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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Bendamustine Medac
Bendamustina
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
La inyección de Bendamustine Medac™ (hidrocloruro de bendamustina) está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se ha establecido la eficacia en relación con los tratamientos de primera línea distintos del clorambucilo.
Linfoma no Hodgkin (NHL)
La inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma indolente de células B no Hodgkin que haya progresado durante o dentro de los seis meses posteriores al tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.
Instrucciones de dosificación para la LLC
Dosis recomendada
La dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 10 minutos en los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos.
Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reinicio de la terapia para la LLC
La administración por inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de Grado 4 o clínicamente significativa mayor o igual a la toxicidad no hematológica de Grado 2. Una vez que la toxicidad no hematológica se haya recuperado a menor o igual a Grado 1 y/o los recuentos sanguíneos hayan mejorado [Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1 x 109 /L, plaquetas mayores o iguales a 75 x 109 /L], la inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) puede reiniciarse a discreción del médico tratante. Además, la reducción de la dosis puede ser justificada.
Modificaciones de la dosis para toxicidad hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reducir la dosis a 50 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo, si reaparece la toxicidad de Grado 3 o superior, reducir la dosis a 25 mg/m2 los días 1 y 2 de cada ciclo.
Modificaciones de la dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad clínicamente significativa de Grado 3 o mayor, reducir la dosis a 50 mg/m2 los días 1 y 2 de cada ciclo.
La reescalada de la dosis en los ciclos posteriores puede considerarse a discreción del médico tratante.
Instrucciones de dosificación para NHL
Dosis recomendada
La dosis recomendada es de 120 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 10 minutos en los días 1 y 2 de un ciclo de 21 días, hasta 8 ciclos.
Retrasos de dosis, modificaciones de dosis y reinicio de la terapia para NHL
La administración por inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de Grado 4 o clínicamente significativa mayor o igual a la toxicidad no hematológica de Grado 2. Una vez que la toxicidad no hematológica se haya recuperado a menor o igual a Grado 1 y/o los recuentos sanguíneos hayan mejorado [Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1 x 109 /L, plaquetas mayores o iguales a 75 x 109 /L], la inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) puede reiniciarse a discreción del médico tratante. Además, la reducción de la dosis puede ser justificada.
Modificaciones de la dosis para la toxicidad hematológica: para la toxicidad de Grado 4, reducir la dosis a 90 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo, si reaparece la toxicidad de Grado 4, reducir la dosis a 60 mg/m2 los días 1 y 2 de cada ciclo.
Modificaciones de la dosis para toxicidad no hematológica: para toxicidad de grado 3 o mayor, reducir la dosis a 90 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo, si reaparece la toxicidad de Grado 3 o superior, reducir la dosis a 60 mg/m2 los días 1 y 2 de cada ciclo.
Preparación para administración intravenosa
Bendamustine Medac (clorhidrato de bendamustina) inyección es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.1
Bendamustine Medac se encuentra en un vial de dosis múltiple. A temperatura ambiente, Bendamustine Medac es una solución transparente e incolora a amarilla lista para diluir. Almacene Bendamustine Medac en las condiciones de almacenamiento refrigerado recomendadas (2-8°C o 36-46°F). Cuando se refrigera, el contenido puede congelarse parcialmente. Permita que el vial alcance la temperatura ambiente (15-30 °C o 59-86 °F) antes de usarlo. Si se observan partículas después de alcanzar la temperatura ambiente, no se debe utilizar el producto.
Infusión intravenosa
- Retire asépticamente el volumen necesario para la dosis requerida de los 25 mg/m2L según la Tabla A a continuación y transferir inmediatamente la solución a una bolsa de perfusión de 50 ml de uno de los siguientes diluyentes:
- 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, o
- 2.5% Dextrosa / 0.45% Inyección de cloruro de sodio, USP, o
- 5% Dextrosa Inyección, USP.
La concentración final resultante de clorhidrato de bendamustina en la bolsa de perfusión debe estar dentro de 1,85 mg / ml - 5,6 mg / ml. Después de transferir, mezcle bien el contenido de la bolsa de infusión. La mezcla debe ser una solución clara e incolora a amarilla.
No se ha demostrado que otros diluyentes sean compatibles. La inyección de la dextrosa del 5%, USP, ofrece un método sodio-libre de administración para los pacientes con ciertas condiciones médicas que requieren la ingesta restringida del sodio.
Tabla A: Volumen (ml) de Bendamustine Medac requerido para la dilución en 50 ml de solución salina al 0,9 %, o dextrosa al 0,45 %/2,5 % o dextrosa al 5 % para una dosis determinada (mg/m2 ) y Superficie del cuerpo (m2 )
Superficie del cuerpo (m2 ) | Volumen de Bendamustine Medac a retirar (ml) | |||||
120 mg/m2 | 100 mg/m2 | 90 mg/m2 | 60 mg/m2 | 50 mg/m2 | 25 mg/m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Cualquier solución no utilizada debe descartarse de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásticos.
Estabilidad de la adición
La inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustine) no contiene ningún preservativo antimicrobiano. La mezcla debe prepararse lo más cerca posible del momento de la administración del paciente.
Si se diluye con 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, o 2.5% dextrosa / 0.45% de inyección de cloruro de sodio, USP, la adición final es estable durante 24 horas cuando se almacena refrigerado (2-8 ° C o 36-46 ° F) o durante 6 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30 ° C o 59-86 ° La administración de la inyección diluida de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) debe completarse dentro de este período de tiempo.
En el caso de que se utilice una inyección de dextrosa al 5%, USP, la adición final es estable durante 24 horas cuando se almacena refrigerada (2-8 ° C o 36-46 ° F) o solo durante 3 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (15-30 ° C o 59-86 ° F) y luz ambiente. La administración de Bendamustine Medac diluido debe completarse dentro de este período de tiempo.
Conserve el vial parcialmente usado en el paquete original para protegerlo de la luz y almacénelo refrigerado (2-8 °C o 36-46 °F) si se pretende retirar la dosis adicional del mismo vial.
Estabilidad de los frascos parcialmente usados (frascos perforados con aguja )
Bendamustine Medac se suministra en un vial de dosis múltiples. Aunque no contiene ningún preservativo antimicrobiano, Bendamustine Medac es bacteriostático. Los viales parcialmente utilizados son estables por hasta 28 días cuando están almacenados en su cartón original bajo refrigeración (2-8°C o 36-46°F). No se recomienda cada vial para más de un total de seis (6) retiros de dosis.
Después del primer uso, el vial parcialmente usado debe almacenarse en el refrigerador en el envase original a 2°-8°C o 36-46°F y luego desecharse después de 28 días.
La inyección de bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a bendamustina, polietilenglicol 400, propilenglicol o monotioglicerol.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado
PRECAUCIONES
Mielosupresión
El clorhidrato de bendamustina causó mielosupresión grave (Grado 3-4) en el 98% de los pacientes en los dos estudios de LNH (ver Tabla 4). Tres pacientes (2%) murieron por reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión, una por sepsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa con trombocitopenia de grado 3 y neumonía por una infección oportunista (CMV).
Bendamustina Medac (clorhidrato de bendamustina) inyección causa mielosupresión. Controle los recuentos sanguíneos completos, incluidos los leucocitos, las plaquetas, la hemoglobina (Hgb) y los neutrófilos con frecuencia. En los ensayos clínicos, los recuentos sanguíneos se monitorearon inicialmente cada semana. Los nadires hematológicos ocurrieron predominantemente en la tercera semana de tratamiento. La mielosupresión puede requerir retrasos en la dosis y/o reducciones posteriores de la dosis si no se ha recuperado a los valores recomendados antes del primer día del siguiente ciclo programado. Antes del inicio del siguiente ciclo de terapia, el RAN debe ser ≥1 x 109 /L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 x 109 /L.
Infección
Se ha producido infección, incluida la neumonía, la sepsis, el shock séptico, la hepatitis y la muerte en pacientes adultos y pediátricos en ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización de hidrocloruro de bendamustina. Los pacientes con mielosupresión después del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina son más susceptibles a las infecciones. Aconseje a los pacientes con mielosupresión después del tratamiento de inyección de Bendamustina Medac (clorhidrato de bendamustina) que se comuniquen inmediatamente con un médico si presentan síntomas o signos de infección.
Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina están en riesgo de reactivación de infecciones que incluyen (pero no se limitan a) hepatitis B, citomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis y herpes zoster. Los pacientes deben someterse a las medidas adecuadas (incluida la monitorización clínica y de laboratorio, la profilaxis y el tratamiento) para detectar la infección y la reactivación de la infección antes de la administración.
Reacciones de anafilaxia y infusión
Las reacciones a la infusión al clorhidrato de bendamustina se han producido con frecuencia en ensayos clínicos. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupción. En raras ocasiones, se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves, particularmente en el segundo y los ciclos posteriores de terapia. Controle clínicamente y suspenda el medicamento para detectar reacciones graves. Pregunte a los pacientes acerca de los síntomas sugestivos de reacciones a la perfusión después de su primer ciclo de tratamiento. Los pacientes que experimentaron reacciones de tipo alérgico de grado 3 o peor no fueron típicamente reexaminados. Considere medidas para prevenir reacciones graves, incluidos antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en ciclos posteriores en pacientes que hayan experimentado reacciones a la perfusión de grado 1 o 2. Interrumpir la inyección de Bendamustine Medac (clorhidrato de bendamustina) para pacientes con reacciones a la perfusión de grado 4. Considere la interrupción de las reacciones a la perfusión de grado 3 como clínicamente apropiadas teniendo en cuenta los beneficios individuales, los riesgos y la atención de apoyo
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral asociado con el clorhidrato de bendamustina se ha producido en pacientes en ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización. El inicio tiende a estar dentro del primer ciclo de tratamiento del clorhidrato de bendamustina y, sin intervención, puede conducir a insuficiencia renal aguda y la muerte. Las medidas preventivas incluyen una hidratación vigorosa y una estrecha monitorización de la química sanguínea, particularmente los niveles de potasio y ácido úrico. Allopurinol también se ha utilizado durante el comienzo de la terapia de clorhidrato de bendamustina. Sin embargo, puede haber un mayor riesgo de toxicidad severa de la piel cuando el hidrocloruro de bendamustina y el alopurinol se administran concomitantemente
Reacciones de la piel
Se han notificado reacciones cutáneas graves y graves con el tratamiento de inyección de clorhidrato de bendamustina en ensayos clínicos e informes de seguridad posteriores a la comercialización, incluidas reacciones cutáneas tóxicas [Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)), exantema bulloso y erupción cutánea. Los acontecimientos ocurrieron cuando la inyección de clorhidrato de bendamustina se administró como un solo agente y en combinación con otros agentes anticancerígenos o alopurinol.
Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar la gravedad con el tratamiento posterior. Controle de cerca a los pacientes con reacciones cutáneas. Si las reacciones cutáneas son graves o progresivas, suspenda o suspenda la inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina).
Hepatotoxicidad
Se han notificado casos graves y fatales de lesión hepática con la inyección de clorhidrato de bendamustina. La terapia combinada, la enfermedad progresiva o la reactivación de la hepatitis B fueron factores de confusión en algunos pacientes. La mayoría de los casos se notificaron en los primeros tres meses de comenzar el tratamiento. Supervise las pruebas de química hepática antes y durante el tratamiento con bendamustina.
Otras neoplasias malignas
Hay informes de enfermedades pre-malignas y malignas que se han desarrollado en pacientes que han sido tratados con hidrocloruro de bendamustina, incluyendo el síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. No se ha determinado la asociación con la terapia de inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina).
Lesión por Extravasación
Se han notificado extravasaciones de clorhidrato de bendamustina en la poscomercialización, lo que provocó hospitalizaciones por eritema, marcada hinchazón y dolor. Asegure un buen acceso venoso antes de comenzar la perfusión del fármaco y controle el sitio de la perfusión intravenosa para detectar enrojecimiento, hinchazón, dolor, infección y necrosis durante y después de la administración de la inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina).
Toxicidad embrión-fetal
El clorhidrato de bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las dosis intraperitoneales únicas de bendamustina en ratones y ratas administradas durante la organogénesis causaron un aumento en las reabsorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales y disminución del peso corporal fetal.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La bendamustina era cancerígena en ratones. Después de inyecciones intraperitoneales a 37,5 mg/m2 /día (12,5 mg/kg/día, la dosis más baja probada) y 75 mg/m2 /día (25 mg/kg/día) durante cuatro días, se produjeron sarcomas peritoneales en ratones hembra AB/jena. Administración oral a 187,5 mg/m2 (62,5 mg/kg/día, la única dosis probada) durante cuatro días inducidos carcinomas mamarios y adenomas pulmonares.
La bendamustina es un mutágeno y clastógeno. En un ensayo de mutación bacteriana inversa (ensayo Ames), se demostró que bendamustina aumentaba la frecuencia de reversión en ausencia y presencia de activación metabólica. La bendamustina era clastogénica en linfocitos humanos Inicio, y en células de médula ósea de rata en vivo (aumento de eritrocitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg/m2 , la dosis más baja probada.
Se han notificado alteraciones de la espermatogénesis, azoospermia y aplasia germinal total en pacientes varones tratados con agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros fármacos. En algunos casos, la espermatogénesis puede regresar en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir solo varios años después de que se haya interrumpido la quimioterapia intensiva. Se debe advertir a los pacientes del riesgo potencial para sus capacidades reproductivas.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
Resumen del riesgo
El clorhidrato de bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La bendamustina causó malformaciones en animales, cuando se administró una dosis única a animales preñados. Aconseje a las mujeres que eviten quedar embarazadas mientras reciben la inyección de Bendamustine Medac (clorhidrato de bendamustina) y durante 3 meses después de que el tratamiento haya interrumpido. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Aconseje a los hombres que reciben la inyección de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) que usen anticonceptivos confiables durante el mismo período de tiempo.
Datos de animales
Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina a partir de 210 mg / m2 (70 mg / kg) en ratones administrados durante la organogénesis causó un aumento en las reabsorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales (exencefalia, paladares hendidos, costilla accesoria y deformidades espinales) y disminución del peso corporal fetal. Esta dosis no pareció ser tóxica para la madre y no se evaluaron dosis más bajas. La dosis intraperitoneal repetida en ratones en los días de gestación 7-11 dio como resultado un aumento en las reabsorciones de 75 mg / m2 (25 mg/kg) y un aumento de las anomalías de 112,5 mg/m2 (37,5 mg/kg) similares a los observados después de una única administración intraperitoneal. Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina a partir de 120 mg / m2 (20 mg/kg) en ratas administradas en los días de gestación 4, 7, 9, 11 o 13 causaron mortalidad embrionaria y fetal según lo indicado por el aumento de las reabsorciones y una disminución de los fetos vivos. Se observó un aumento significativo en las malformaciones externas [efecto sobre la cola, la cabeza y la hernia de los órganos externos (exomphalos)] e internas (hidronefrosis e hidrocefalia) en ratas dosificadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Madres lactantes
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes y tumorigenicidad mostrada para bendamustina en estudios en animales, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la efectividad del hidrocloruro de bendamustina en pacientes pediátricos. El clorhidrato de bendamustina se evaluó en un ensayo monofásico 1/2 en pacientes pediátricos con leucemia. El perfil de seguridad para el clorhidrato de bendamustina en pacientes pediátricos fue consistente con el observado en adultos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad.
El ensayo incluyó pacientes pediátricos de 1 a 19 años de edad con leucemia aguda en recaída o refractaria, incluidos 27 pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) y 16 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). El clorhidrato de bendamustina se administró como perfusión intravenosa durante 60 minutos los días 1 y 2 de cada ciclo de 21 días. Las dosis de 90 y 120 mg/m2 fueron evaluados. La porción de Fase 1 del estudio determinó que la dosis recomendada de Fase 2 de clorhidrato de bendamustina en pacientes pediátricos era de 120 mg/m2.
Un total de 32 pacientes entraron en la porción de fase 2 del estudio a la dosis recomendada y se evaluó la respuesta. No hubo respuesta al tratamiento (CR CRp) en ningún paciente a esta dosis. Sin embargo, hubo 2 pacientes con LLA que alcanzaron una RC a una dosis de 90 mg/m2 en la porción de Fase 1 del estudio.
En el ensayo pediátrico antes mencionado, la farmacocinética del hidrocloruro de bendamustina a 90 y 120 mg / m2 Se evaluaron las dosis en 5 y 38 pacientes, respectivamente, de 1 a 19 años (edad media de 10 años).
El aclaramiento geométrico ajustado en la superficie corporal de bendamustina fue de 14,2 l/h/m. Las exposiciones (AUC y C) a bendamustina en pacientes pediátricos tras un aumento de 120 mg/m2 la perfusión intravenosa durante 60 minutos fueron similares a las de los pacientes adultos después de los mismos 120 mg/m2 dosis.
Uso geriátrico
En los estudios de LLC y NHL, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de reacción adversa entre los pacientes geriátricos (≥ 65 años de edad) y los pacientes más jóvenes.
Leucemia linfocítica crónica
En el estudio clínico de LLC aleatorizado, 153 pacientes recibieron hidrocloruro de bendamustina. La tasa de respuesta global para los pacientes menores de 65 años fue del 70% (n=82) para el hidrocloruro de bendamustina y del 30% (n=69) para el clorambucilo. La tasa de respuesta global para los pacientes de 65 años o más fue del 47% (n=71) para el hidrocloruro de bendamustina y del 22% (n=79) para el clorambucilo. En pacientes menores de 65 años, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 19 meses en el grupo de clorhidrato de bendamustina y de 8 meses en el grupo de clorambucilo. En pacientes de 65 años o más, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 12 meses en el grupo de clorhidrato de bendamustina y de 8 meses en el grupo de clorambucilo
Linfoma no Hodgkin
La eficacia (tasa de respuesta general y duración de la respuesta) fue similar en pacientes < 65 años de edad y pacientes ≥ 65 años. Independientemente de la edad, todos los 176 pacientes experimentaron al menos una reacción adversa.
Insuficiencia Renal
No se han realizado estudios formales que evalúen el impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de bendamustina. Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) la inyección debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) no debe utilizarse en pacientes con CrCL < 40 ml/min.
Deterioro hepático
No se han realizado estudios formales que evalúen el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de bendamustina. Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) la inyección debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. La inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada (AST o ALT 2,5-10 X LSN y bilirrubina total 1,5-3 X LSN) o grave (bilirrubina total > 3 X LSN).
Efecto del género
No se observaron diferencias clínicamente significativas entre géneros en las incidencias generales de reacciones adversas en los estudios de LCL o LNH.
Leucemia linfocítica crónica
En el estudio clínico de LLC aleatorizado, la tasa de respuesta global (ORR) para hombres (n=97) y mujeres (n=56) en el grupo de clorhidrato de bendamustina fue del 60% y 57%, respectivamente. El ORR para hombres (n=90) y mujeres (n=58) en el grupo de clorambucilo fue del 24% y del 28%, respectivamente. En este estudio, la mediana de supervivencia libre de progresión para los hombres fue de 19 meses en el grupo de tratamiento con hidrocloruro de bendamustina y de 6 meses en el grupo de tratamiento con clorambucilo. Para las mujeres, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 13 meses en el grupo de tratamiento con clorhidrato de bendamustina y de 8 meses en el grupo de tratamiento con clorambucilo.
Linfoma no Hodgkin
La farmacocinética de bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos con LNH indolente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los géneros en la eficacia (Tasa de respuesta general y duración de la respuesta).
Las siguientes reacciones adversas graves se han asociado con el clorhidrato de bendamustina en ensayos clínicos y se analizan con mayor detalle en otras secciones de la información de prescripción.
- Mielosupresión
- Infección
- Anafilaxia y reacciones por infusión
- Síndrome de lisis tumoral
- Reacciones de la piel
- Hepatotoxicidad
- Otras neoplasias malignas
- Lesión por Extravasación
Eventos adversos en ensayos clínicos
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al clorhidrato de bendamustina en 329 pacientes que participaron en un ensayo controlado activamente (N=153) para el tratamiento de la LLC y dos ensayos de un solo brazo (N=176) para el tratamiento del LNH de células B indolentes. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de la inyección de Bendamustina Medac (hidrocloruro de bendamustina) administrada por vía intravenosa como una mezcla de 50 ml durante una perfusión de 10 minutos está respaldada por ensayos clínicos que utilizan hidrocloruro de bendamustina administrada por vía intravenosa como una mezcla de 500 ml durante un tiempo de perfusión de 30-60 minutos, así como un estudio abierto y cruzado En total, se dispone de datos de seguridad de los estudios clínicos de más de 400 pacientes con cáncer expuestos al hidrocloruro de bendamustina a dosis en el rango utilizado en el tratamiento de la LLC y el NHL.
No se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de acontecimientos adversos entre el hidrocloruro de bendamustina administrado como una mezcla de 500 ml durante el tiempo de perfusión estándar (30-60 minutos) y Bendamustina Medac administrado como una mezcla de 50 ml en una perfusión de «corto tiempo» durante 10 minutos.
La seguridad y tolerabilidad de Bendamustine Medac se evaluó en un ensayo clínico de 8 semanas de duración de Bendamustine Medac en 81 pacientes con cáncer al final de su vida, diagnosticados con tumores sólidos y tumores malignos hematológicos (excluida la LLC). La población tenía entre 40 y 82 años, 58% mujeres, 84% blancas, 12,3% negras, 1,2% asiáticas y 2,5% fueron clasificadas como ‘otras’. Bendamustine Medac se administró por vía intravenosa a 120 mg/m2 dosis como una mezcla de 50 ml durante 10 minutos. Los pacientes en el estudio recibieron Bendamustina Medac (50 ml IV, durante 10 minutos) o clorhidrato de bendamustina (500 ml IV, durante 60 minutos) los días 1 y 2 cada 28 días durante dos ciclos consecutivos de 2 días.
Las reacciones adversas (cualquier grado) que ocurrieron con una frecuencia superior al 5% durante la perfusión de Bendamustine Medac y dentro de una hora después de la perfusión fueron náuseas (8.2%) y fatiga (5.5%).
Las reacciones adversas (cualquier grado) que ocurrieron con una frecuencia superior al 5% dentro de las 24 horas de Bendamustine Medac fueron náuseas (10.9%) y fatiga (8.2%).
Las reacciones adversas que llevaron a la retirada del estudio en 4 pacientes que recibieron Bendamustine Medac fueron pirexia (1.2%), náusea (1.2%), vómitos (1.2%), neumonía (1.2%) y fatiga (1.2%).
Experiencia en ensayos clínicos en LLC
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al hidrocloruro de bendamustina en 153 pacientes. El clorhidrato de bendamustina se estudió en un ensayo aleatorizado controlado por activos. La población era de 45-77 años de edad, 63% hombres, 100% blancos, y tenía tratamiento naïve CLL. Todos los pacientes comenzaron el estudio con una dosis de 100 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 2 cada 28 días.
Se notificaron reacciones adversas según NCI CTC v.2.0. En el estudio clínico de LLC aleatorizado, las reacciones adversas no hematológicas (cualquier grado) en el grupo de hidrocloruro de bendamustina que ocurrieron con una frecuencia mayor que 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%).
Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyeron astenia, fatiga, malestar y debilidad, sequedad de boca, somnolencia, tos, estreñimiento, dolor de cabeza, inflamación de la mucosa y estomatitis.
Se notificó un empeoramiento de la hipertensión en 4 pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina en el ensayo clínico aleatorizado de LLC y en ninguno tratado con clorambucilo. Tres de estas 4 reacciones adversas se describieron como una crisis hipertensiva y se manejaron con medicamentos orales y se resolvieron.
Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la retirada del estudio para los pacientes que recibieron hidrocloruro de bendamustina fueron hipersensibilidad (2%) y pirexia (1%).
La Tabla 1 contiene las reacciones adversas emergentes al tratamiento, independientemente de la atribución, que se notificaron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo clínico de LLC aleatorizado.
Tabla 1: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en un estudio clínico de LLC aleatorizado en al menos el 5% de los pacientes
Número (%) de pacientes | ||||
Clorhidrato del diente de Bendamus (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
Clase de órgano del sistema Término preferido | Todos los grados | Grado 3/4 | Todos los grados | Grado 3/4 |
Número total de pacientes con al menos 1 reacción adversa | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Vomitar | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Diarrea | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | ||||
Pirexia | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Nosotros | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Astenia | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Enfriar | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Sistema inmunológico dis órdenes | ||||
Hipersensibilidad | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Nasofaringitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infección | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simple | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Investigaciones | ||||
Peso disminuido | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Hiperuricemia | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Tos | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Erupción | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Prurito | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
Los valores de las pruebas de laboratorio de hematología de grado 3 y 4 por grupo de tratamiento en el estudio clínico de LLC aleatorizado se describen en la Tabla 2. Estos hallazgos confirman los efectos mielosupresores observados en pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes que recibieron hidrocloruro de bendamustina en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron clorambucilo.
Tabla 2: Incidencia de anomalías de laboratorio de hematología en pacientes que recibieron hidrocloruro de bendamustina o clorambucilo en el estudio clínico aleatorizado de LLC
Laboratorio Anomalía | Clorhidrato del diente de Bendamus N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
Todos los grados y (%) | Grado 3/4 y (%) | Todos los grados y (%) | Grado 3/4 y (%) | |
Disminución de la hemoglobina | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Las plaquetas disminuyeron | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Disminución de los leucocitos | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Disminución de los linfocitos | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrófilos disminuidos | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
En el ensayo CLL aleatorizado, el 34% de los pacientes presentaron elevaciones de bilirrubina, algunas sin elevaciones significativas asociadas en AST y ALT. El grado 3 o 4 aumentó la bilirrubina en el 3% de pacientes. Los aumentos en AST y ALT de Grado 3 o 4 se limitaron al 1% y al 3% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes tratados con clorhidrato de bendamustina también pueden tener cambios en sus niveles de creatinina. Si se detectan anomalías, se debe continuar el monitoreo de estos parámetros para garantizar que no se produzca un deterioro significativo.
Experiencia en ensayos clínicos en NHL
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición al hidrocloruro de bendamustina en 176 pacientes con LNH de células B indolentes tratados en dos estudios de un solo brazo. La población era de 31-84 años, 60% hombres y 40% mujeres. La distribución de la raza fue 89% blanca, 7% negra, 3% hispana, 1% otra y <1% asiática.
Estos pacientes recibieron clorhidrato de bendamustina a una dosis de 120 mg/m2 por vía intravenosa los días 1 y 2 para un máximo de ocho ciclos de 21 días.
Las reacciones adversas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con LNH, independientemente de la gravedad, se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (≥30%) fueron náuseas (75%), fatiga (57%), vómitos (40%), diarrea (37%) y pirexia (34%). Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 no hematológicas más frecuentes (≥5%) fueron fatiga (11%), neutropenia febril (6%) y neumonía, hipocalemia y deshidratación, notificadas cada una en el 5% de los pacientes.
Tabla 3: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en al menos el 5% de los pacientes con LNH tratados con clorhidrato de bendamustina por clase de órgano del sistema y término preferido (N=176)
Clase de órgano del sistema | Número (%) de pacientes * | |
Término preferido | Todos los grados | Grado 3/4 |
Número total de pacientes con al menos 1 reacción adversa | 176 (100) | 94 (53) |
Trastornos cardíacos | ||
Taquicardia | 13 (7) | 0 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Náuseas | 132 (75) | 7 (4) |
Vomitar | 71 (40) | 5 (3) |
Diarrea | 65 (37) | 6 (3) |
Estreñimiento | 51 (29) | 1 (<1) |
Estomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Dolor Abdominal | 22 (13) | 2 (1) |
Dispepsia | 20 (11) | 0 |
Enfermedad por reflujo gastroesofágico | 18 (10) | 0 |
Boca seca | 15 (9) | 1 (<1) |
Dolor Abdominal superior | 8 (5) | 0 |
Distensión Abdominal | 8 (5) | 0 |
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | ||
Nosotros | 101 (57) | 19 (11) |
Pirexia | 59 (34) | 3 (2) |
Enfriar | 24 (14) | 0 |
Edema periférico | 23 (13) | 1 (<1) |
Astenia | 19 (11) | 4 (2) |
Dolor en el pecho | 11 (6) | 1 (<1) |
Dolor en el lugar de la infusión | 11 (6) | 0 |
Dolor | 10 (6) | 0 |
Dolor en el sitio del catéter | 8 (5) | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Infección del tracto respiratorio superior | 18 (10) | 0 |
Infección del tracto urinario | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Neumonía | 14 (8) | 9 (5) |
Neutropenia febril | 11 (6) | 11 (6) |
Candidiasis oral | 11 (6) | 2 (1) |
Nasofaringitis | 11 (6) | 0 |
Investigaciones | ||
Peso disminuido | 31 (18) | 3 (2) |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Anorexia | 40 (23) | 3 (2) |
Deshidratación | 24 (14) | 8 (5) |
Disminución del apetito | 22 (13) | 1 (<1) |
Hipocalemia | 15 (9) | 9 (5) |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Dolor de espalda | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgia | 11 (6) | 0 |
Dolor en la extremidad | 8 (5) | 2 (1) |
Dolor óseo | 8 (5) | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Dolor | 36 (21) | 0 |
Mareos | 25 (14) | 0 |
Disgeusia | 13 (7) | 0 |
Trastorno psiquiátrico | ||
Inicio | 23 (13) | 0 |
Ansiedad | 14 (8) | 1 (<1) |
Depresión | 10 (6) | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
Tos | 38 (22) | 1 (<1) |
Disnea | 28 (16) | 3 (2) |
Dolor faringolaríngeo | 14 (8) | 1 (<1) |
Sibilancias | 8 (5) | 0 |
Congestión nasal | 8 (5) | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Erupción | 28 (16) | 1 (<1) |
Prurito | 11 (6) | 0 |
Piel seca | 9 (5) | 0 |
Sudores nocturnos | 9 (5) | 0 |
Hiperhidrosis | 8 (5) | 0 |
Trastornos vasculares | ||
Hipotensión | 10 (6) | 2 (1) |
*Los pacientes pueden haber notificado más de 1 reacción adversa. NOTA: Los pacientes contaron solo una vez en cada categoría de término preferido y una vez en cada categoría de clase de órgano del sistema. |
En la Tabla 4 se describen toxicidades hematológicas, basadas en valores de laboratorio y grado CTC, en pacientes con LNH tratados en ambos ensayos de un solo brazo combinados. Los valores de laboratorio de química clínicamente importantes que fueron nuevos o empeoraron desde el inicio y se produjeron en >1% de los pacientes de grado 3 o 4, en pacientes con LNH tratados en ambos ensayos de un solo brazo combinados fueron hiperglucemia (3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).
Tabla 4: Incidencia de anomalías de laboratorio de hematología en pacientes que recibieron hidrocloruro de bendamustina en los estudios del LNH
Hematología Variable | Porcentaje de pacientes | |
Todos los grados | Grado 3/4 | |
Disminución de los linfocitos | 99 | 94 |
Disminución de los leucocitos | 94 | 56 |
Disminución de la hemoglobina | 88 | 11 |
Neutrófilos disminuidos | 86 | 60 |
Las plaquetas disminuyeron | 86 | 25 |
En ambos estudios, se notificaron reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, en el 37% de los pacientes que recibieron hidrocloruro de bendamustina. Las reacciones adversas graves más frecuentes que ocurrieron en ≥5% de pacientes fueron neutropenia febril y neumonía. Otras reacciones adversas graves importantes notificadas en ensayos clínicos y/o experiencia posterior a la comercialización fueron insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, hipersensibilidad, reacciones cutáneas, fibrosis pulmonar y síndrome mielodisplásico.
Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco notificadas en los ensayos clínicos incluyeron mielosupresión, infección, neumonía, síndrome de lisis tumoral y reacciones a la perfusión. Las reacciones adversas que ocurrieron con menos frecuencia pero posiblemente relacionadas con el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina fueron hemólisis, disgeusia/trastorno del gusto, neumonía atípica, sepsis, herpes zoster, eritema, dermatitis y necrosis cutánea.
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de clorhidrato de bendamustina. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos de la sangre y los sistemas linfáticos: Pancitopenia.
Trastornos cardiovasculares: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva (algunos mortales), infarto de miocardio (algunos mortales), palpitaciones.
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Reacciones en el lugar de la inyección (incluso flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón), reacciones en el lugar de la infusión (incluso flebitis, prurito, irritación, dolor, hinchazón).
Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia.
Infecciones e infestaciones: Neumonía por Pneumocystis jiroveci.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, VESTIDO (reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos)..
La LD intravenosa del hidrocloruro de bendamustina es de 240 mg/m2 en el ratón y la rata. Las toxicidades incluyeron sedación, temblor, ataxia, convulsiones y dificultad respiratoria.
En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima notificada recibida fue de 280 mg/m2. Tres de los cuatro pacientes tratados con esta dosis mostraron cambios en el ECG considerados limitantes de la dosis a los 7 y 21 días posteriores a la dosis. Estos cambios incluyeron prolongación del intervalo QT (un paciente), taquicardia sinusal (un paciente), desviaciones de ondas ST y T (dos pacientes) y bloqueo fascicular anterior izquierdo (un paciente). Las enzimas cardíacas y las fracciones de eyección se mantuvieron normales en todos los pacientes.
No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de clorhidrato de bendamustina. El manejo de la sobredosis debe incluir medidas generales de apoyo, incluido el monitoreo de los parámetros hematológicos y los ECG.
Según los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos de los datos de pacientes adultos con LNH, las náuseas aumentaron al aumentar la Cmax de bendamustina.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de bendamustina en el intervalo QTc se evaluó en 53 pacientes con LNH indolente y linfoma de células del manto el día 1 del ciclo 1 después de la administración de rituximab a 375 mg/m2 infusión intravenosa seguida de una perfusión intravenosa de 30 minutos de bendamustina a 90 mg/m2 /dia. No se detectaron cambios medios superiores a 20 milisegundos hasta una hora después de la perfusión. No se evaluó el potencial de efectos retardados en el intervalo QT después de una hora.
Absorción
En un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer (N=60), una dosis intravenosa única de Bendamustine Medac (hidrocloruro de bendamustina) inyectable (120 mg/m2 , administrado como una infusión de 10 minutos), dio lugar a una concentración plasmática máxima más alta (Cmax) y una exposición sistémica equivalente (AUC), en comparación con una dosis única de Treanda® (clorhidrato de bendamustina) (120 mg/m2 ) infundido durante 60 minutos. La Cmáx media alcanzada fue de 35 μg/ml (intervalo de 6 a 49 μg/ml), que ocurre típicamente al final de la perfusión.
Distribución
In vitro, la unión de bendamustine a las proteínas plasmáticas del suero humano varió a partir del 94-96% y era la concentración independiente a partir de 1-50 μg/mL. Los datos sugieren que no es probable que la bendamustina desplace o sea desplazada por fármacos altamente unidos a proteínas. Las proporciones de concentración de sangre a plasma en la sangre humana variaron de 0,84 a 0,86 en un rango de concentración de 10 a 100 μg / ml, lo que indica que la bendamustina se distribuye libremente en los glóbulos rojos humanos.
En un estudio de balance de masas, los niveles de radioactividad plasmática se mantuvieron durante un período de tiempo mayor que las concentraciones plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) y N desmetilbendamustina (M4). Esto sugiere que hay materiales derivados de bendamustina (detectados a través de la radiomarca), que se eliminan rápidamente y tienen una vida media más larga que la bendamustina y sus metabolitos activos. El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) de bendamustina fue de aproximadamente 20-25 L. El volumen de distribución en estado estacionario para la radiactividad total fue de aproximadamente 50 L, lo que indica que ni bendamustina ni radioactividad total se distribuyen ampliamente en los tejidos
Metabolismo
In vitro Los datos indican que la bendamustina se metaboliza principalmente a través de hidrólisis a metabolitos monohyrdroxy (HP1) y dihidroxibendamustina (HP2) con baja actividad citotóxica. In vitro, los estudios indican que dos metabolitos menores activos, M3 y M4, se forman principalmente a través de CYP1A2. Sin embargo, las concentraciones de estos metabolitos en plasma son 1/10th y 1/100th la del compuesto original, respectivamente, lo que sugiere que la actividad citotóxica se debe principalmente a la bendamustina.
Los resultados de un estudio de equilibrio de masa en humanos confirman que la bendamustina se metaboliza ampliamente a través de vías hidrolíticas, oxidativas y conjugativas. In vitro usando microsomas hepáticos humanos indican que la bendamustina no inhibe CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 o 3A4/5. Bendamustina no indujo el metabolismo de las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.
Erradicación
Recuperación media de la radiactividad total en pacientes con cáncer después de la infusión IV de [14C] clorhidrato de bendamustina fue aproximadamente 76% de la dosis. Aproximadamente el 50% de la dosis se recuperó en la orina y aproximadamente el 25% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción urinaria se confirmó como una vía relativamente menor de eliminación de bendamustina, con aproximadamente el 3,3% de la dosis recuperada en la orina como padre. Menos del 1% de la dosis se recuperó en la orina como M3 y M4, y menos del 5% de la dosis se recuperó en la orina como HP2.
Después de una dosis única de 120 mg/m2 bendamustine IV durante 1 hora la t½ intermedio del compuesto parental es de aproximadamente 40 minutos. La media aparente de eliminación terminal t½ de M3 y M4 es de aproximadamente 3 horas y 30 minutos respectivamente. Se espera poca o ninguna acumulación en plasma para bendamustina administrada en los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días. El aclaramiento de bendamustina en humanos es de aproximadamente 700 ml/minuto.
Insuficiencia Renal
En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que recibieron 120 mg/m2 , no hubo un efecto significativo de la insuficiencia renal (CrCL 40 - 80 ml / min, N = 31) sobre la farmacocinética de bendamustina. Bendamustina no se ha estudiado en pacientes con CrCL < 40 ml/min.
Sin embargo, estos resultados son limitados y, por lo tanto, bendamustina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Bendamustina no debe utilizarse en pacientes con CrCL < 40 ml/min.
Deterioro hepático
En un análisis farmacocinético poblacional de bendamustina en pacientes que recibieron 120 mg/m2 , no hubo efecto significativo de la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2,5 x LSN y/o ALP ≥ LSN a 5 x LSN, N=26) sobre la farmacocinética de bendamustina. Bendamustina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Sin embargo, estos resultados son limitados y, por lo tanto, bendamustina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. Bendamustina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada (AST o ALT 2,5 - 10 x LSN y bilirrubina total 1,5 - 3 x LSN) o grave (bilirrubina total > 3 x LSN).
Efecto de la edad
Se ha estudiado la exposición a bendamustina (medida por AUC y Cmax) en pacientes de 31 a 84 años de edad. La farmacocinética de bendamustina (AUC y Cmax) no fue significativamente diferente entre los pacientes menores o mayores que / iguales a 65 años de edad.
Efecto del género
La farmacocinética de bendamustina fue similar en pacientes masculinos y femeninos.
Efecto de la raza
No se ha establecido el efecto de la raza sobre la seguridad y/o eficacia del hidrocloruro de bendamustina. Basándose en una comparación entre estudios, los sujetos japoneses (n = 6) tuvieron exposiciones promedio que fueron un 40% más altas que los sujetos no japoneses que recibieron la misma dosis. No se ha establecido la importancia de esta diferencia en la seguridad y eficacia del hidrocloruro de bendamustina en sujetos japoneses.
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