Samsca

Samsca 7.5 mg comprimidos

Samsca 15 mg comprimidos

Samsca 30 mg comprimidos

Samsca 7.5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 7,5 mg de tolvaptán.

Sustancia auxiliar con efecto conocido

51 mg de lactosa (como monohidrato) por tableta

Samsca 15 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 15 mg de tolvaptán.

Sustancia auxiliar con efecto conocido

35 mg de lactosa (como monohidrato) por tableta

Samsca 30 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 30 mg de tolvaptán.

Sustancia auxiliar con efecto conocido

70 mg de lactosa (como monohidrato) por tableta

Tableta

Samsca 7.5 mg comprimidos

Comprimidos convexos azules, rectangulares y planos de 7,7 Ã-4,35 Ã-2,5 mm, con â € œOTSUKAâ € y â € œ7,5â € en un lado.

Samsca 15 mg comprimidos

Comprimidos convexos azules, triangulares y planos de 6,58 Ã-6,2 Ã-2,7 mm, con "OTSUKA" y "15" € por un lado.

Samsca 30 mg comprimidos

Comprimidos convexos azules, redondos y planos de Ã8 Ã-3.0 mm, con "OTSUKA" y "30" en un lado.

Samsca está indicado en adultos para el tratamiento de la hiponatremia después del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

Debido a la necesidad de una fase de titulación de la dosis con una estrecha monitorización del sodio sérico y el estado del volumen, el tratamiento con samsca debe iniciarse en el hospital.

Dosis

Tolvaptan debe administrarse a una dosis de 15 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar a un máximo de 60 mg una vez al día, según lo tolerado para alcanzar el nivel de sodio en suero deseado.

En pacientes con riesgo de corrección excesiva de sodio, p. En pacientes con enfermedades oncológicas, se debe considerar una dosis de 7,5 mg, que toma un suplemento muy bajo de sodio basisserum, diuréticos o sodio.

Durante la titulación, los pacientes deben ser monitoreados para determinar el estado sérico del sodio y el volumen. En caso de una mejora insuficiente en los niveles séricos de sodio, se deben considerar otras opciones de tratamiento, ya sea en lugar de o además de tolvaptán. El uso de tolvaptán en combinación con otras opciones puede aumentar el riesgo de corregir el sodio sérico demasiado rápido. En pacientes con un aumento razonable en el sodio sérico, la enfermedad subyacente y los niveles séricos de sodio deben controlarse a intervalos regulares para evaluar la necesidad adicional de tratamiento con tolvaptán. Al ajustar la hiponatremia, la duración del tratamiento está determinada por la enfermedad subyacente y su tratamiento. Se espera que el tratamiento con Tolvaptan dure hasta que la afección subyacente se trate adecuadamente o hasta que la hiponatremia ya no sea un problema clínico.

Samsca no debe tomarse con jugo de toronja.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

Tolvaptan está contraindicado en pacientes anúricos.

Tolvaptan no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. La efectividad y seguridad en esta población no está bien establecida.

Según los datos disponibles, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

disfunción hepática

No hay información disponible en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh clase C). En estos pacientes, la dosis debe manejarse con cuidado y controlar el estado del electrolito y el volumen. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Child-Pugh clases A y B).

Mayor

No se requiere ajuste de dosis en los ancianos.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de tolvaptán en niños y adolescentes menores de 18 años aún no se han demostrado. Samsca no se recomienda en el grupo de edad pediátrica.

Método de aplicación

Uso oral.

Administración preferiblemente por la mañana, independientemente de las comidas. Las tabletas deben tragarse sin masticar con un vaso de agua.

-

- Anuria

- agotamiento de volumen

- Hiponatremia hipovolémica

- hipernatremia

- Pacientes que no pueden percibir la sed

El embarazo

- lactancia

Necesidad urgente de aumentar agudamente el sodio sérico

Tolvaptan no se ha estudiado en un ambiente donde el sodio en el suero necesita aumentar urgentemente de manera aguda. Se debe considerar un tratamiento alternativo para tales pacientes.

Acceso al agua

Tolvaptan puede causar efectos secundarios relacionados con la pérdida de agua, como sed, boca seca y deshidratación. Por lo tanto, los pacientes deben tener acceso al agua y poder beber suficiente agua. Se debe tener especial cuidado al tratar pacientes con insuficiencia fluida con tolvaptán para garantizar que los pacientes no estén deshidratados indebidamente.

Secado

El estado del volumen debe controlarse en pacientes que toman tolvaptán, ya que el tratamiento con tolvaptán puede provocar deshidratación severa, que es un factor de riesgo para la disfunción renal. Cuando la deshidratación se hace evidente, tome las medidas apropiadas, incluida la necesidad de interrumpir o reducir la dosis de tolvaptán y aumentar la ingesta de líquidos.

Estreñimiento del drenaje urinario

La entrega del hilo debe estar asegurada. Los pacientes con obstrucción parcial del drenaje urinario, como los pacientes con hipertrofia prostática o deterioro por micción, tienen un mayor riesgo de desarrollar retención aguda.

Balance de líquidos y electrolitos

El estado del líquido y los electrolitos debe controlarse en todos los pacientes, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y hepática. La administración de tolvaptán puede conducir a un rápido aumento de sodio sérico (> 12 mmol / L por 24 horas, ver más abajo); por lo tanto, el monitoreo del sodio sérico debe comenzar en todos los pacientes a más tardar 4-6 horas después del inicio del tratamiento. El estado sérico y de volumen debe controlarse al menos cada 6 horas durante los primeros 1-2 días y hasta que la dosis de tolvaptán se estabilice.

Corrección de sodio sérico demasiado rápido

Los pacientes con concentraciones séricas de sodio muy bajas en el valor basal pueden tener un mayor riesgo de que la corrección sérica de sodio se corrija demasiado rápido.

Corregir la hiponatremia demasiado rápido (aumento> 12 mmol / L / 24 horas) puede conducir a la desmielinización osmótica, lo que conduce a disartria, mutismo, disfagia, letargo, cambios afectivos, cuadriparese espástico, convulsiones, coma o muerte. Por lo tanto, después del inicio del tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar el estado de sodio y volumen en el suero (ver arriba).

Para minimizar el riesgo de corregir la hiponatremia demasiado rápido, el aumento de sodio sérico debe ser inferior a 10-12 mmol / L / 24 horas y inferior a 18 mmol / L / 48 horas. Por lo tanto, se aplican más valores límite de precaución durante la fase de tratamiento temprano.

Si la corrección de sodio excede los 6 mmol / L durante las primeras 6 horas de administración o 8 mmol / L durante las primeras 6-12 horas, se debe considerar la posibilidad de que la corrección de sodio en el suero pueda ser demasiado rápida. Estos pacientes deben ser monitoreados con mayor frecuencia para su sodio sérico y se recomienda la administración de fluidos hipotónicos. Si el sodio sérico aumenta en 48 horas> 12 mmol / L o> 18 mmol / L en 24 horas, el tratamiento con tolvaptán debe interrumpirse o suspenderse, seguido de la administración de líquido hipotónico.

En pacientes con mayor riesgo de síndromes de desmielinización, p. en pacientes con hipoxia, alcoholismo o desnutrición, la tasa de corrección de sodio correspondiente puede ser menor que en pacientes sin factores de riesgo; Estos pacientes deben ser tratados con mucho cuidado.

Los pacientes que han recibido otra hiponatremia o tratamiento farmacológico antes de comenzar el tratamiento con samsca que aumenta los niveles séricos de sodio deben tratarse con mucho cuidado. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de corrección rápida del sodio en suero durante los primeros 1-2 días de tratamiento debido a los posibles efectos aditivos.

No se recomienda el uso concomitante de samsca con otros tratamientos para la hiponatremia y medicamentos que aumentan la concentración de sodio en el suero durante el tratamiento inicial o en otros pacientes con concentraciones muy bajas de sodio en el suero.

Diabetes mellitus

Diabéticos con una mayor concentración de glucosa (p. Ej. más de 300 mg / dL) puede tener pseudohiponatremia. Esta condición debe excluirse antes y durante el tratamiento con tolvaptán.

Tolvaptan puede causar hiperglucemia. Por lo tanto, los diabéticos tratados con tolvaptán deben tratarse cuidadosamente. Esto se aplica en particular a pacientes con diabetes tipo II insuficientemente controlada.

Hepatotoxicidad

El daño hepático inducido por tolvaptán se ha observado en estudios clínicos en los que se investigó otra indicación potencial (enfermedad renal poliquística autosómica dominante) con el uso a largo plazo de tolvaptán en dosis más altas que con la indicación aprobada.

En estos estudios clínicos, se observaron aumentos clínicamente significativos (mayor de 3% - límite superior del valor normal) en la alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aumentos clínicamente significativos (mayor de 2% - límite superior del valor normal) en la bilirrubina sérica en 3 pacientes tratados con tolvaptán. Además, se observó una mayor incidencia de aumentos significativos de ALT en pacientes tratados con tolvaptán [4.4% (42/958)] en comparación con aquellos que recibieron placebo [1.0% (5/484)]. Se observó una altura (> 3 Ã-ULN) de aspartato aminotransferasa sérica (AST) en el 3,1% (30/958) de los pacientes con tolvaptán y el 0,8% (4/484) pacientes con placebo. La mayoría de las anomalías de las enzimas hepáticas se observaron en los primeros 18 meses de tratamiento. Las encuestas mejoraron gradualmente después de detener tolvaptan. Estos resultados pueden indicar que tolvaptán puede causar daño hepático irreversible y potencialmente mortal.

Se observaron varios casos de enfermedad hepática y aumento de las transaminasas en un estudio de seguridad después de la aprobación de tolvaptán para la hiponatremia según la SIADH.

Las pruebas de función hepática deben realizarse inmediatamente en pacientes que toman tolvaptán y que informan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias abdominales superiores derechos, orina oscura o ictericia. Si se sospecha una lesión hepática, tolvaptán debe suspenderse inmediatamente, iniciarse el tratamiento adecuado y realizarse exámenes para determinar la causa probable. Tolvaptan no debe reiniciarse en pacientes a menos que la causa de la lesión hepática observada finalmente no esté relacionada con el tratamiento con tolvaptan.

Anafilaxia

La anafilaxia (incluido el shock anafiláctico y la erupción generalizada) se ha informado muy raramente después de la administración de samsca después del lanzamiento al mercado. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento. Si se produce una reacción anafiláctica u otras reacciones alérgicas graves, la administración de Samsca debe suspenderse inmediatamente e iniciarse la terapia adecuada.

Lactosa e intolerancia a la galactosa

Samsca contiene lactosa como auxiliar. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso simultáneo con otros tratamientos para la hiponatremia y medicamentos que aumentan la concentración de sodio en el suero

No hay experiencia de estudios clínicos controlados con el uso simultáneo de samsca y otros tratamientos para la hiponatremia, como solución hipertensiva de cloruro de sodio, formulaciones orales de sodio y medicamentos para aumentar la concentración sérica de sodio. Los medicamentos con alto contenido de sodio, como los analgésicos burbujeantes y ciertos tratamientos que contienen sodio para la dispepsia, también pueden aumentar la concentración de sodio en el suero. Uso concomitante de samsca con otros tratamientos para la hiponatremia u otros medicamentos, que aumentan la concentración de sodio en el suero, puede conducir a un mayor riesgo de desarrollar una corrección rápida del sodio sérico y, por lo tanto, no se recomienda durante el tratamiento inicial o en otros pacientes con concentraciones muy bajas de sodio en el suero, donde una corrección rápida puede presentar un riesgo de desmielinización osmótica.

Inhibidor de CYP3A4

Las concentraciones plasmáticas de Tolvaptan aumentaron hasta 5,4 veces el área bajo la curva de concentración de tiempo (AUC) después de la administración de inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe tener precaución al administrar conjuntamente los inhibidores de CYP3A4 (p. Ej. ketoconazol, antibióticos macrólidos, diltiazem) con tolvaptán. La administración conjunta de jugo de toronja y tolvaptán condujo a un aumento de 1.8 veces en la exposición a tolvaptán. Los pacientes que toman tolvaptán deben evitar tomar jugo de toronja.

Inductores de CYP3A4

Las concentraciones plasmáticas de tolvaptán se redujeron hasta en un 87% (AUC) después de la administración de inductores de CYP3A4. Se debe tener precaución al administrar conjuntamente los inductores de CYP3A4 (p. Ej. rifampicina, barbitúricos) con tolvaptán.

Sustratos de CYP3A4

En voluntarios sanos, tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de algunos otros sustratos de CYP3A4 (p. Ej. warfarina o amiodarona). Tolvaptan aumentó los niveles plasmáticos de lovastatina 1.3 a 1.5 veces. Aunque este aumento no es de relevancia clínica, sugiere que tolvaptán puede aumentar la exposición a sustratos de CYP3A4.

Diurético

Si bien no parece haber un efecto sinérgico o aditivo del uso concomitante de tolvaptán con diuréticos abrasivos y diuréticos tiazídicos, cada clase de sustancias activas puede conducir a una deshidratación severa, que es un factor de riesgo para la disfunción renal. Si la deshidratación o la insuficiencia renal se hacen evidentes, tome las medidas apropiadas, incluida la necesidad de interrumpir o reducir las dosis de tolvaptán y / o diuréticos, aumente la ingesta de líquidos, evalúe y remedie otras causas potenciales de disfunción renal o deshidratación.

Digoxina

Se han aumentado las concentraciones de digoxina en estado estacionario (1,3 veces la concentración plasmática máxima observada [C_Max] y un aumento de 1.2 veces en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de dosificación [AUC]) con administración simultánea con varias dosis una vez al día de 60 mg de tolvaptán. Por lo tanto, los pacientes que reciben digoxina deben ser examinados por efectos de digoxina excesivos cuando se tratan con tolvaptán.

Uso simultáneo con análogos de vasopresina

Además de su efecto acuártico renal, tolvaptán puede bloquear los receptores vasopresina vasculares V2 que están involucrados en la liberación de factores de coagulación (p. Ej. factor von Willebrand) de células endoteliales. Por lo tanto, los efectos de los análogos de vasopresina, como la desmopresina, en pacientes que usan dichos análogos para prevenir o controlar el sangrado cuando se administra conjuntamente con tolvaptán pueden debilitarse.

Embarazo

Hay poca o ninguna cantidad de datos sobre el uso de tolvaptán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido.

Samsca está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con tolvaptán.

amamantar

No se sabe si tolvaptán se excreta en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de tolvaptán en la leche materna (para más detalles, ver 5.3).

El riesgo potencial para los humanos es desconocido.

Samsca está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales mostraron efectos sobre la fertilidad. El riesgo potencial para los humanos es desconocido.

Samsca tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos, astenia o síncope.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de efectos secundarios de tolvaptán en SIADH se basa en una base de datos para estudios clínicos con 3.294 pacientes tratados con tolvaptán y corresponde a la farmacología del principio activo. Los efectos secundarios farmacodinámicamente predecibles y más comúnmente reportados son sed, boca seca y polakisuria, que ocurren en aproximadamente el 18%, 9% y 6% de los pacientes.

Lista tabular de efectos secundarios

La frecuencia de los efectos secundarios de los estudios clínicos corresponde muy a menudo (> 1/10), común (> 1/100 a <1/10), inusual (> 1 / 1,000 a <1/100), raro (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000), muy raro (<1/10. 000) y no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos secundarios se muestran en el orden de disminución severa.

La frecuencia de los efectos secundarios informados durante el uso después de su comercialización no se puede determinar porque se derivan de informes espontáneos. Como resultado, la frecuencia de estos efectos secundarios se clasifica como "desconocida".

₁ observado en estudios clínicos para investigar otras indicaciones

* del estudio de seguridad después de la aprobación de hiponatremia secundaria a SIADH

Descripción de los efectos secundarios seleccionados

Corrección rápida de hiponatremia

En un estudio de seguridad posterior a la aprobación sobre tolvaptán para hiponatremia según SIADH, a la que una alta proporción de pacientes con tumores (especialmente cáncer de pulmón de células pequeñas) Pacientes con suero sódico basal bajo y pacientes con uso concomitante de diuréticos y / o solución de cloruro de sodio, fue encontrado, que la incidencia de corrección rápida de hiponatremia es mayor que en los estudios clínicos.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dosis únicas de hasta 480 mg y dosis múltiples de hasta 300 mg por día durante un período de 5 días fueron bien toleradas en estudios clínicos en voluntarios sanos. No existe un antídoto específico para la intoxicación por tolvaptán. Los signos y síntomas de una sobredosis aguda pueden considerarse un efecto farmacológico excesivo: aumento de la concentración de sodio en el suero, poliuria, sed y deshidratación / hipovolemia (aquarese fuerte y persistente).

En pacientes sospechosos de sobredosis de tolvaptán, se recomienda la evaluación de signos vitales, concentraciones de electrolitos, ECG y estado líquido. El intercambio apropiado de agua y / o electrolitos debe continuar hasta que la acuaresis disminuya. Debido a su alta afinidad de unión por la proteína plasmática humana, la diálisis puede no ser efectiva para eliminar tolvaptán (> 98%).

Grupo farmacoterapéutico: diuréticos, antagonistas de vasopresina, código ATC: C03XA01

Mecanismo de acción

Tolvaptan es un antagonista selectivo del receptor de vasopresina V2 que bloquea específicamente la unión de la arginina vasopresina (AVP) al receptor V2 de las partes distales del nefrón. La afinidad de Tolvaptán por el receptor V2 humano es 1.8 veces mayor que la de AVP nativo .

En sujetos adultos sanos, la administración oral de dosis de tolvaptán de 7.5 a 120 mg condujo a un aumento en la tasa de excreción urinaria dentro de las 2 horas posteriores a la administración. Después de dosis orales individuales de 7.5 a 60 mg, el volumen de orina de 24 horas aumentó dependiendo de la dosis con un volumen diario de 3 a 9 litros. A todas las dosis, las tasas de excreción de orina volvieron al valor inicial después de 24 horas. A dosis únicas de 60 mg a 480 mg, se excretó un promedio de aproximadamente 7 litros durante 0 a 12 horas, independientemente de la dosis. Dosis significativamente más altas de tolvaptán conducen a reacciones más sostenibles sin afectar el alcance de la excreción, ya que las concentraciones activas de tolvaptán están presentes durante largos períodos de tiempo.

Eficacia clínica y seguridad

Hipotremia

En 2 central, doble ciego, Los ensayos clínicos controlados con placebo dieron como resultado un total de 424 pacientes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica (sodio sérico <135 mEq / L) debido a una variedad de causas subyacentes (Insuficiencia cardíaca [HF] Cirrosis del hígado, SIADH y otros) estuvieron con tolvaptan durante 30 días (n = 216) o placebo (n = 208) tratado en una dosis inicial de 15 mg / día. Dependiendo de la respuesta, la dosis podría aumentarse a 30 y 60 mg / día utilizando un programa de titulación de 3 días. La concentración media de sodio en el suero al comienzo del experimento de fraude 129 mEq / L (rango 114-136).

El criterio de valoración primario para estos estudios fue el AUC diario promedio para cambiar el sodio sérico desde el inicio hasta el día 4 y el valor inicial hasta el día 30. Tolvaptan fue superior al placebo (p <0,0001) para ambos períodos en ambos estudios. Este efecto se observó en todos los pacientes que tenían subconjuntos severos (suero sódico: <130 mEq / L) y leves (suero sódico: 130 - <135 mEq / L) y para todos los subconjuntos de etiología de enfermedades (p. Ej. HF, cirrosis, SIADH / otros). Después de 7 días después de suspender el tratamiento, los niveles de sodio disminuyeron en pacientes tratados con placebo.

Después de 3 días de tratamiento, el análisis agrupado de los dos estudios mostró que cinco veces más tolvaptán que los pacientes con placebo normalizaron las concentraciones de sodio en el suero (49% vs. 11%). Este efecto continuó como en el día 30, cuando más pacientes con tolvaptán que con placebo todavía tenían concentraciones normales (60% vs. 27%). Estas reacciones se han observado en pacientes independientemente de la enfermedad subyacente. Los resultados del estado de salud autoevaluado con la Encuesta de salud SF-12 para los psicológicos logrados con confianza mostraron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes para el tratamiento con tolvaptán en comparación con el placebo.

Los datos de seguridad y eficacia a largo plazo de tolvaptán se evaluaron en un estudio clínico en pacientes (cualquier etiología) que previamente habían completado uno de los estudios centrales de hiponatremia durante hasta 106 semanas. Un total de 111 pacientes comenzaron el tratamiento con tolvaptán en un estudio de extensión abierto, independientemente de su asignación previa. Se observaron mejoras en el nivel sérico de sodio el primer día después de la dosificación y continuaron para los exámenes in situ hasta la semana 106. Cuando se suspendió el tratamiento, los niveles de sodio en el suero cayeron aproximadamente al valor inicial a pesar de la reanudación de la terapia estándar.

En un estudio aleatorizado (1: 1: 1) doble ciego en 30 pacientes con hiponatremia después de siadh, se evaluó la farmacodinámica de tolvaptán después de dosis únicas de 3.75, 7.5 y 15 mg. Los resultados fueron muy variables, con grandes superposiciones entre los grupos de dosis; Los cambios no se correlacionaron significativamente con la exposición a tolvaptán. Los cambios máximos medios en el sodio sérico fueron más altos después de la dosis de 15 mg (7.9 mmol / L), pero los cambios máximos medios fueron más altos para la dosis de 7.5 mg (6.0 mmol / L). Los aumentos máximos individuales en el sodio sérico se correlacionaron negativamente con el balance de fluidos; El cambio medio en el balance de fluidos mostró una disminución dependiente de la dosis. El cambio medio en el volumen acumulado de orina y las tasas de excreción de orina en comparación con el valor inicial fue dos veces mayor para la dosis de 15 mg en comparación con las dosis de 7,5 y 3,75 mg que mostraron reacciones similares.

Insuficiencia cardíaca

EVEREST (Estudio de resultados de vasopresina-antagonismo en insuficiencia cardíaca con Tolvaptan) fue un resultado a largo plazo, doble ciego, ensayo clínico controlado, en el hospital con empeoramiento de la RF y signos y síntomas de exposición al volumen. En el estudio a largo plazo, un total de 2.072 pacientes recibieron 30 mg de tolvaptán con atención estándar (SC) y 2.061 recibieron placebo con SC. El objetivo principal del estudio fue, los efectos de tolvaptan + SC con placebo + SC en el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas y en el tiempo hasta la primera aparición de cardiovascular (CV) Compare la mortalidad u hospitalización por HF. El tratamiento con Tolvaptan no tuvo efectos positivos o adversos estadísticamente significativos sobre la supervivencia general o el punto final combinado de la mortalidad por CV o la hospitalización por HF y no proporcionó evidencia convincente del uso clínicamente relevante.

Absorción

Después de la administración oral, tolvaptán se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas ocurren aproximadamente 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de tolvaptán es aproximadamente del 56%. La administración conjunta de una dosis de 60 mg con una comida rica en grasas aumenta las concentraciones máximas en 1,4 veces sin cambiar el AUC y sin cambiar la excreción de orina. Después de dosis orales únicas de> 300 mg, las concentraciones plasmáticas máximas parecen aumentar, posiblemente debido a la saturación de la absorción.

Distribución

Tolvaptan se une reversiblemente (98%) a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Tolvaptán es metabolizado en gran medida por el hígado. Menos del 1% del principio activo se excreta sin cambios en la orina.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 8 horas y después de obtener la primera dosis de tolvaptán en estado estacionario.

Los experimentos de tolvaptán etiquetados radiactivos mostraron que el 40% de la radiactividad en la orina y el 59% en las heces se recuperó, donde el tolvaptán sin cambios representó el 32% de la radiactividad. Tolvaptan es solo un componente subordinado en plasma (3%).

Linealidad

Tolvaptan tiene una farmacocinética lineal para dosis de 7.5 a 60 mg.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Años

El aclaramiento de tolvaptán no se ve significativamente afectado por la edad.

disfunción hepática

El efecto de la función hepática leve o moderadamente deteriorada (clases A y B de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de tolvaptán se ha estudiado en 87 pacientes con enfermedades hepáticas de diversos orígenes. No se observaron cambios clínicamente significativos en el aclaramiento para dosis que varían de 5 a 60 mg. Se dispone de información muy limitada en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh clase C).

En un análisis de población farmacocinética en pacientes con edema hepático, el auc de tolvaptán fue 3.1 y 2.3 veces mayor en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh clase C) y leve o moderada (Child-Pugh clase a y B) que en voluntarios sanos .

Insuficiencia renal

En un análisis de la farmacocinética de la población en pacientes con insuficiencia cardíaca, las concentraciones de tolvaptán diferían de los pacientes con aclaramiento de creatinina leve (C_cr] 50 a 80 ml / min) o más moderados (C_cr 20 a 50 ml / min) de disfunción renal no significativa de las concentraciones de tolvaptán en pacientes con función renal normal (C_cr 80 a 150 ml / min). La efectividad y seguridad de tolvaptán en pacientes con aclaramiento de creatinina <10 ml / min no se ha evaluado y, por lo tanto, se desconoce.

Los datos no clínicos no muestran un peligro particular para los humanos, según estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico.

Se encontró teratogenicidad en conejos que recibieron 1,000 mg / kg / día (hasta 15 veces la exposición humana a la dosis de 60 mg según el AUC). No se observaron efectos teratogénicos en conejos a 300 mg / kg / día (hasta 5 veces la exposición humana a la dosis de 60 mg según el AUC).

En un estudio perinatal y postnatal en ratas, se observó osificación tardía y un peso corporal reducido de los cachorros a la dosis alta de 1,000 mg / kg / día.

Dos estudios de fertilidad en ratas tuvieron un impacto en la generación parental (reducción del consumo nutricional y aumento de peso corporal, salivación), pero tolvaptan no afectó el rendimiento reproductivo en los hombres y no hubo ningún efecto en los fetos. Se observaron ciclos anormales de estro en mujeres en ambos estudios.

El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) para los efectos sobre la reproducción en mujeres (100 mg / kg / día) de fraude es aproximadamente 8 veces la dosis diaria total de 60 mg / día a mg / m₂ - base.

Almidón de maíz

Hidroxipropilcelulosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Celulosa microcristalina

Lago de aluminio índigo carmín (E 132)

No aplica

Samsca 7.5 mg comprimidos

5 años

Sansca 15 mg comprimidos y Sansca 30 mg comprimidos

4 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

Samsca 7.5 mg comprimidos

PP / blister perforado de dosis única de aluminio.

Sansca 15 mg y Sansca 30 mg comprimidos

Blister de dosis única perforado de PVC / aluminio.

Tamaños de paquete

10 × 1 tabletas

30 × 1 tabletas.

No todos los tamaños de paquete pueden comercializarse.

No hay requisitos especiales.

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs,

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Reino Unido

Samsca 7.5 mg comprimidos

EU / 1/09/539/005 (10 × 1 tabletas)

EU / 1/09/539/006 (30 × 1 tabletas)

Samsca 15 mg comprimidos

EU / 1/09/539/001 (10 × 1 tabletas)

EU / 1/09/539/002 (30 × 1 tabletas)

Samsca 30 mg comprimidos

EU / 1/09/539/003 (10 × 1 tabletas)

EU / 1/09/539/004 (30 × 1 tabletas)

Fecha de la primera inscripción: 03. Agosto de 2009

Última fecha de renovación: 19. Junio de 2014

Septiembre de 2017