), taquicardia sinusal (un paciente), ST y T desviaciones de las olas (dos pacientes) y bloqueo fascicular anterior izquierdo (un paciente). Enzimas cardíacas y Las fracciones de eyección permanecieron normales en todos los pacientes.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de TREANDA. El manejo de la sobredosis debe incluir medidas generales de apoyo, incluido el seguimiento de parámetros hematológicos y ECG.

Basado en los análisis farmacocinéticos / farmacodinámicos de datos de pacientes adultos con NHL, náuseas aumentó con el aumento de la Cmáx de bendamustina.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de la bendamustina en el intervalo QTc se evaluó en 53 pacientes con NHL indolente y linfoma de células del manto en el día 1 del ciclo 1 después de la administración de rituximab a 375 mg / m² intravenoso infusión seguida de una infusión intravenosa de 30 minutos de bendamustina a 90 mg / m² /día. No es malo Se detectaron cambios superiores a 20 milisegundos hasta una hora después de la infusión. El potencial para no se evaluaron los efectos retardados en el intervalo QT después de una hora.

Absorción

Después de una dosis única IV de clorhidrato de bendamustina, la Cmáx generalmente ocurrió al final de infusión. No se ha estudiado la proporcionalidad de la dosis de bendamustina.

Distribución

In vitro, la unión de bendamustina a proteínas plasmáticas séricas humanas varió del 94-96% y fue concentración independiente de 1-50 μg / m²L. Los datos sugieren que no es probable que la bendamustina se desplace o ser desplazado por medicamentos altamente unidos a proteínas. Las relaciones de concentración de sangre a plasma en la sangre humana varió de 0.84 a 0.86 en un rango de concentración de 10 a 100 μg / m²L indicando que bendamustina se distribuye libremente en los glóbulos rojos humanos.

En un estudio de balance de masa, los niveles de radiactividad plasmática se mantuvieron durante un período de tiempo mayor que concentraciones plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) y N desmetilbendamustina (M4). Esto sugiere que hay materiales derivados de bendamustina (detectados a través de la etiqueta radiológica), que son se elimina rápidamente y tiene una vida media más larga que la bendamustina y sus metabolitos activos.

El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) de bendamustina fue de aproximadamente 20-25 L. Estado estacionario el volumen de distribución para la radiactividad total fue de aproximadamente 50 L, lo que indica que ninguno La bendamustina ni la radiactividad total se distribuyen ampliamente en los tejidos.

Metabolismo

In vitro los datos indican que la bendamustina se metaboliza principalmente a través de la hidrólisis a monohidroxi (HP1) y metabolitos de dihidroxi-bendamustina (HP2) con baja actividad citotóxica. Dos menores activos los metabolitos, M3 y M4, se forman principalmente a través de CYP1A2. Sin embargo, concentraciones de estos los metabolitos en plasma son 1/10^th y 1/100^th el del compuesto original, respectivamente, lo que sugiere eso La actividad citotóxica se debe principalmente a la bendamustina.

Los resultados de un estudio de balance de masa humana confirman que la bendamustina se metaboliza ampliamente a través de vías hidrolíticas, oxidativas y conjugativas.

In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que la bendamustina no inhibe el CYP1A2 2C9 / 10, 2D6, 2E1 o 3A4 / 5. La bendamustina no indujo el metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4 / 5 enzimas en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

Eliminación

Recuperación media de la radiactividad total en pacientes con cáncer después de la infusión intravenosa de [¹⁴C] bendamustina el clorhidrato fue aproximadamente el 76% de la dosis. Aproximadamente el 50% de la dosis se recuperó la orina y aproximadamente el 25% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción urinaria fue confirmado como una vía relativamente menor de eliminación de bendamustina, con aproximadamente el 3,3% de la dosis recuperada en la orina como progenitor. Menos del 1% de la dosis se recuperó en la orina como M3 y M4, y menos del 5% de la dosis se recuperó en la orina como HP2.

El aclaramiento de bendamustina en humanos es de aproximadamente 700 ml / m²inute. Después de una dosis única de 120 mg / m² bendamustina IV durante 1 hora la t intermedia_1/2 del compuesto original es de aproximadamente 40 minutos. La eliminación terminal aparente media t_1/2 de M3 y M4 son aproximadamente 3 horas y 30 minutos respectivamente. Se espera poca o ninguna acumulación en plasma para la bendamustina administrada en los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días.

Deterioro renal

En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que reciben 120 mg / m² no había efecto significativo de la insuficiencia renal (CrCL 30 - 80 ml / m²en, N = 31) sobre la farmacocinética de bendamustina. La bendamustina no se ha estudiado en pacientes con CrCL <30 ml / m²en y no debe ser usado en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que reciben 120 mg / m² no había efecto significativo de bilirrubina leve (bilirrubina total ≤ ULN, AST ≥ ULN a 2.5 x ULN y / o ALP ≥ ULN a 5.0 x ULN, N = 26) insuficiencia hepática en la farmacocinética de bendamustina. Bendamustine no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Sin embargo, estos resultados son limitados y, por lo tanto, la bendamustina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. La bendamustina no debe usarse en pacientes con TAS moderada (AST o ALT 2.5 - 10 x ULN y bilirrubina total 1.5 - 3 x ULN) o hepática grave (bilirrubina total> 3 x ULN) deterioro.

Efecto de la edad

La exposición a bendamustina (medida por AUC y Cmax) se ha estudiado en pacientes adultos de 31 años hasta 84 años. La farmacocinética de bendamustina (AUC y Cmax) no fue significativa diferente entre pacientes menores o mayores que / iguales a 65 años de edad.

Efecto del género

La farmacocinética de bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos.

Efecto de la raza

No se ha establecido el efecto de la raza sobre la seguridad y / o eficacia de TREANDA. Basado en a comparación entre estudios, los sujetos japoneses (n = 6) tuvieron en promedio exposiciones que fueron 40% más altas que sujetos no japoneses que reciben la misma dosis. La importancia de esta diferencia en la seguridad y No se ha establecido la eficacia de TREANDA en sujetos japoneses.