BENDEKA

Bendeka

Formas Farmacéuticas Y Concentraciones

Inyección: 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L) como una solución clara e incolora a amarilla lista para diluir en un vial multidosis.

Almacenamiento Y Manipulación

Manipulación Y Eliminación Seguras

La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) es un medicamento citotóxico. Siga especial aplicable procedimientos de manipulación y eliminación.¹ Se debe tener cuidado en la manipulación y preparación de soluciones preparadas a partir de la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina). El uso de guantes y gafas de seguridad se recomienda para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro accidental derrame. Si una solución inyectable de BENDEKA (hidrocloruro de bendamustina) entra en contacto con la piel, Lave el piel inmediatamente y a fondo con agua y jabón. If BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) la inyección entra en contacto con las membranas mucosas, enjuague bien con agua.

Cómo Se Suministra

BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección se suministra en cajas individuales de 5 mL transparentes viales de dosis múltiples que contienen 100 mg de clorhidrato de bendamustina como transparente e incoloro para solución amarilla lista para diluir.

• NDC 63459-348-04, 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L)

Almacenamiento

Guarde la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) en el refrigerador, a 2°-8°C (36°-46°F). Conservar en caja original hasta el momento de su uso para proteger de la luz.

REFERENCIA

1. OSHA drogas peligrosas. OSHA. [Accessed on 09/09/2015, from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

Distribuido por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Revisado: Nov 2017

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

La inyección de BENDEKA™ (clorhidrato de bendamustina) está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica. La eficacia relativa a los tratamientos de primera línea distintos del clorambucilo no ha se ha establecido.

Linfoma no Hodgkin (NHL)

BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma No Hodgkin de células B de crecimiento lento que ha progresado durante o dentro de los seis meses de tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.

Instrucciones de dosificación para la LLC

Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 100 mg/m² administrado por vía intravenosa durante 10 minutos en los días 1 y 2 de a Ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos.

Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reinicio de la terapia para la LLC

La administración de la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) debe retrasarse en caso de Toxicidad hematológica de grado 4 o clínicamente significativa mayor o igual a Grado 2 no hematológico toxicidad. Una vez que la toxicidad no hematológica se ha recuperado a menos de O IGUAL A Grado 1 y / o la sangre los recuentos han mejorado [recuento absoluto de neutrófilos (ran) mayor o igual a 1 x 10⁹ /L, plaquetas mayor o igual a 75 x 10⁹ / L], la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) puede ser reiniciado a discreción del médico tratante. Además, la reducción de la dosis puede ser justificada.

Modificaciones de dosis para toxicidad hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reduzca la dosis a 50 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo, si reaparece la toxicidad de Grado 3 o superior, reducir la dosis a 25 mg/m² los días 1 y 2 de cada ciclo.

Modificaciones de dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad clínicamente significativa de grado 3 o mayor, reducir la dosis a 50 mg / m² los días 1 y 2 de cada ciclo.

La reescalada de la dosis en los ciclos posteriores puede considerarse a discreción del médico tratante.

Instrucciones de dosificación para NHL

Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 120 mg/m² administrado por vía intravenosa durante 10 minutos en los días 1 y 2 de a Ciclo de 21 días, hasta 8 ciclos.

Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reinicio del tratamiento para el LNH

La administración de la inyección de BENDEKA (hidrocloruro de bendamustina) debe retrasarse en caso de Toxicidad hematológica de grado 4 o clínicamente significativa mayor o igual a Grado 2 no hematológico toxicidad. Una vez que la toxicidad no hematológica se ha recuperado a menos de O IGUAL A Grado 1 y / o la sangre los recuentos han mejorado [recuento absoluto de neutrófilos (ran) mayor o igual a 1 x 10⁹ /L, plaquetas mayor o igual a 75 x 10⁹ / L], la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) puede ser reiniciado a discreción del médico tratante. Además, la reducción de la dosis puede ser justificada.

Modificaciones de dosis para toxicidad hematológica: para toxicidad de grado 4, Reducir la dosis a 90 mg / m² en Días 1 y 2 de cada ciclo, si la toxicidad de grado 4 reaparece, reducir la dosis a 60 mg / m² en los días 1 y 2 de cada ciclo.

Modificaciones de dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reduzca la dosis a 90 mg/m² en los días 1 y 2 de cada ciclo, si la toxicidad de Grado 3 o superior reaparece, reducir la dosis a 60 mg / m² los días 1 y 2 de cada ciclo.

Preparación para administración intravenosa

La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) es un medicamento citotóxico. Siga especial aplicable procedimientos de manipulación y eliminación.¹

BENDEKA se presenta en un vial de dosis múltiple. A temperatura ambiente, BENDEKA es un claro e incoloro a solución amarilla lista para diluir. Conservar BENDEKA en las condiciones de conservación refrigeradas recomendadas (2-8°c o 36-46° F). Cuando se refrigera, el contenido puede congelarse parcialmente. Dejar que el vial llegue a la habitación temperatura (15-30°C o 59-86°F) antes de usar. Si se observan partículas después de conseguir espacio temperatura, el producto no debe ser utilizado.

Perfusión Intravenosa

• Extraer asépticamente el volumen necesario para la dosis requerida de los 25 mg / m²L solución según A continuación e inmediatamente transferir la solución a una bolsa de perfusión de 50 mL de uno de los siguientes diluyentes:
  • 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, o
  • 2,5% Dextrosa / 0,45% Inyección de cloro de sodio, USP, o
  • 5% Dextrosa Inyección, USP.

La concentración final resultante de bendamustina Clorhidrato en la bolsa de perfusión debe ser 1,85 mg / mL-5,6 mg / mL. Después de la transferencia, mezclar bien el contenido de la bolsa de perfusión. El la mezcla debe ser una solución transparente e incolora a amarilla.

No se ha demostrado que otros diluyentes sean compatibles. La inyección de dextrosa al 5%, USP, ofrece un método de administración libre de sodio para pacientes con ciertas condiciones médicas que requieren restricción ingesta de sodio.

Tabla A: volumen (mL) de BENDEKA necesario para la dilución en 50 mL de solución salina al 0,9%, o 0,45% solución salina / 2,5% dextrosa o 5% dextrosa para una dosis determinada (mg / m² ) y Superficie del cuerpo (m² )

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Desechar la solución no utilizada según procedimientos institucionales para antineoplásticos.

Estabilidad De La Mezcla

La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) no contiene conservantes antimicrobianos. El la mezcla debe prepararse lo más cerca posible del momento de la administración del paciente.

Si se diluye con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP o dextrosa al 2,5%/cloruro de sodio al 0,45% Inyección, USP, la mezcla final es estable durante 24 horas cuando se almacena refrigerada (2-8°c o 36-46°F) o durante 6 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30 ° C o 59-86°F) y luz ambiente. Administración de la inyección diluida de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) debe completarse dentro de este período de tiempo.

En el caso de que la inyección de dextrosa al 5%, USP se utiliza, la mezcla final es estable durante 24 horas cuando almacenado refrigerado (2-8 ° c o 36-46°F) o por solo 3 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30°C o 59-86 ° F) y luz de la habitación. La administración de BENDEKA diluido debe completarse dentro de este periodo del tiempo.

Conservar el vial parcialmente utilizado en el embalaje original para protegerlo de la luz y conservar refrigerado (2-8°c o 36-46 ° F) si se pretende extraer dosis adicionales del mismo vial.

Estabilidad de los frascos parcialmente usados (frascos perforados con aguja )

BENDEKA se presenta en un vial multidosis. Aunque no contiene ningún antimicrobiano conservante, BENDEKA es bacteriostático. Los viales parcialmente utilizados son estables hasta 28 días cuando almacenado en su caja original bajo refrigeración (2-8 ° c o 36-46°F). Cada vial no está recomendado para más de un total de seis (6) extracciones de dosis.

Después del primer uso, el vial parcialmente utilizado debe conservarse en la nevera en la caja original a 2°C- 8°C o 36-46 ° F y luego desechado después de 28 días.

La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a bendamustina, polietilenglicol 400, propilenglicol, o monotioglicerol.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado

PRECAUCIONES

Mielosupresión

El clorhidrato de bendamustina causó mielosupresión grave (grado 3-4) en el 98% de los pacientes de los dos Estudios de LNH (Ver Tabla 4). Tres pacientes (2%) murieron a causa de reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión, uno por sepsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa con trombocitopenia de Grado 3, y neumonía por una infección oportunista (CMV).

La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) causa mielosupresión. Controlar la sangre completa recuentos, incluyendo leucocitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) y neutrófilos con frecuencia. En la clínica ensayos, los recuentos sanguíneos fueron monitoreados cada semana inicialmente. Los nadirs hematológicos ocurrieron predominantemente en la tercera semana de terapia. La mielosupresión puede requerir retrasos de dosis y / o dosis posteriores reducciones si la recuperación a los valores recomendados no se ha producido el primer día del siguiente ciclo programado. Antes del inicio del siguiente ciclo de terapia, el RAN debe ser ≥1 x 10⁹ /L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 x 10⁹ /L.

Infección

Se han producido infecciones, incluyendo neumonía, sepsis, shock séptico, hepatitis y muerte en adultos y pacientes pediátricos en ensayos clínicos y en informes postcomercialización para clorhidrato de bendamustina. Paciente con mielosupresión después del tratamiento con clorhidrato de bendamustina son más susceptibles a infección. Aconseje a los pacientes con mielosupresión después de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) tratamiento de inyección para ponerse en contacto con un médico inmediatamente si tienen síntomas o signos de infección.

Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina tienen riesgo de reactivación de infecciones que incluyen (pero no limitado a) hepatitis B, citomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis y herpes zoster. Paciente deben someterse a las medidas adecuadas (incluyendo monitorización clínica y de laboratorio, profilaxis y tratamiento) para la infección y reactivación de la infección antes de la administración.

Reacciones de anafilaxia y infusión

Las reacciones a la perfusión de bendamustina clorhidrato han ocurrido frecuentemente en ensayos clínicos. Síntoma incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupción. En casos raros, anafilácticos y anafilactoides graves se han producido reacciones, especialmente en el segundo y siguientes ciclos de tratamiento. Monitor clínicamente y suspender el medicamento para reacciones graves. Pregunte a los pacientes sobre los síntomas que sugieren una infusión reacciones después de su primer ciclo de terapia. Pacientes que experimentaron grado 3 o peor de tipo alérgico por lo general, las reacciones no se volvieron a impugnar. Considerar medidas para prevenir reacciones graves, incluyendo antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en ciclos posteriores en pacientes que han experimentado Reacciones a la perfusión de grado 1 ó 2. Suspender la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) para pacientes con reacciones a la perfusión de grado 4. Considerar la interrupción de las reacciones a la perfusión de grado 3 como clínicamente apropiado teniendo en cuenta los beneficios individuales, los riesgos y los cuidados de apoyo

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral asociado con el clorhidrato de bendamustina se ha producido en pacientes en ensayos y en informes postcomercialización. El inicio tiende a ser dentro del primer ciclo de tratamiento de bendamustina clorhidrato y, sin intervención, puede conducir a insuficiencia renal aguda y la muerte. Medidas preventivas incluir una hidratación vigorosa y una estrecha monitorización de la química sanguínea, especialmente del potasio y la orina niveles de ácido. El alopurinol también se ha utilizado durante el comienzo del clorhidrato de bendamustina terapia. Sin embargo, puede haber un mayor riesgo de Toxicidad cutánea grave cuando bendamustina hidrocloruro y alopurinol se administran concomitantemente

Reacciones de la piel

Se han notificado reacciones cutáneas mortales y graves con el tratamiento de inyección de clorhidrato de bendamustina en ensayos clínicos e informes de seguridad postcomercialización, incluyendo reacciones cutáneas tóxicas [Stevens-Johnson Síndrome (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), y reacción farmacológica con eosinofilia y sistémica síntomas (vestido)], exantema bulloso y erupción. Los acontecimientos ocurrieron cuando el clorhidrato de bendamustina la inyección se administró en monoterapia y en combinación con otros agentes anticancerosos o alopurinol.

Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar la gravedad con el tratamiento posterior. Controle de cerca a los pacientes con reacciones cutáneas. Si las reacciones cutáneas son graves o progresivas, suspender la inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina).

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos graves y fatales de lesión hepática con la inyección de clorhidrato de bendamustina. La terapia combinada, la enfermedad progresiva o la reactivación de la hepatitis B fueron factores de confusión en algunos pacientes. La mayoría de los casos se notificaron dentro de los tres primeros meses de inicio de la terapia. Supervise las pruebas de química hepática antes y durante el tratamiento con bendamustina.

Otras neoplasias malignas

Hay informes de enfermedades pre-malignas y malignas que se han desarrollado en pacientes que tienen tratados con clorhidrato de bendamustina, incluyendo síndrome mielodisplásico, mieloproliferativo trastornos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. La asociación con BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) no se ha determinado la terapia de inyección.

Lesión Por Extravasación

Se han notificado extravasaciones de clorhidrato de bendamustina en la poscomercialización que han dado lugar a hospitalizaciones por eritema, hinchazón marcada y dolor. Asegurar un buen acceso venoso antes de comenzar infusión de medicamentos y vigilar el lugar de la infusión intravenosa para detectar enrojecimiento, hinchazón, dolor, infección y necrosis durante y después de la administración de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección.

Toxicidad embrión-fetal

El clorhidrato de bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Solo dosis intraperitoneales de bendamustina en ratones y ratas administradas durante la organogénesis causaron una aumento de reabsorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales y disminución del peso corporal fetal.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La bendamustina era cancerígena en ratones. Después de inyecciones intraperitoneales a 37,5 mg / m² /día (12.5 mg / kg / día, la dosis más baja ensayada) y 75 mg / m² /día (25 mg/kg / día) durante cuatro días, sarcomas peritoneales en hembras se produjeron ratones AB/jena. Administración oral a 187,5 mg/m² / día (62,5 mg / kg / día, el solo la dosis probada) durante cuatro días indujo carcinomas mamarios y adenomas pulmonares.

La bendamustina es un mutágeno y clastógeno. En un ensayo de mutación bacteriana inversa (ensayo de Ames), bendamustina ha demostrado aumentar la frecuencia revertante en ausencia y presencia de activación. La bendamustina era clastogénica en linfocitos humanos Inicio, y en células de médula ósea de rata es vivo (aumento de eritrocitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg/m² , la dosis más baja probada.

Se han notificado alteraciones de la espermatogénesis, azoospermia y aplasia germinal total en pacientes varones tratado con agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros medicamentos. En algunos casos la espermatogénesis puede regresar en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir solo varios años después se ha suspendido la quimioterapia intensiva. Se debe advertir a los pacientes del riesgo potencial para capacidades reproductivas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen del riesgo

El clorhidrato de bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Bendamustina causó malformaciones en animales, cuando se administró una dosis única a gestantes animal. Aconseje a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con BENDEKA (bendamustina clorhidrato) y durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Si este medicamento se usa durante embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser informada del peligro potencial para un feto. Aconsejar a los hombres que reciben BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección para usar un método anticonceptivo confiable durante el mismo período de tiempo.

Datos de animales

Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina a partir de 210 mg / m² (70 mg/kg) en ratones administrados durante la organogénesis causó un aumento de resorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales (exencefalia, paladar hendido, costilla accesoria y deformidades espinales) y disminución del peso corporal fetal. Esta dosis no parecen ser tóxicos para la madre y no se evaluaron dosis más bajas. Repetir la dosificación intraperitoneal en ratones en los días de gestación 7-11 resultó en un aumento de reabsorciones de 75 mg / m² (25 mg/kg) y un aumento en anomalías de 112,5 mg / m² (37,5 mg/kg) similares a los observados después de un único tratamiento intraperitoneal administración. Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina a partir de 120 mg / m² (20 mg/kg) en ratas administrado en los días de gestación 4, 7, 9, 11 ó 13 causó letalidad embrionaria y fetal según lo indicado por aumento de reabsorciones y disminución de fetos vivos. Un aumento significativo en el efecto externo [en la cola, cabeza, y hernia de órganos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrosis e hidrocefalia) se observaron malformaciones en ratas tratadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas mujer. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en humanos leche y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes y tumorigenicidad para bendamustina en estudios en animales, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la eficacia del clorhidrato de bendamustina en pacientes pediátricos. El clorhidrato de bendamustina se evaluó en un ensayo monofásico 1/2 En pacientes pediátricos con leucemia. El perfil de seguridad del clorhidrato de bendamustina en pacientes pediátricos fue consistente con el observado en adultos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad.

El ensayo incluyó pacientes pediátricos de 1 a 19 años de edad con leucemia aguda recidivante o refractaria, incluyendo 27 pacientes con leucemia linfocítica aguda (lla) y 16 pacientes con mieloide aguda leucemia (LMA). El clorhidrato de bendamustina se administró como perfusión intravenosa durante 60 minutos en los días 1 y 2 de cada ciclo de 21 días. Las dosis de 90 y 120 mg/m² fueron evaluados. La Fase 1 parte del estudio determinó que la dosis recomendada de fase 2 de bendamustina Clorhidrato en pacientes pediátricos fue de 120 mg / m².

Un total de 32 pacientes entraron en la fase 2 del estudio a la dosis recomendada y fueron evaluado para la respuesta. No hubo respuesta al tratamiento (CR CRp) en ningún paciente a esta dosis. Sin embargo, hubo 2 pacientes con LLA que alcanzaron una rc a una dosis de 90 mg / m² en la Fase 1 parte del estudio.

En el ensayo pediátrico mencionado anteriormente, la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina a 90 y 120 mg / m² las dosis se evaluaron en 5 y 38 pacientes, respectivamente, de 1 a 19 años (mediana de edad de 10 años).

El aclaramiento medio geométrico ajustado a la superficie corporal de bendamustina fue de 14,2 L / h/ m. (AUC y C ) a bendamustina en pacientes pediátricos tras una dosis de 120 mg / m² perfusión intravenosa durante 60 minutos fueron similares a los de los pacientes adultos después de la misma dosis de 120 mg / m² dosis.

Uso geriátrico

En los estudios de LLC y LNH, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de reacciones adversas entre pacientes geriátricos (≥65 años de edad) y pacientes más jóvenes.

Leucemia linfocítica crónica

En el estudio clínico de LLC aleatorizado, 153 pacientes recibieron hidrocloruro de bendamustina. General la tasa de respuesta para pacientes menores de 65 años fue del 70% (n=82) para bendamustina clorhidrato y 30% (n=69) para clorambucilo. La tasa de respuesta global para pacientes de 65 años o el mayor fue del 47% (N=71) para el clorhidrato de bendamustina y del 22% (N=79) para el clorambucilo. En pacientes menor de 65 años de edad, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 19 meses en el tratamiento con bendamustina grupo clorhidrato y 8 meses en el grupo clorambucilo. En pacientes de 65 años o mayores, la mediana supervivencia libre de progresión fue de 12 meses en la bendamustina clorhidrato de grupo y 8 meses en el chlorambucil group

Linfoma No Hodgkin

La eficacia (tasa de respuesta global y duración de la respuesta) fue similar en pacientes < 65 años de edad y pacientes ≥ 65 años. Independientemente de la edad, todos los 176 pacientes experimentaron al menos una reacción adversa reacción.

Insuficiencia Renal

No hay estudios formales que evalúen el impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de bendamustina se han llevado a cabo. La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección no debe utilizarse en pacientes con CrCL < 40 mL/min.

Deterioro hepático

No hay estudios formales que evalúen el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de bendamustina se han llevado a cabo. La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. La inyección de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) no debe utilizar en pacientes con niveles moderados (AST o ALT 2,5-10 x LSN y bilirrubina total 1,5 - 3 x LSN) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

Efecto del género

No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los géneros en la incidencia global de reacciones en estudios de LLC o LNH.

Leucemia linfocítica crónica

En el ensayo clínico aleatorizado de LLC, la tasa de respuesta global (TRG) para hombres (n = 97) y mujeres (n = 56) en el grupo clorhidrato de bendamustina fue del 60% y 57%, respectivamente. La TRG para los hombres (n = 90) y las mujeres (n=58) en el grupo de clorambucilo fueron 24% y 28%, respectivamente. En este estudio, la mediana la supervivencia libre de progresión para los hombres fue de 19 meses en el grupo de tratamiento con clorhidrato de bendamustina y 6 meses en el grupo de tratamiento con clorambucilo. Para las mujeres, la mediana de supervivencia libre de progresión fue 13 meses en el grupo de tratamiento del clorhidrato de bendamustina y 8 meses en el clorambucilo grupo de tratamiento.

Linfoma No Hodgkin

La farmacocinética de bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos con LNH indolente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los géneros en la eficacia (tasa de respuesta global y Duración de la respuesta).

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con bendamustina hidrocloruro en ensayos clínicos y se discuten con mayor detalle en otras secciones de la información de prescripción.

• Mielosupresión
• Infección
• Anafilaxia y reacciones por infusión
• Síndrome De Lisis Tumoral
• Reacciones de la piel
• Hepatotoxicidad
• Otras neoplasias malignas
• Lesión por Extravasación

Eventos adversos en ensayos clínicos

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al clorhidrato de bendamustina en 329 pacientes que participó en un ensayo controlado activamente (N=153) para el tratamiento de la LLC y en dos ensayos de un solo brazo (N=176) para el tratamiento del LNH de células B de crecimiento lento. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden ser directamente en comparación con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de la inyección de BENDEKA (hidrocloruro de bendamustina) administrada IV como una mezcla de 50 mL durante una infusión de 10 minutos está respaldada por ensayos clínicos que utilizan clorhidrato de bendamustina administrado IV como una mezcla de 500 mL durante un tiempo de perfusión de 30-60 minutos, así como un estudio abierto cruzado en 81 pacientes con cáncer al final de la vida tratados con BENDEKA. En total, los datos de seguridad de los ensayos clínicos son disponible de más de 400 pacientes con cáncer expuestos al clorhidrato de bendamustina a dosis en el rango se utiliza en el tratamiento de la LLC y el LNH.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de acontecimientos adversos entre bendamustina hidrocloruro administrado como una mezcla de 500 mL durante el tiempo de perfusión estándar (30-60 minutos) y BENDEKA se administra como una mezcla de 50 mL en una perfusión de "corto tiempo" durante 10 minutos.

La seguridad y tolerabilidad de BENDEKA se evaluaron en un ensayo clínico de 8 semanas de duración de BENDEKA en 81 pacientes con cáncer al final de su vida, diagnosticados con tumores sólidos y neoplasias hematológicas (excluyendo CLL). La población era de 40-82 años de edad, 58% mujeres, 84% blancos, 12,3% Negros, 1,2% asiáticos y 2.5% fueron clasificados como "otros". BENDEKA se administró IV a una dosis de 120 mg / m² dosis de 50 mL mezcla durante 10 minutos. Los pacientes del estudio recibieron BENDEKA (50 mL IV, durante 10 minutos) o clorhidrato de bendamustina (500 mL IV, durante 60 minutos) los días 1 y 2 cada 28 días durante dos ciclos consecutivos de 2 días.

Reacciones adversas (de cualquier grado) que ocurrieron con una frecuencia superior al 5% durante BENDEKA la perfusión y dentro de una hora después de la perfusión fueron náuseas (8,2%) y fatiga (5,5%).

Reacciones adversas (de cualquier grado) que se produjeron con una frecuencia superior al 5% en las 24 horas siguientes a BENDEKA presentó náuseas (10,9%) y fatiga (8,2%).

Las reacciones adversas que llevaron a la retirada del estudio en 4 pacientes que recibieron BENDEKA fueron pirexia (1,2%), náuseas (1.2%), vómitos (1.2%), neumonía (1.2%) y fatiga (1.2%).

Experiencia en ensayos clínicos en LLC

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al hidrocloruro de bendamustina en 153 pacientes. El clorhidrato de bendamustina se estudió en un ensayo aleatorizado controlado por activos. La población era 45-77 años de edad, 63% hombres, 100% blancos, y tenían LLC sin tratamiento previo. Todos los pacientes iniciaron el estudio a una dosis de 100 mg / m² por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 2 cada 28 días.

Se notificaron reacciones adversas según NCI CTC v.2.0. En el ensayo clínico aleatorizado de LLC, reacciones adversas no hematológicas (de cualquier grado) en el grupo de clorhidrato de bendamustina que ocurrieron con una frecuencia superior al 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%).

Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyeron astenia, fatiga, malestar y debilidad, sequedad de boca, somnolencia, tos, estreñimiento, dolor de cabeza, inflamación de las mucosas y estomatitis.

Se ha notificado un empeoramiento de la hipertensión en 4 pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro en el estudio clínico aleatorizado de LLC y en ninguno tratado con clorambucilo. Tres de estos 4 adversos las reacciones se describieron como crisis hipertensivas y se manejaron con medicamentos orales y resuelto.

Reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la retirada del estudio en pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro fueron hipersensibilidad (2%) y pirexia (1%).

La tabla 1 contiene las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, independientemente de su atribución, que se notificaron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo clínico aleatorizado de LLC.

Tabla 1: Reacciones adversas no hematológicas ocurridas en el ensayo clínico aleatorio de LLC en at Al menos el 5% de los pacientes

Valores de las pruebas de laboratorio de hematología de Grado 3 y 4 por grupo de tratamiento en la LLC aleatorizada clínica los estudios se describen en la Tabla 2. Estos hallazgos confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes tratado con clorhidrato de bendamustina. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron clorambucilo.

Tabla 2: incidencia de anomalías de laboratorio hematológicas en pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina o clorambucilo en el estudio clínico aleatorizado de LLC

En el ensayo aleatorizado de LLC, 34% de los pacientes presentaron elevaciones de bilirrubina, algunas sin elevaciones significativas en AST y ALT. Se produjo un aumento de bilirrubina de grado 3 ó 4 en el 3% de los pacientes. Los aumentos en AST y ALT de Grado 3 o 4 se limitaron al 1% y al 3% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina también pueden tener cambios en sus niveles de creatinina. Si se detectan anomalías, se debe continuar con la monitorización de estos parámetros para garantizar que no se produce deterioro.

Experiencia en ensayos clínicos en NHL

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al clorhidrato de bendamustina en 176 pacientes con LNH de células B tratados en dos estudios de un solo grupo. La población era de 31-84 años de edad, 60% hombres, y 40% mujeres. La distribución racial fue de 89% blancos, 7% Negros, 3% HISPANOS, 1% otros, y <1% Asiáticos.

Estos pacientes recibieron clorhidrato de bendamustina a una dosis de 120 mg/m² por vía intravenosa en el día 1 y 2 para hasta ocho ciclos de 21 días.

Se muestran las reacciones adversas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con LNH, independientemente de la gravedad en el cuadro 3. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (≥30%) fueron náuseas (75%), fatiga (57%), vómitos (40%), diarrea (37%) y pirexia (34%). El grado 3 no hematológico más común or 4 reacciones adversas (≥5%) fueron fatiga (11%), neutropenia febril (6%) y neumonía, hipopotasemia y deshidratación, cada una reportada en el 5% de los pacientes.

Tabla 3: reacciones adversas no hematológicas que se producen en al menos el 5% de los pacientes con LNH Tratados con clorhidrato de bendamustina según el sistema de clasificación de órganos y el término preferido (N=176)

Toxicidades hematológicas, basadas en valores de laboratorio y grado CTC, en pacientes con LNH tratados en ambos los estudios combinados de un solo brazo se describen en la Tabla 4. Valores de laboratorio de química clínicamente importantes que fueron nuevos o empeoraron con respecto al valor basal y se produjeron en >1% de los pacientes de grado 3 o 4, en el LNH los pacientes tratados en ambos estudios combinados de un solo brazo fueron hiperglucemia (3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabla 4: incidencia de anomalías de laboratorio hematológicas en pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina en los estudios del LNH

En ambos estudios, se notificaron reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, en el 37% de los pacientes recibiendo clorhidrato de bendamustina. Las reacciones adversas graves más frecuentes se producen en ≥5% de los pacientes fueron neutropenia febril y neumonía. Otras reacciones adversas graves importantes notificadas en los ensayos clínicos y/o en la experiencia postcomercialización se observó insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, reacciones cutáneas, fibrosis pulmonar y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco notificadas en ensayos clínicos incluyeron mielosupresión, infección, neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones a la perfusión. Adverso las reacciones que ocurrieron con menos frecuencia pero posiblemente relacionadas con el tratamiento con bendamustina clorhidrato fueron: hemólisis, disgeusia / trastorno del gusto, neumonía atípica, sepsis, herpes zóster, eritema, dermatitis y necrosis cutánea.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de bendamustina clorhidrato. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la droga exposición.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Pancitopenia.

Trastornos cardiovasculares: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunas mortales), infarto de miocardio (algunos fatales), palpitación.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el lugar de perfusión (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón).

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia.

Infecciones e infestaciones: Neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos)..

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS

No hay evaluaciones clínicas formales de las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco entre bendamustina se han llevado a cabo clorhidrato y otras drogas.

Metabolitos activos de bendamustina, gamma-hidroxi bendamustina (M3) y N-desmetil-bendamustina (M4), se forman a través del citocromo P450 CYP1A2. Inhibidores del CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacino) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir concentraciones de metabolitos activos. Los inductores de CYP1A2 (p. ej., omeprazol, tabaquismo) tienen potencial para disminuir las concentraciones plasmáticas de bendamustina y aumentar las concentraciones plasmáticas de su activo metabolitos. Se debe tener precaución, o considerar tratamientos alternativos si el tratamiento concomitante con Se necesitan inhibidores o inductores del CYP1A2.

El papel de los sistemas de transporte activo en la distribución de bendamustina no ha sido completamente evaluado. In vitro los datos sugieren que la glicoproteína P, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y / u otros efluentes los transportadores pueden tener un papel en el transporte de bendamustina.

Basado en Inicio datos, no es probable que la bendamustina inhiba el metabolismo a través de las isoenzimas CYP humanas CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 o 3A4 / 5, o para inducir el metabolismo de sustratos del citocromo P450 enzima.

Embarazo Categoría D

Resumen del riesgo

El clorhidrato de bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Bendamustina causó malformaciones en animales, cuando se administró una dosis única a gestantes animal. Aconseje a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con BENDEKA (bendamustina clorhidrato) y durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Si este medicamento se usa durante embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser informada del peligro potencial para un feto. Aconsejar a los hombres que reciben BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección para usar un método anticonceptivo confiable durante el mismo período de tiempo.

Datos de animales

Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina a partir de 210 mg / m² (70 mg/kg) en ratones administrados durante la organogénesis causó un aumento de resorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales (exencefalia, paladar hendido, costilla accesoria y deformidades espinales) y disminución del peso corporal fetal. Esta dosis no parecen ser tóxicos para la madre y no se evaluaron dosis más bajas. Repetir la dosificación intraperitoneal en ratones en los días de gestación 7-11 resultó en un aumento de reabsorciones de 75 mg / m² (25 mg/kg) y un aumento en anomalías de 112,5 mg / m² (37,5 mg/kg) similares a los observados después de un único tratamiento intraperitoneal administración. Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina de 120 mg / m² (20 mg/kg) en ratas administrado en los días de gestación 4, 7, 9, 11 ó 13 causó letalidad embrionaria y fetal según lo indicado por aumento de reabsorciones y disminución de fetos vivos. Un aumento significativo en el efecto externo [en la cola, cabeza, y hernia de órganos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrosis e hidrocefalia) se observaron malformaciones en ratas tratadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas mujer. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto.

Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con bendamustina hidrocloruro en ensayos clínicos y se discuten con mayor detalle en otras secciones de la información de prescripción.

• Mielosupresión
• Infección
• Anafilaxia y reacciones a la perfusión
• Síndrome De Lisis Tumoral
• Reacciones de la piel
• Hepatotoxicidad
• Otras neoplasias malignas
• Lesión Por Extravasación

Eventos adversos en ensayos clínicos

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al clorhidrato de bendamustina en 329 pacientes que participó en un ensayo controlado activamente (N=153) para el tratamiento de la LLC y en dos ensayos de un solo brazo (N=176) para el tratamiento del LNH de células B de crecimiento lento. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden ser directamente en comparación con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de la inyección de BENDEKA (hidrocloruro de bendamustina) administrada IV como una mezcla de 50 mL durante una infusión de 10 minutos está respaldada por ensayos clínicos que utilizan clorhidrato de bendamustina administrado IV como una mezcla de 500 mL durante un tiempo de perfusión de 30-60 minutos, así como un estudio abierto cruzado en 81 pacientes con cáncer al final de la vida tratados con BENDEKA. En total, los datos de seguridad de los ensayos clínicos son disponible de más de 400 pacientes con cáncer expuestos al clorhidrato de bendamustina a dosis en el rango se utiliza en el tratamiento de la LLC y el LNH.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de acontecimientos adversos entre bendamustina hidrocloruro administrado como una mezcla de 500 mL durante el tiempo de perfusión estándar (30-60 minutos) y BENDEKA se administra como una mezcla de 50 mL en una perfusión de "corto tiempo" durante 10 minutos.

La seguridad y tolerabilidad de BENDEKA se evaluaron en un ensayo clínico de 8 semanas de duración de BENDEKA en 81 pacientes con cáncer al final de su vida, diagnosticados con tumores sólidos y neoplasias hematológicas (excluyendo CLL). La población era de 40-82 años de edad, 58% mujeres, 84% blancos, 12,3% Negros, 1,2% asiáticos y 2.5% fueron clasificados como "otros". BENDEKA se administró IV a una dosis de 120 mg / m² dosis de 50 mL mezcla durante 10 minutos. Los pacientes del estudio recibieron BENDEKA (50 mL IV, durante 10 minutos) o clorhidrato de bendamustina (500 mL IV, durante 60 minutos) los días 1 y 2 cada 28 días durante dos ciclos consecutivos de 2 días.

Reacciones adversas (de cualquier grado) que ocurrieron con una frecuencia superior al 5% durante BENDEKA la perfusión y dentro de una hora después de la perfusión fueron náuseas (8,2%) y fatiga (5,5%).

Reacciones adversas (de cualquier grado) que se produjeron con una frecuencia superior al 5% en las 24 horas siguientes a BENDEKA presentó náuseas (10,9%) y fatiga (8,2%).

Las reacciones adversas que llevaron a la retirada del estudio en 4 pacientes que recibieron BENDEKA fueron pirexia (1,2%), náuseas (1.2%), vómitos (1.2%), neumonía (1.2%) y fatiga (1.2%).

Experiencia en ensayos clínicos en LLC

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al hidrocloruro de bendamustina en 153 pacientes. El clorhidrato de bendamustina se estudió en un ensayo aleatorizado con control activo. La población era 45-77 años de edad, 63% hombres, 100% blancos, y tenían LLC sin tratamiento previo. Todos los pacientes iniciaron el estudio a una dosis de 100 mg / m² por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 2 cada 28 días.

Se notificaron reacciones adversas según NCI CTC v.2.0. En el ensayo clínico aleatorizado de LLC, reacciones adversas no hematológicas (de cualquier grado) en el grupo de clorhidrato de bendamustina que ocurrieron con una frecuencia superior al 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%).

Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyeron astenia, fatiga, malestar y debilidad, sequedad de boca, somnolencia, tos, estreñimiento, dolor de cabeza, inflamación de las mucosas y estomatitis.

Se ha notificado un empeoramiento de la hipertensión en 4 pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro en el estudio clínico aleatorizado de LLC y en ninguno tratado con clorambucilo. Tres de estos 4 adversos las reacciones se describieron como crisis hipertensivas y se manejaron con medicamentos orales y resuelto.

Reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la retirada del estudio en pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro fueron hipersensibilidad (2%) y pirexia (1%).

La tabla 1 contiene las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, independientemente de su atribución, que se notificaron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo clínico aleatorizado de LLC.

Tabla 1: Reacciones adversas no hematológicas ocurridas en el ensayo clínico aleatorio de LLC en at Al menos el 5% de los pacientes

Valores de las pruebas de laboratorio de hematología de Grado 3 y 4 por grupo de tratamiento en la LLC aleatorizada clínica los estudios se describen en la Tabla 2. Estos hallazgos confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes tratado con clorhidrato de bendamustina. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron clorambucilo.

Tabla 2: incidencia de anomalías de laboratorio hematológicas en pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina o clorambucilo en el estudio clínico aleatorizado de LLC

En el ensayo aleatorizado de LLC, 34% de los pacientes presentaron elevaciones de bilirrubina, algunas sin elevaciones significativas en AST y ALT. El grado 3 o 4 aumentó la bilirrubina en el 3% de pacientes. Los aumentos en AST y ALT de Grado 3 o 4 se limitaron al 1% y al 3% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina también pueden tener cambios en sus niveles de creatinina. Si se detectan anomalías, se debe continuar con la monitorización de estos parámetros para garantizar que no se produce deterioro.

Experiencia en ensayos clínicos en NHL

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al clorhidrato de bendamustina en 176 pacientes con LNH de células B tratados en dos estudios de un solo grupo. La población era de 31-84 años de edad, 60% hombres, y 40% mujeres. La distribución racial fue de 89% blancos, 7% Negros, 3% HISPANOS, 1% otros, y <1% Asiáticos.

Estos pacientes recibieron bendamustina clorhidrato a una dosis de 120 mg / m² por vía intravenosa en el día 1 y 2 para hasta ocho ciclos de 21 días.

Se muestran las reacciones adversas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con LNH, independientemente de la gravedad en el cuadro 3. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (≥30%) fueron náuseas (75%), fatiga (57%), vómitos (40%), diarrea (37%) y pirexia (34%). El grado 3 no hematológico más común or 4 reacciones adversas (≥5%) fueron fatiga (11%), neutropenia febril (6%) y neumonía, hipopotasemia y deshidratación, cada una reportada en el 5% de los pacientes.

Tabla 3: reacciones adversas no hematológicas que se producen en al menos el 5% de los pacientes con LNH Tratados con clorhidrato de bendamustina según el sistema de clasificación de órganos y el término preferido (N=176)

Toxicidades hematológicas, basadas en valores de laboratorio y grado CTC, en pacientes con LNH tratados en ambos los estudios combinados de un solo brazo se describen en la Tabla 4. Valores de laboratorio de química clínicamente importantes que fueron nuevos o empeoraron con respecto al valor basal y se produjeron en >1% de los pacientes de grado 3 o 4, en el LNH los pacientes tratados en ambos estudios combinados de un solo brazo fueron hiperglucemia (3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabla 4: incidencia de anomalías de laboratorio hematológicas en pacientes que recibieron clorhidrato de bendamustina en los estudios del LNH

En ambos estudios, se notificaron reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, en el 37% de los pacientes recibiendo clorhidrato de bendamustina. Las reacciones adversas graves más frecuentes se producen en ≥5% de los pacientes fueron neutropenia febril y neumonía. Otras reacciones adversas graves importantes notificadas en los ensayos clínicos y/o en la experiencia postcomercialización se observó insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, reacciones cutáneas, fibrosis pulmonar y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco notificadas en ensayos clínicos incluyeron mielosupresión, infección, neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones a la perfusión. Adverso las reacciones que ocurrieron con menos frecuencia pero posiblemente relacionadas con el tratamiento con bendamustina clorhidrato fueron: hemólisis, disgeusia / trastorno del gusto, neumonía atípica, sepsis, herpes zóster, eritema, dermatitis y necrosis cutánea.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de bendamustina clorhidrato. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la droga exposición.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Pancitopenia.

Trastornos cardiovasculares: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunas mortales), infarto de miocardio (algunos fatales), palpitación.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el lugar de perfusión (incluyendo flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón).

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia.

Infecciones e infestaciones: Neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos)..

La DL intravenosa de hidrocloruro de bendamustina es de 240 mg / m² en el ratón y la rata. Toxicidades se incluyeron sedación, temblor, ataxia, convulsiones y dificultad respiratoria.

En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima notificada recibida fue de 280 mg / m². Tres de cuatro pacientes tratados con esta dosis mostraron cambios en el ECG considerados dosis limitantes a los 7 y 21 días después de la dosis. Estos cambios incluyeron prolongación del intervalo QT( un paciente), taquicardia sinusal( un paciente), ST y T desviaciones de onda (dos pacientes) y bloqueo fascicular anterior izquierdo (un paciente). Enzimas cardiacas y las fracciones de eyección permanecieron normales en todos los pacientes.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de clorhidrato de bendamustina. Manejo de la sobredosis debe incluir medidas generales de apoyo, incluyendo la monitorización de los parámetros hematológicos y ECGs.

En base a los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos de los datos de pacientes adultos con LNH, náuseas aumento con el aumento de la Cmax de bendamustina.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de bendamustina en el intervalo QTc se evaluó en 53 pacientes con LNH indolente y linfoma de células del manto en el día 1 del ciclo 1 después de la administración de rituximab a 375 mg / m² intravenoso perfusión seguida de una perfusión intravenosa de bendamustina de 90 mg/m durante 30 minutos² /dia. No significa se detectaron cambios superiores a 20 milisegundos hasta una hora después de la perfusión. El potencial para no se evaluaron los efectos retardados en el intervalo QT después de una hora.

Absorción

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer (N=60), se administró una dosis única IV de BENDEKA (clorhidrato de bendamustina) inyección (120 mg / m² , administrada como una perfusión de 10 minutos), dio lugar a un mayor concentración plasmática máxima (Cmax) y exposición sistémica equivalente (AUC), en comparación con dosis única de Treanda^® (clorhidrato de bendamustina) (120 mg / m² ) infundido durante 60 minutos. La media La Cmax alcanzada fue de 35 µg/mL (intervalo de 6 a 49 µg / mL), que se produce normalmente al final de la perfusión.

Distribución

In vitro, la Unión de bendamustina a proteínas plasmáticas séricas humanas osciló entre el 94-96% y fue concentración independiente de 1-50 µg / mL. Los datos sugieren que no es probable que la bendamustina ser desplazado por drogas altamente unidas a proteínas. Las proporciones de concentración de sangre a plasma en sangre humana osciló entre 0,84 y 0,86 en un intervalo de concentración de 10 a 100 µg / mL, lo que indica que la bendamustina se distribuye libremente en los glóbulos rojos humanos.

En un estudio de balance de masas, los niveles de radiactividad plasmática se mantuvieron durante un período de tiempo mayor que concentraciones plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) y N desmetilbendamustina (M4). Esto sugiere que hay materiales derivados de bendamustina (detectados a través de la radioetiqueta), que son se elimina rápidamente y tiene una semivida más larga que la bendamustina y sus metabolitos activos. La media el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de bendamustina fue de aproximadamente 20-25 L. Estado estacionario el volumen de distribución de la radiactividad total fue de aproximadamente 50 L, lo que indica que ni la bendamustina y la radiactividad total se distribuyen ampliamente en los tejidos

Metabolismo

In vitro los datos indican que la bendamustina se metaboliza principalmente por hidrólisis a monohirdroxi (HP1) y metabolitos de dihidroxibendamustina (HP2) con baja actividad citotóxica. In vitro, los estudios indican que dos metabolitos menores activos, M3 y M4, se forman principalmente a través del CYP1A2. Sin embargo, las concentraciones de estos metabolitos en plasma son 1/10^th y 1/100^th la del compuesto original, respectivamente, sugiriendo que la actividad citotóxica se debe principalmente a la bendamustina.

Los resultados de un estudio de balance de masa humana confirman que la bendamustina se metaboliza ampliamente a través de vías hidrolíticas, oxidativas y conjugativas. In vitro los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que bendamustina no inhibe CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1, o 3A4/5. Bendamustina no indujo metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5 enzimas en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

Erradicación

Recuperación media de la radiactividad total en pacientes con cáncer tras la perfusión IV de [¹⁴C] bendamustina el hidrocloruro fue aproximadamente el 76% de la dosis. Aproximadamente el 50% de la dosis se recuperó en la orina y aproximadamente el 25% de la dosis se recuperaron en las heces. La excreción urinaria fue confirmada como una vía relativamente menor de eliminación de bendamustina, con aproximadamente el 3,3% de los dosis recuperada en la orina como madre. Menos del 1% de la dosis se recuperó en orina como M3 y M4, y menos del 5% de la dosis se recuperó en la orina como HP2.

Después de una dosis única de 120 mg / m² bendamustina IV durante 1 hora la t½ intermedia de la madre el compuesto dura aproximadamente 40 minutos. La eliminación terminal aparente Media t½ de M3 y M4 es aproximadamente 3 horas y 30 minutos respectivamente. Se espera poca o ninguna acumulación en plasma para bendamustina administrada los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días. El aclaramiento de bendamustina EN HUMANOS Es aproximadamente 700 mL / minuto.

Insuficiencia Renal

En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que recibieron 120 mg / m² , no había efecto significativo de la insuficiencia renal (CrCL 40-80 mL / min, N = 31) sobre la farmacocinética de bendamustina. Bendamustina no se ha estudiado en pacientes con CrCL < 40 ml/min.

Sin embargo, estos resultados son limitados, por lo que la bendamustina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Bendamustina no debe utilizarse en pacientes con CrCL < 40 mL/min.

Deterioro hepático

En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que recibieron 120 mg / m² , no había efecto significativo de leve (bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2,5 x LSN, y / o ALP ≥ LSN a 5 x LSN, N = 26) insuficiencia hepática en la farmacocinética de bendamustina. Bendamustina no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Sin embargo, estos resultados son limitados, por lo que la bendamustina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. Bendamustina no debe utilizarse en pacientes con niveles moderados (AST o ALT). 2,5 - 10 x LSN y bilirrubina total 1,5-3 x LSN) o grave (bilirrubina total > 3 x LSN) hepático deterioro.

Efecto de la edad

Se ha estudiado la exposición a bendamustina (medida por el AUC y la Cmax ) en pacientes de 31 años 84 años. La farmacocinética de bendamustina (AUC y Cmax) no fue significativamente diferente entre pacientes menores o mayores de 65 años de edad.

Efecto del género

La farmacocinética de bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos.

Efecto De La Raza

El efecto de la raza sobre la seguridad y/o eficacia del clorhidrato de bendamustina no ha sido establecer. Sobre la base de una comparación de estudios cruzados, los sujetos Japoneses (n = 6) tuvieron exposiciones Medias que fueron un 40% más altos que los sujetos no japoneses que recibieron la misma dosis. La importancia de esto no se han observado diferencias en la seguridad y eficacia del clorhidrato de bendamustina en sujetos Japoneses. establecer.

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Nov 2017