Ploxal-S

Ploxal-S en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (FA) está indicado para:

- tratamiento adyuvante del cáncer de colon en etapa III (duques C) después de la resección completa del tumor primario

- tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Ploxal-S, usado en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina infusional, está indicado para :

• tratamiento adyuvante del cáncer de colon en etapa III en pacientes que se han sometido a resección completa del tumor primario.
• tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

Posología

SOLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada para Ploxal-S en configuración adyuvante es de 85 mg / m² repetidos por vía intravenosa cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada para Ploxal-S en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico se repite por vía intravenosa de 85 mg / m² cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis dada debe ajustarse de acuerdo con la tolerabilidad.

Ploxal-S siempre debe administrarse antes de las fluoropirimidinas, es decir. 5-fluorouracilo.

Ploxal-S se administra como una infusión intravenosa de 2 a 6 horas en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para dar una concentración entre 0.2 mg / ml y 0.70 mg / ml; 0,70 mg / ml es la concentración más alta en la práctica clínica para una dosis de Ploxal-S de 85 mg / m².

Ploxal-S se usó principalmente en combinación con regímenes de infusión continua basados en 5-fluorouracilo. Para el programa de tratamiento de dos semanas se usaron 5 regímenes de fluorouracilo que combinan bolo e infusión continua.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal:

Ploxal-S no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la dosis recomendada de Ploxal-S es de 85 mg / m².

Insuficiencia hepática :

En un estudio de fase I que incluyó a pacientes con varios niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionadas con enfermedades progresivas y pruebas de insuficiencia hepática al inicio del estudio. No se realizó un ajuste de dosis específico para pacientes con pruebas de función hepática anormales durante el desarrollo clínico.

Pacientes de edad avanzada :

No se observó aumento en las toxicidades severas cuando se usó Ploxal-S como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia, no se requiere una adaptación de dosis específica para pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica:

No hay indicaciones relevantes para el uso de Ploxal-S en niños. No se ha establecido la efectividad del agente único Ploxal-S en las poblaciones pediátricas con tumores sólidos.

Método de administración

Ploxal-S se administra por infusión intravenosa.

La administración de Ploxal-S no requiere hiperhidratación.

Ploxal-S diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para dar una concentración no inferior a 0.2 mg / ml debe infundirse a través de una línea venosa central o vena periférica durante 2 a 6 horas.

La infusión de Ploxal-S siempre debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Instrucción de uso

Ploxal-S debe diluirse antes de su uso. Solo se debe usar un diluyente de glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión..

En caso de extravasación, la administración debe suspenderse inmediatamente.

Ploxal-S (inyección de oxaliplatino) debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El tratamiento adecuado de la terapia y las complicaciones solo es posible cuando hay disponibles instalaciones adecuadas de diagnóstico y tratamiento.

Dosis

Administre Ploxal-S en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina cada 2 semanas. Para enfermedades avanzadas, se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para uso adyuvante, se recomienda el tratamiento por un total de 6 meses (12 ciclos):

Día 1: Ploxal-S 85 mg / m² infusión intravenosa en 250-500 ml 5% de inyección de dextrosa, USP y leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa en inyección de dextrosa al 5%, USP ambos dieron más de 120 minutos al mismo tiempo en bolsas separadas usando una línea Y, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de infusión intravenosa de 5-fluorouracilo 600 mg / m² en inyección de dextrosa al 5% de 500 ml, USP (recomendado) como una infusión continua de 22 horas.

Día 2: Leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa durante 120 minutos, seguida de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de 5-fluorouracilo 600 mg / m² de infusión intravenosa en 500 ml 5% de dextrosa, USP (recomendado) como.

Figura 1

La administración de Ploxal-S no requiere prehidratación. Se recomienda la premedicación con antieméticos, incluidos los bloqueadores 5-HT3 con o sin dexametasona.

Para obtener información sobre 5-fluorouracilo y leucovorina, consulte los insertos del paquete respectivo.

Recomendaciones de modificación de dosis

Antes de los ciclos de terapia posteriores, los pacientes deben ser evaluados para detectar toxicidades clínicas y pruebas de laboratorio recomendadas. La prolongación del tiempo de infusión de Ploxal-S de 2 horas a 6 horas puede mitigar las toxicidades agudas. No es necesario cambiar los tiempos de infusión de 5-fluorouracilo y leucovorina.

Terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III

La neuropatía y otras toxicidades se calificaron utilizando la versión 1 de la escala NCI CTC.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Ploxal-S a 75 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.

Se recomienda una reducción de la dosis de Ploxal-S a 75 mg / m² y de 5 fluorouracilo infusional a 300 mg / m² de bolo y 500 mg / m² de infusión de 22 horas para pacientes después de la recuperación de gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 10⁹/ L y plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L .

Modificaciones de dosis en terapia en pacientes previamente no tratados y tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado

La neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio. El NCI CTC calificó otras toxicidades como Versión 2.0.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Ploxal-S a 65 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.

Se recomienda una reducción de la dosis de Ploxal-S a 65 mg / m² y 5-fluorouracilo en un 20% (bolo de 300 mg / m² y infusión de 22 horas de 500 mg / m²) para los pacientes después de la recuperación de un grado 3/4 gastrointestinal (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4, o neutropenia febril. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 10⁹/ L y plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L .

Modificaciones de dosis en terapia para pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, la dosis recomendada de Ploxal-S es de 85 mg / m². En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada de Ploxal-S debe reducirse a 65 mg / m².

Preparación de solución de infusión

No congele ni proteja de la luz la solución concentrada.

Nunca se debe realizar una dilución final con una solución de cloruro de sodio u otras soluciones que contengan cloruro.

La solución debe diluirse aún más en una solución de infusión de 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP .

Después de la dilución con 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP, la vida útil es 6 horas a temperatura ambiente [20-25 ° C (68-77 ° F)] o hasta 24 horas bajo refrigeración [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Después de la dilución final, no se requiere protección contra la luz.

Ploxal-S es incompatible en solución con medicamentos alcalinos o medios (como soluciones básicas de 5-fluorouracilo) y no debe mezclarse con estos ni administrarse simultáneamente a través de la misma línea de infusión. La línea de infusión debe enjuagarse con una inyección de dextrosa al 5%, USP antes de la administración de cualquier medicamento concomitante.

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración y desecharse si están presentes.

Las agujas o los conjuntos de administración intravenosa que contienen piezas de aluminio que pueden entrar en contacto con Ploxal-S no deben usarse para la preparación o mezcla del medicamento. Se ha informado que el aluminio causa degradación de los compuestos de platino.

Ploxal-S está contraindicado en pacientes que:

- están amamantando

- tener mielosupresión antes de comenzar el primer curso, como lo demuestran los neutrófilos basales <2x10⁹/ ly / o recuento de plaquetas de <100x10⁹l

- tener una neuropatía sensible periférica con deterioro funcional antes del primer curso

- tiene una función renal gravemente deteriorada (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min).

Ploxal-S no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alergia conocida a Ploxal-S u otros compuestos de platino.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas y la dosis ajustada de acuerdo con la toxicidad.

Reacciones de hipersensibilidad

Se debe garantizar una vigilancia especial para los pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de manifestaciones anafilácticas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de Ploxal-S está contraindicada. Se han informado reacciones cruzadas, a veces fatales, con todos los compuestos de platino.

En caso de extravasación de Ploxal-S, la infusión debe detenerse de inmediato e iniciarse el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

La toxicidad neurológica de Ploxal-S debe controlarse cuidadosamente, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se debe realizar un examen neurológico antes de cada administración y periódicamente a partir de entonces.

Para los pacientes que desarrollan disestesia laringofaríngea aguda, durante o dentro de las horas posteriores a la infusión de 2 horas, la próxima infusión de Ploxal-S debe administrarse durante 6 horas.

Neuropatía periférica

Si se presentan síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el siguiente ajuste de dosis recomendado de Ploxal-S debe basarse en la duración y la gravedad de estos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son problemáticos, la dosis posterior de Ploxal-S debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (configuración metastásica) o 75 mg / m² (configuración adyuvante)

- si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el próximo ciclo, la dosis posterior de Ploxal-S debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (configuración metastásica) o 75 mg / m² (configuración adyuvante)

- si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el próximo ciclo, Ploxal-S debe suspenderse

- Si estos síntomas mejoran después de la interrupción de la terapia con Ploxal-S, se puede considerar la reanudación de la terapia.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después del final del tratamiento. Las parestesias o parestesias moderadas localizadas que pueden interferir con las actividades funcionales pueden persistir después de hasta 3 años después de la interrupción del tratamiento en el entorno adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) en pacientes que reciben Ploxal-S en quimioterapia combinada. RPLS es una afección neurológica rara, reversible y de rápida evolución, que puede incluir convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación por imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética (imágenes de resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, garantiza una terapia antiemética profiláctica y / o terapéutica.

La deshidratación, el íleo paralítico, la obstrucción intestinal, la hipocalemia, la acidosis metabólica y la insuficiencia renal pueden ser causadas por diarrea / emesis severa, particularmente cuando se combina Ploxal-S con 5-fluorouracilo.

Se han informado casos de isquemia intestinal, incluidos resultados fatales, con el tratamiento con Ploxal-S. En caso de isquemia intestinal, se debe suspender el tratamiento con Ploxal-S e iniciar las medidas apropiadas.

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos <1.5x10⁹/ lo plaquetas <50x10⁹/ l), la administración del próximo curso de terapia debe posponerse hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo con diferencial de glóbulos blancos antes del inicio de la terapia y antes de cada curso posterior. Los efectos mielosupresores pueden ser aditivos para los de la quimioterapia concomitante. El paciente con mielosupresión severa y persistente tiene un alto riesgo de complicaciones infecciosas. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico en pacientes tratados con Ploxal-S, incluidos resultados fatales. Si ocurre alguno de estos eventos, Ploxal-S debe suspenderse.

Los pacientes deben estar adecuadamente informados del riesgo de diarrea / emesis, mucositis / estomatitis y neutropenia después de la administración de Ploxal-S y 5-fluorouracilo para que puedan comunicarse urgentemente con su médico tratante para un tratamiento adecuado.

Si la mucositis / estomatitis ocurre con o sin neutropenia, el siguiente tratamiento debe retrasarse hasta la recuperación de la mucositis / estomatitis hasta el grado 1 o menos y / o hasta que el recuento de neutrófilos sea> 1.5 x 10⁹/l.

Para Ploxal-S combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se deben aplicar los ajustes de dosis habituales para las toxicidades asociadas a 5-fluorouracilo.

Si diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos <1.0x10⁹/ l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínicamente o microbiológicamente documentada con un recuento absoluto de neutrófilos <1.0 x 10⁹/ L, temperatura> 38.3 ° C o una temperatura sostenida> 38 ° C durante más de una hora), o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas <50x10⁹/ l) ocurren, la dosis de Ploxal-S debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (ajuste metastásico) o 75 mg / m² (ajuste adyuvante), además de cualquier reducción de dosis de 5-fluorouracilo requerida.

Pulmonar

En el caso de síntomas respiratorios inexplicables como tos no productiva, disnea, crujidos o infiltrados pulmonares radiológicos, Ploxal-S debe suspenderse hasta que las investigaciones pulmonares adicionales excluyan una enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la sangre

El síndrome hemolítico-urémico (SUH) es un efecto secundario potencialmente mortal (frecuencia no conocida). Ploxal-S debe suspenderse a los primeros signos de cualquier evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como la caída rápida de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre, o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible con la interrupción de la terapia y puede ser necesaria la diálisis. Se ha informado de coagulación intravascular diseminada (CID), incluidos resultados fatales, en asociación con el tratamiento con Ploxal-S. Si DIC está presente, se debe suspender el tratamiento con Ploxal-S y se debe administrar el tratamiento adecuado.

QT prolongación

La prolongación del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluida Torsade de Pointes, que puede ser fatal. El intervalo QT debe controlarse de forma regular antes y después de la administración de Ploxal-S. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QT, aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, y aquellos con alteraciones electrolíticas como hipocalemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia. En caso de prolongación del intervalo QT, se debe suspender el tratamiento con Ploxal-S.

Rabdomiólisis

Se ha informado rabdomiólisis en pacientes tratados con Ploxal-S, incluidos resultados fatales. En caso de dolor muscular e hinchazón, en combinación con debilidad, fiebre u orina oscura, se debe suspender el tratamiento con Ploxal-S. Si se confirma la rabdomiólisis, se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si los medicamentos asociados con la rabdomiólisis se administran concomitantemente con Ploxal-S .

Úlcera gastrointestinal / úlcera gastrointestinal hemorragia y perforación

El tratamiento con Ploxal-S puede causar úlcera gastrointestinal y posibles complicaciones, como hemorragia gastrointestinal y perforación, que pueden ser fatales. En caso de úlcera gastrointestinal, se debe suspender el tratamiento con Ploxal-S y tomar las medidas apropiadas.

Hepático

En caso de resultados anormales de la prueba de función hepática o hipertensión portal que obviamente no es el resultado de metástasis hepáticas, se deben considerar casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por fármacos.

Embarazo

Fertilidad

Se observaron efectos genotóxicos con Ploxal-S en los estudios preclínicos. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes varones tratados con Ploxal-S que no engendren un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que busquen asesoramiento sobre la conservación de los espermatozoides antes del tratamiento porque Ploxal-S puede tener un efecto antifertilidad que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con Ploxal-S y deben usar un método anticonceptivo eficaz.

Efectos inmunosupresores / mayor susceptibilidad a infecciones :

La administración de vacunas vivas o atenuadas en vivo en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido Ploxal-S, puede provocar infecciones graves o fatales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en pacientes que reciben Ploxal-S. Se pueden administrar vacunas asesinadas o inactivadas; sin embargo, la respuesta a tales vacunas puede verse disminuida.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones alérgicas

Ver ADVERTENCIA A BORRADO

Se ha observado hipersensibilidad de grado 3/4, incluidas reacciones anafilácticas / anafilactoides, al Ploxal-S en el 2-3% de los pacientes con cáncer de colon. Estas reacciones alérgicas que pueden ser fatales pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración y en cualquier ciclo, y fueron similares en naturaleza y gravedad a las reportadas con otros compuestos que contienen platino, como erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito y, rara vez, broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad informadas en los pacientes no tratados previamente fueron urticaria, prurito, enrojecimiento de la cara, diarrea asociada con infusión de oxaliplatino, dificultad para respirar, broncoespasmo, diaforesis, dolores en el pecho, hipotensión, desorientación y síncope. Estas reacciones generalmente se manejan con epinefrina estándar, corticosteroides, terapia antihistamínica y requieren la interrupción de la terapia. El desafío está contraindicado en estos pacientes. Se han informado muertes relacionadas con medicamentos asociadas con compuestos de platino por anafilaxia.

Toxicidad neurológica

Neuropatía

Ploxal-S está asociado con dos tipos de neuropatía:

Una neuropatía sensorial aguda, reversible, principalmente periférica, de inicio temprano, que ocurre dentro de las horas o uno o dos días posteriores a la dosificación, que se resuelve dentro de los 14 días y que con frecuencia se repite con una dosificación adicional. Los síntomas pueden precipitarse o exacerbarse por la exposición a temperatura fría u objetos fríos y generalmente se presentan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia en las manos, los pies, el área perioral o la garganta. También se ha observado espasmo de la mandíbula, sensación anormal de la lengua, disartria, dolor ocular y sensación de presión torácica. El patrón agudo y reversible de neuropatía sensorial se observó en aproximadamente el 56% de los pacientes del estudio que recibieron Ploxal-S con 5-fluorouracilo / leucovorina. En cualquier ciclo individual se observó neurotoxicidad aguda en aproximadamente el 30% de los pacientes. En pacientes adyuvantes, el ciclo medio de inicio de la neuropatía sensorial periférica de grado 3 fue 9 en los pacientes tratados previamente, el número medio de ciclos administrados en el Ploxal-S con el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina fue 6.

Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea observado en el 1-2% (grado 3/4) de pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado y los pacientes tratados previamente, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sin laringospasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). Se debe evitar el hielo (mucositis profilaxis) durante la infusión de Ploxal-S porque la temperatura fría puede exacerbar los síntomas neurológicos agudos.

Una neuropatía sensorial persistente (> 14 días), principalmente periférica, que generalmente se caracteriza por parestesias, disestesias, hipoestesias, pero también puede incluir déficits en la propiocepción que pueden interferir con las actividades diarias (p. Ej., escritura, botones, deglución y dificultad para caminar desde la propiocepción deteriorada). Estas formas de neuropatía ocurrieron en el 48% de los pacientes del estudio que recibieron Ploxal-S con 5-fluorouracilo / leucovorina. La neuropatía persistente puede ocurrir sin ningún evento previo de neuropatía aguda. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollaron neuropatía persistente de grado 3 progresaron de eventos anteriores de grado 1 o 2. Estos síntomas pueden mejorar en algunos pacientes tras la interrupción de Ploxal-S .

En el ensayo adyuvante de cáncer de colon, la neuropatía se calificó utilizando un módulo prelistado derivado de la sección Neuro-Sensorial de la escala de Criterios de Toxicidad Común (NCI CTC) del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 1, de la siguiente manera:

Tabla 1: Clasificación NCI CTC para neuropatía en pacientes adyuvantes

Se informó neuropatía sensorial periférica en pacientes adyuvantes tratados con la combinación Ploxal-S con una frecuencia del 92% (todos los grados) y del 13% (grado 3). En el seguimiento de 28 días después del último ciclo de tratamiento, El 60% de todos los pacientes tenían alguna calificación (Grado 1 = 40%, Grado 2 = 16%, Grado 3 = 5%) neuropatía sensorial periférica disminuyendo al 39% a los 6 meses de seguimiento (Grado 1 = 31%, Grado 2 = 7%, Grado 3 = 1%) y 21% a los 18 meses de seguimiento (Grado 1 = 17%, Grado 2 = 3%, Grado 3 = 1%).

En los estudios avanzados sobre el cáncer colorrectal, la neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio, que era diferente de la escala NCI CTC, Versión 2.0 (ver abajo).

Tabla 2: Escala de clasificación para parestesias / disestesias en pacientes avanzados con cáncer colorrectal

En general, se informó neuropatía en pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado en 82% (todos los grados) y 19% (grado 3/4), y en pacientes tratados previamente en 74% (todos los grados) y 7% (grado 3 / 4) eventos. La información sobre la reversibilidad de la neuropatía no estaba disponible en el ensayo para pacientes que no habían sido tratados previamente por cáncer colorrectal.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se ha observado el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) en ensayos clínicos (<0.1%) y experiencia posterior a la comercialización. Los signos y síntomas de RPLS pueden ser dolor de cabeza, alteración del funcionamiento mental, convulsiones, visión anormal desde la desenfreno hasta la ceguera, asociada o no con hipertensión. El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación por imagen cerebral.

Neutropenia severa

Se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en el 41-44% de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con Ploxal-S en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina en comparación con el 5% con 5-FU más leucovorina sola. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico en pacientes tratados con Ploxal-S, incluidos resultados fatales.

Retraso Ploxal-S hasta que los neutrófilos sean ≥ 1.5 x 10⁹/L. Retenga Ploxal-S para sepsis o shock séptico. La dosis reduce Ploxal-S después de la recuperación de neutropenia de grado 4 o neutropenia febril.

Toxicidad pulmonar

Ploxal-S se ha asociado con fibrosis pulmonar (<1% de los pacientes del estudio), que puede ser fatal. La incidencia combinada de tos y disnea fue del 7,4% (cualquier grado) y <1% (grado 3) sin eventos de grado 4 en el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina de Ploxal-S más en comparación con el 4.5% (cualquier grado) y no hay eventos de grado 3 y 0.1% de grado 4 en el brazo infusional de 5fluorouracilo / leucovorina sola en pacientes con cáncer de colon adyuvante. En este estudio, un paciente murió de neumonía eosinofílica en el brazo combinado Ploxal-S. La incidencia combinada de tos, disnea e hipoxia fue del 43% (cualquier grado) y 7% (grado 3 y 4) en el brazo de Ploxal-S más 5-fluorouracilo / leucovorina en comparación con el 32% (cualquier grado) y 5% (grado 3 y 4) en el brazo de irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina de duración desconocida para pacientes con cáncer colorrectal no tratado previamente. En caso de síntomas respiratorios inexplicables, como tos no productiva, disnea, crujidos o infiltrados pulmonares radiológicos, Ploxal-S debe suspenderse hasta que una investigación pulmonar adicional excluya la enfermedad pulmonar intersticial o la fibrosis pulmonar.

Hepatotoxicidad

Hepatotoxicidad como se evidencia en el estudio adyuvante, por el aumento de las transaminasas (57% vs. 34%) y fosfatasa alcalina (42% vs. 20%) se observó con mayor frecuencia en el brazo combinado Ploxal-S que en el brazo de control. La incidencia de aumento de bilirrubina fue similar en ambos brazos. Los cambios observados en las biopsias hepáticas incluyen: peliosis, hiperplasia regenerativa nodular o alteraciones sinusoidales, fibrosis perisinoidea y lesiones venooclusivas. Se deben considerar los trastornos vasculares hepáticos y, si corresponde, se deben investigar en caso de resultados anormales de la prueba de función hepática o hipertensión portal, que no puede explicarse por metástasis hepáticas.

Toxicidad cardiovascular

La prolongación del intervalo QT y las arritmias ventriculares, incluida la mortal Torsade de Pointes, se han informado en experiencias posteriores a la comercialización después de la administración de Ploxal-S. Se recomienda la monitorización del ECG si la terapia se inicia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III y las anomalías electrolíticas. Corrija la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de iniciar Ploxal-S y controle estos electrolitos periódicamente durante la terapia. Evite Ploxal-S en pacientes con síndrome de QT largo congénito.

Rabdomiólisis

Se ha informado rabdomiólisis, incluidos casos fatales, en pacientes tratados con Ploxal-S. Suspenda Ploxal-S si se presentan signos o síntomas de rabdomiólisis..

Uso en el embarazo

Embarazo Categoría D

Ploxal-S puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Ploxal-S en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Ploxal-S.

Pruebas de laboratorio recomendadas

Se recomienda un monitoreo estándar del recuento de glóbulos blancos con diferencial, hemoglobina, recuento de plaquetas y químicas sanguíneas (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y creatinina) antes de cada ciclo Ploxal-S.

Ha habido informes durante el estudio y desde la vigilancia posterior a la comercialización del tiempo prolongado de protrombina e INR ocasionalmente asociado con hemorragia en pacientes que recibieron Ploxal-S más 5-fluorouracilo / leucovorina mientras tomaban anticoagulantes. Los pacientes que reciben Ploxal-S más 5-fluorouracilo / leucovorina y que requieren anticoagulantes orales pueden requerir un monitoreo más cercano.

Información de asesoramiento del paciente

Asesorar a los pacientes:

• Esperar los efectos secundarios de Ploxal-S, particularmente sus efectos neurológicos, tanto los efectos agudos y reversibles como la toxicidad neurosensorial persistente. Se debe informar a los pacientes que la toxicidad neurosensorial aguda puede precipitarse o exacerbarse por la exposición a objetos fríos o fríos.
• Para evitar bebidas frías, use hielo y cubra la piel expuesta antes de la exposición a temperatura fría u objetos fríos.
• Del riesgo de recuentos bajos de células sanguíneas y de contactar a su médico de inmediato debe tener fiebre, particularmente si está asociado con diarrea persistente, o se desarrolla evidencia de infección.
• Para contactar a su médico si se producen vómitos persistentes, diarrea, signos de deshidratación, tos o dificultades respiratorias, o aparecen signos de reacción alérgica.
• Para tener precaución al conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios sobre los efectos de la capacidad de operar automóviles y máquinas; sin embargo, El tratamiento con oxaliplatino produce un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio pueden conducir a una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
• De los posibles efectos de las anomalías en la visión, en particular la pérdida de visión transitoria (reversible después de la interrupción del tratamiento), que puede afectar la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico del oxaliplatino. Oxaliplatino no fue mutagénico a las bacterias (prueba de Ames) sino que fue mutagénico a las células de mamíferos in vitro (Ensayo de linfoma de ratón L5178Y). Oxaliplatino fue clastogénico ambos in vitro (aberración cromosómica en linfocitos humanos) y in vivo (ensayo de micronúcleos de médula ósea del ratón).

En un estudio de fertilidad, las ratas macho recibieron oxaliplatino a 0, 0.5, 1 o 2 mg / kg / día durante cinco días cada 21 días durante un total de tres ciclos antes del apareamiento con las hembras que recibieron dos ciclos de oxaliplatino en el mismo horario. Una dosis de 2 mg / kg / día (menos de un séptimo de la dosis humana recomendada en una superficie corporal) no afectó la tasa de embarazo, pero causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas, disminución de los fetos vivos, disminución de los nacimientos vivos) y retraso crecimiento (disminución del peso fetal).

Se observó daño testicular, caracterizado por degeneración, hipoplasia y atrofia en perros a los que se les administró oxaliplatino a 0,75 mg / kg / día x 5 días cada 28 días durante tres ciclos. No se identificó un nivel sin efecto. Esta dosis diaria es aproximadamente una sexta parte de la dosis humana recomendada en una superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Según la interacción directa con el ADN, Ploxal-S puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Ploxal-S en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas demostraron efectos adversos sobre la fertilidad y el desarrollo embrio-fetal a dosis maternas que estaban por debajo de la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben tratamiento con Ploxal-S

A las ratas preñadas se les administró oxaliplatino a menos de una décima parte de la dosis humana recomendada según el área de la superficie corporal durante los días de gestación 1-5 (preimplantación), 6-10 o 11-16 (durante la organogénesis). Oxaliplatino causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas) cuando se administró en los días 6-10 y 11-16 y afectó negativamente el crecimiento fetal (aumento del peso fetal, retraso en la osificación) cuando se administró en los días 6-10. La administración de oxaliplatino a ratas macho y hembra antes del apareamiento resultó en una pérdida posterior a la implantación del 97% en animales que recibieron aproximadamente un séptimo de la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal.

Madres lactantes

No se sabe si Ploxal-S o sus derivados se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Ploxal-S, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la efectividad del oxaliplatino en niños. Oxaliplatino se ha probado en 2 ensayos de Fase 1 y 2 de Fase 2 en 235 pacientes de 7 meses a 22 años con tumores sólidos (ver más abajo) y no se observó actividad significativa.

En un estudio de Fase 1/2, se administró oxaliplatino como una infusión intravenosa de 2 horas en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas (1 ciclo), durante un máximo de 6 ciclos, a 43 pacientes con tumores sólidos malignos refractarios o recaídos. , principalmente neuroblastoma y osteosarcoma. Veintiocho pacientes pediátricos en el estudio de Fase 1 recibieron oxaliplatino a 6 niveles de dosis a partir de 40 mg / m² con un aumento de 110 mg / m². La toxicidad limitante de la dosis (DLT) fue la neuropatía sensorial a la dosis de 110 mg / m². Quince pacientes recibieron oxaliplatino a una dosis de 90 mg / m² por vía intravenosa en la porción de Fase 2 del estudio. A esta dosis, la parestesia (60%, G3 / 4: 7%), la fiebre (40%, G3 / 4: 7%) y la trombocitopenia (40%, G3 / 4: 27%) fueron las principales reacciones adversas. No se observaron respuestas.

En un segundo estudio de Fase 1, se administró oxaliplatino a 26 pacientes pediátricos como una infusión intravenosa de 2 horas el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) a 5 niveles de dosis a partir de 100 mg / m² con una escalada a 160 mg / m², para un máximo de 6 ciclos. En una cohorte separada, se administró oxaliplatino 85 mg / m² el día 1 cada 2 semanas, para un máximo de 9 dosis. Los pacientes tenían tumores sólidos metastásicos o no resecables, principalmente neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. No se observaron respuestas. El DLT fue neuropatía sensorial a la dosis de 160 mg / m². Según estos estudios, se utilizó oxaliplatino 130 mg / m² como infusión intravenosa de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) en estudios posteriores de Fase II. También se encontró tolerable una dosis de 85 mg / m² en el día 1 cada 2 semanas.

En un estudio de Fase 2, 43 pacientes pediátricos con tumores del SNC embrionarios recurrentes o refractarios recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. En pacientes <10 kg, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron leucopenia (67%, G3 / 4: 12%), anemia (65%, G3 / 4: 5%), trombocitopenia (65%, G3 / 4: 26%), vómitos (65 %, G3 / 4: 7%), neutropenia (58% 16 4). Se observó una respuesta parcial.

En un segundo estudio de Fase 2, 123 pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes, incluyendo neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma o periférico PNET, ependimoma, rabdomyosarcoma, hepatoblastoma, astrocitoma de alta ley, Glioma del tallo cerebral, astrocitoma de bajo grado, tumor maligno de células germinales y otros tumores de interés recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses o 17 ciclos. En pacientes <12 meses de edad, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron neuropatía sensorial (52%, G3 / 4: 12%), trombocitopenia (37%, G3 / 4: 17%), anemia (37%, G3 / 4: 9%), vómitos ( 26%, G3 / 4: 4%), ALT aumentó (26%). Se observaron dos respuestas parciales.

Los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable se han evaluado en 105 pacientes pediátricos durante el primer ciclo. El aclaramiento medio en pacientes pediátricos estimado por el análisis farmacocinético poblacional fue de 4.7 L / h. La variabilidad entre pacientes del aclaramiento de platino en pacientes con cáncer pediátrico fue del 41%. Los parámetros farmacocinéticos medios de platino en ultrafiltrado fueron Cmax de 0.75 ± 0.24 mcg / mL, AUC0-48 de 7.52 ± 5.07 mcg • h / ml y AUCinf de 8.83 ± 1.57 mcg • h / ml a 85 mg / m² de oxaliplatino y Cmax de 1.10 ± 0.43 mcg / mL, AUC 0-48 de 9.74 ± 2.52 mcg • h / ml y AUCinf de 17.3 ± 5.34 mcg • h / ml a 130 mg / m² de oxaliplatino.

Uso geriátrico

No se ha observado ningún efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento del platino ultrafiltrable.

En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer de colon con terapia adyuvante, 723 pacientes tratados con Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina infusionales fueron <65 años y 400 pacientes fueron ≥ 65 años.

Un análisis descriptivo del subgrupo demostró que la mejora en DFS para el brazo combinado Ploxal-S en comparación con el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina sola parecía mantenerse en todos los géneros. El efecto de Ploxal-S en pacientes ≥ 65 años de edad no fue concluyente. Los tamaños de subgrupos insuficientes impidieron el análisis por raza. Los pacientes ≥ 65 años de edad que recibieron la terapia combinada Ploxal-S experimentaron más granulocitopenia de grado 3-4 que los pacientes <65 años de edad (45% versus 39%).

En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Ploxal-S no tratado previamente, 160 pacientes tratados con Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 99 pacientes fueron ≥ 65 años. Se observaron las mismas mejoras de eficacia en la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión tumoral y la supervivencia general en los pacientes ≥ 65 años que en la población general del estudio. En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Ploxal-S, 95 pacientes tratados con Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 55 pacientes fueron ≥ 65 años. Las tasas de reacciones adversas generales, incluidos los eventos de grado 3 y 4, fueron similares en todos los brazos y dentro de los brazos en los diferentes grupos de edad en todos los estudios. La incidencia de diarrea, deshidratación, hipocalemia, leucopenia, fatiga y síncope fue mayor en pacientes ≥ 65 años. No se requirió ajuste a la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición (AUC) del platino no unido en el ultrafiltrado plasmático tiende a aumentar en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución y una estrecha vigilancia cuando se administra Ploxal-S a pacientes con insuficiencia renal. No es necesario reducir la dosis inicial de Ploxal-S en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 50-80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina = 30-49 ml / min). Sin embargo, la dosis inicial de Ploxal-S debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).

Summary of the safety profile

The most frequent adverse events of Ploxal-S in combination with 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) were gastrointestinal (diarrhoea, nausea, vomiting and mucositis), haematological (neutropenia, thrombocytopenia) and neurological (acute and dose cumulative peripheral sensory neuropathy). Overall, these adverse events were more frequent and severe with Ploxal-S and 5-FU/FA combination than with 5-FU/FA alone.

Tabulated list of adverse reactions

The frequencies reported in the table below are derived from clinical trials in the metastatic and adjuvant settings (having included 416 and 1108 patients respectively in the Ploxal-S + 5-FU/FA treatment arms) and from post marketing experience.

Frequencies in this table are defined using the following convention: very common (>1/10) common (>1/100, <1/10), uncommon (>1/1000, ≤1/100), rare (>1/10000, ≤1/1000), very rare (≤1/10000), not known (cannot be estimated from the available data).

Further details are given after the table.

* See detailed section below

<

+ including fatal outcomes

++ Very common allergies/allergic reactions, occurring mainly during infusion, sometimes fatal. Common allergic reactions include skin rash, particularly urticaria, conjunctivitis ,and rhinitis. Common anaphylactic or anaphylactoid reactions include bronchospasm, angiooedema, hypotension, sensation of chest pain and anaphylactic shock. Delayed hypersensitivity has also been reported with Ploxal-S hours or even days after the infusion.

+++ Very common fever, rigors (tremors), either from infection (with or without febrile neutropenia) or possibly from immunological mechanism.

++++ Injection site reactions including local pain, redness, swelling and thrombosis have been reported. Extravasation may also result in local pain and inflammation which may be severe and lead to complications including necrosis, especially when Ploxal-S is infused through a peripheral vein.

Description of selected adverse reactions

Blood and lymphatic system disorders

Incidence by patient (%), by grade

Rare (>1/10000, <1/1000)

Disseminated intravascular coagulation (DIC), including fatal outcomes.

Post marketing experience with frequency unknown

Hemolytic uremic syndrome, autoimmune pancytopenia.

Infections and infestations

Incidence by patient (%), by grade

Post-marketing experience with frequency not known

Septic shock, including fatal outcomes.

Immune system disorders

Incidence of allergic reactions by patient (%), by grade

Nervous system disorders

The dose limiting toxicity of Ploxal-S is neurological. It involves a sensory peripheral neuropathy characterized by dysaesthesia and/or paraesthesia of the extremities with or without cramps, often triggered by the cold.

These symptoms occur in up to 95% of patients treated. The duration of these symptoms, which usually regress between courses of treatment, increases with the number of treatment cycles.

The onset of pain and/or a functional disorder are indications, depending on the duration of the symptoms, for dose adjustment, or even treatment discontinuation.

This functional disorder includes difficulties in executing delicate movements and is a possible consequence of sensory impairment. The risk of occurrence of persistent symptoms for a cumulative dose of 850 mg/m² (10 cycles) is approximately 10% and 20% for a cumulative dose of 1020 mg/m² (12 cycles).

In the majority of the cases, the neurological signs and symptoms improve or totally recover when treatment is discontinued. In the adjuvant setting of colon cancer, 6 months after treatment cessation, 87 % of patients had no or mild symptoms. After up to 3 years of follow up, about 3 % of patients presented either with persisting localized paresthesias of moderate intensity (2.3%) or with paresthesias that may interfere with functional activities (0.5%).

Acute neurosensory manifestations have been reported. They start within hours of administration and often occur on exposure to cold. They usually present as transient paresthesia, dysesthesia and hypoesthesia. An acute syndrome of pharyngolaryngeal dysesthesia occurs in 1% - 2% of patients and is characterised by subjective sensations of dysphagia or dyspnoea/feeling of suffocation, without any objective evidence of respiratory distress (no cyanosis or hypoxia) or of laryngospasm or bronchospasm (no stridor or wheezing). Although antihistamines and bronchodilators have been administered in such cases, the symptoms are rapidly reversible even in the absence of treatment. Prolongation of the infusion helps to reduce the incidence of this syndrome. Occasionally other symptoms that have been observed include jaw spasm/muscle spasms/muscle contractions-involuntary/muscle twitching/myoclonus, coordination abnormal/gait abnormal/ ataxia/ balance disorders, throat or chest tightness/ pressure/ discomfort/pain. In addition, cranial nerve dysfunctions may be associated with above mentioned events, or also occur as an isolated event such as ptosis, diplopia, aphonia/ dysphonia/ hoarseness, sometimes described as vocal cord paralysis, abnormal tongue sensation or dysarthria, sometimes described as aphasia, trigeminal neuralgia/ facial pain/ eye pain, decrease in visual acuity, visual field disorders.

Other neurological symptoms such as dysarthria, loss of deep tendon reflex and Lhermitte's sign were reported during treatment with Ploxal-S. Isolated cases of optic neuritis have been reported.

Post marketing experience with frequency unknown

Convulsion

Cardiac disorders

Post-marketing experience with frequency not known

QT prolongation, which may lead to ventricular arrhythmias including Torsade de Pointes, which may be fatal.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Post-marketing experience with frequency not known:

Laryngospasm

Gastrointestinal disorders

Incidence by patient (%), by grade

Prophylaxis and/or treatment with potent antiemetic agents is indicated.

Dehydration, paralytic ileus, intestinal obstruction, hypokalaemia, metabolic acidosis and renal impairment may be caused by severe diarrhoea/emesis particularly when combining Ploxal-S with 5 fluorouracil (5 FU).

Post marketing experience with frequency not known

Intestinal ischaemia, including fatal outcomes.

Gastrointestinal ulcer and perforation, which can be fatal.

Hepato-biliary disorders

Very rare (≤ 1/10000)

Liver sinusoidal obstruction syndrome, also known as veno-occlusive disease of liver or pathological manifestations related to such liver disorder, including peliosis hepatis, nodular regenerative hyperplasia, perisinusoidal fibrosis. Clinical manifestations may be portal hypertension and/or increased transaminases.

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Post-marketing experience with frequency not known

Rhabdomyolysis, including fatal outcomes.

Skin and subcutaneous tissue disorders

Post-marketing experience with frequency not known

Hypersensitivity vasculitis.

Renal and urinary disorders

Very rare (≤ 1/10000)

Acute tubular necrosis, acute interstitial nephritis and acute renal failure.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Anaphylaxis and Allergic reactions
• Neuropathy
• Severe Neutropenia
• Pulmonary Toxicities
• Hepatotoxicity
• Cardiovascular Toxicities
• Rhabdomyolysis

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

More than 1100 patients with stage II or III colon cancer and more than 4,000 patients with advanced colorectal cancer have been treated in clinical studies with Ploxal-S. The most common adverse reactions in patients with stage II or III colon cancer receiving adjuvant therapy were peripheral sensory neuropathy, neutropenia, thrombocytopenia, anemia, nausea, increase in transaminases and alkaline phosphatase, diarrhea, emesis, fatigue and stomatitis. The most common adverse reactions in previously untreated and treated patients were peripheral sensory neuropathies, fatigue, neutropenia, nausea, emesis, and diarrhea.

Combination Adjuvant Therapy with Ploxal-S and Infusional 5-fluorouracil/leucovorin in Patients with Colon Cancer

One thousand one hundred and eight patients with stage II or III colon cancer, who had undergone complete resection of the primary tumor, have been treated in a clinical study with Ploxal-S in combination with infusional 5-fluorouracil/leucovorin. The incidence of grade 3 or 4 adverse reactions was 70% on the Ploxal-S combination arm, and 31% on the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. The adverse reactions in this trial are shown in the tables below. Discontinuation of treatment due to adverse reactions occurred in 15% of the patients receiving Ploxal-S and infusional 5-fluorouracil/leucovorin. Both 5fluorouracil/leucovorin and Ploxal-S are associated with gastrointestinal or hematologic adverse reactions. When Ploxal-S is administered in combination with infusional 5fluorouracil/leucovorin, the incidence of these events is increased.

The incidence of death within 28 days of last treatment, regardless of causality, was 0.5% (n=6) in both the Ploxal-S combination and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arms, respectively. Deaths within 60 days from initiation of therapy were 0.3% (n=3) in both the Ploxal-S combination and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arms, respectively. On the Ploxal-S combination arm, 3 deaths were due to sepsis/neutropenic sepsis, 2 from intracerebral bleeding and one from eosinophilic pneumonia. On the 5-fluorouracil/leucovorin arm, one death was due to suicide, 2 from Steven-Johnson Syndrome (1 patient also had sepsis), 1 unknown cause, 1 anoxic cerebral infarction and 1 probable abdominal aorta rupture.

The following table provides adverse reactions reported in the adjuvant therapy colon cancer clinical trial by body system and decreasing order of frequency in the Ploxal-S and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm for events with overall incidences ≥ 5% and for NCI grade 3/4 events with incidences ≥ 1%.

Table 3: Adverse Reactions Reported in Patients with Colon Cancer receiving Adjuvant Treatment ( ≥ 5% of all patients and with ≥ 1% NCI Grade 3/4 events)

The following table provides adverse reactions reported in the adjuvant therapy colon cancer clinical trial by body system and decreasing order of frequency in the Ploxal-S and infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm for events with overall incidences ≥ 5% but with incidences < 1% NCI grade 3/4 events.

Table 4: Adverse Reactions Reported in Patients with Colon Cancer receiving Adjuvant Treatment ( ≥ 5% of all patients, but with < 1% NCI Grade 3/4 events)

Although specific events can vary, the overall frequency of adverse reactions was similar in men and women and in patients < 65 and ≥ 65 years. However, the following grade 3/4 events were more common in females: diarrhea, fatigue, granulocytopenia, nausea and vomiting. In patients ≥ 65 years old, the incidence of grade 3/4 diarrhea and granulocytopenia was higher than in younger patients. Insufficient subgroup sizes prevented analysis of safety by race. The following additional adverse reactions, were reported in ≥ 2% and < 5% of the patients in the Ploxal-S and infusional 5-fluorouracil/leucovorin combination arm (listed in decreasing order of frequency): pain, leukopenia, weight decrease, coughing.

The number of patients who developed secondary malignancies was similar; 62 in the Ploxal-S combination arm and 68 in the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. An exploratory analysis showed that the number of deaths due to secondary malignancies was 1.96% in the Ploxal-S combination arm and 0.98% in infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. In addition, the number of cardiovascular deaths was 1.4% in the Ploxal-S combination arm as compared to 0.7% in the infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm. Clinical significance of these findings is unknown.

Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer

Two hundred and fifty-nine patients were treated in the Ploxal-S and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm of the randomized trial in patients previously untreated for advanced colorectal cancer. The adverse reaction profile in this study was similar to that seen in other studies and the adverse reactions in this trial are shown in the tables below. Both 5-fluorouracil and Ploxal-S are associated with gastrointestinal and hematologic adverse reactions. When Ploxal-S is administered in combination with 5-fluorouracil, the incidence of these events is increased.

The incidence of death within 30 days of treatment in the previously untreated for advanced colorectal cancer study, regardless of causality, was 3% with the Ploxal-S and 5-fluorouracil/leucovorin combination, 5% with irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin, and 3% with Ploxal-S plus irinotecan. Deaths within 60 days from initiation of therapy were 2.3% with the Ploxal-S and 5-fluorouracil/leucovorin combination, 5.1% with irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin, and 3.1% with Ploxal-S plus irinotecan. The following table provides adverse reactions reported in the previously untreated for advanced colorectal cancer study by body system and decreasing order of frequency in the Ploxal-S and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% and for grade 3/4 events with incidences ≥ 1%.

Table 5: Adverse Reactions Reported in Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients and with ≥ 1% NCI Grade 3/4 events)

The following table provides adverse reactions reported in the previously untreated for advanced colorectal cancer study by body system and decreasing order of frequency in the Ploxal-S and 5-fluorouracil/leucovorin combination arm for events with overall incidences ≥ 5% but with incidences < 1% NCI Grade 3/4 events.

Table 6: Adverse Reactions Reported in Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal Cancer Clinical Trial ( ≥ 5% of all patients but with < 1% NCI Grade 3/4 events)

Pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado

Cuatrocientos cincuenta pacientes (aproximadamente 150 recibieron la combinación de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina) fueron estudiados en un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal refractario y recidivante. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación.

El trece por ciento de los pacientes en el brazo combinado de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina y el 18% en el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina del estudio tratado previamente tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos relacionados con las reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas, o neuropatías. Tanto el 5-fluorouracilo como el Ploxal-S están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando Ploxal-S se administra en combinación con 5-fluorouracilo, aumenta la incidencia de estos eventos.

La incidencia de muerte dentro de los 30 días posteriores al tratamiento en el estudio tratado previamente, independientemente de la causalidad, fue del 5% con la combinación de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina, del 8% con Ploxal-S solo y del 7% con 5-fluorouracilo / leucovorina. De las 7 muertes que ocurrieron en el brazo combinado de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina dentro de los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento, 3 pueden haber estado relacionados con el tratamiento, asociados con hemorragia gastrointestinal o deshidratación.

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por el sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo combinado de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para eventos de grado 3/4 con incidencias ≥ 1%. Esta tabla no incluye anormalidades hematológicas y químicas de la sangre; estos se muestran por separado a continuación.

Tabla 7: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo combinado de Ploxal-S y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI Grado 3/4 eventos.

Tabla 8: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)

No se conoce antídoto contra Ploxal-S. En casos de sobredosis, se puede esperar una exacerbación de los eventos adversos. Se debe iniciar el monitoreo de los parámetros hematológicos y administrar un tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la sobredosis de Ploxal-S. Además de la trombocitopenia, las complicaciones anticipadas de una sobredosis de Ploxal-S incluyen reacción de hipersensibilidad, mielosupresión, náuseas, vómitos, diarrea y neurotoxicidad. Se han informado varios casos de sobredosis con Ploxal-S. Las reacciones adversas observadas fueron trombocitopenia de grado 4 ( <25,000 / mm³) sin sangrado, anemia, neuropatía sensorial como la parestesia, disestesia, laringospasmo y espasmos musculares faciales, trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, estomatitis, flatulencia, abdomen agrandado y obstrucción intestinal de grado 4, Deshidratación de grado 4, disnea, sibilancias, dolor en el pecho, insuficiencia respiratoria, bradicardia severa y muerte.

Se debe controlar a los pacientes sospechosos de recibir una sobredosis y se debe administrar un tratamiento de apoyo. La dosis máxima de oxaliplatino que se ha administrado en una sola infusión es de 825 mg.

No se ha determinado la farmacocinética de compuestos activos individuales. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, representando una mezcla de todos los no unidos, especies de platino activo e inactivo, Después de una infusión de Ploxal-S de dos horas a 130 mg / m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos y Ploxal-S a 85 mg / m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son los siguientes:

Resumen de las estimaciones del parámetro farmacocinético de platino en ultrafiltrado después de múltiples dosis de Ploxal-S a 85 mg / m² Cada dos semanas o a 130 mg / m² Cada tres semanas

AUC media_0-48y C_max los valores se determinaron en el ciclo 3 (85 mg / m²) o en el ciclo 5 (130 mg / m²).

AUC media, Vss, CL y CL_R0-48 los valores se determinaron en el ciclo 1.

C_finalC_max, AUC, AUC_0-48, Los valores de Vss y CL se determinaron mediante análisis no compartimental.

t_{1 / 2Î ±}t_{1 / 2β}y t_{1 / 2γ}, fueron determinados por análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Al final de una infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en la orina. La unión irreversible a los glóbulos rojos y al plasma da como resultado vidas medias en estas matrices que están cerca del recambio natural de los glóbulos rojos y la albúmina sérica. No se observó acumulación en el ultrafiltrado plasmático después de 85 mg / m² cada dos semanas o 130 mg / m² cada tres semanas y se alcanzó el estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La variabilidad entre sujetos e intra-sujeto es generalmente baja.

La biotransformación in vitro se considera el resultado de la degradación no enzimática y no hay evidencia de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano (DACH).

Ploxal-S sufre una biotransformación extensa en pacientes, y ningún fármaco intacto fue detectable en el ultrafiltrado plasmático al final de una infusión de 2 h. Se han identificado varios productos de biotransformación citotóxicos, incluidas las especies de platino monocloro, dicloro y diaquo-DACH en la circulación sistémica junto con una serie de conjugados inactivos en puntos de tiempo posteriores. El platino se excreta predominantemente en la orina, con aclaramiento principalmente en las 48 horas posteriores a la administración. Para el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recuperó en la orina y <3% en las heces.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la disposición de Ploxal-S se estudió en pacientes con diversos grados de función renal. Ploxal-S se administró a una dosis de 85 mg / m² en el grupo control con una función renal normal (CLcr> 80 ml / min, n = 12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml / min, n = 13) y moderada (CLcr = 30 a 49 ml / min , n = 11) y a una dosis de 65 mg / m² en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min, n = 5). La exposición media fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos de PK en el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente.

Hubo un aumento en el ultrafiltrado de plasma (PUF) AUC de platino, AUC / dosis y una disminución en CL y Vss total y renal con insuficiencia renal creciente, especialmente en el (pequeño) grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: estimación puntual (90% CI) de las proporciones medias estimadas por estado renal versus función renal normal para AUC / dosis fueron 1.36 (1.08, 1.71) 2.34 (1.82, 3.01) y 4.81 (3.49, 6.64) para pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y grave, respectivamente.

La eliminación de Ploxal-S está significativamente correlacionada con el aclaramiento de creatinina. El total de PUF platino CL fue respectivamente 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) y 0.21 (0.15, 0.29) y para Vss respectivamente 0.52 (0.41, 0.65), 0.7 (0.59. Por lo tanto, el aclaramiento corporal total de platino de PUF se redujo en un 26% respectivamente en insuficiencia renal leve, 57% en moderada y 79% en pacientes con función normal.

El aclaramiento renal del platino PUF se redujo en pacientes con insuficiencia renal en un 30% en insuficiencia renal leve, 65% en moderada y 84% en insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función normal.

Hubo un aumento en la vida media beta del platino PUF con un grado creciente de insuficiencia renal principalmente en el grupo severo. A pesar del pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de preocupación en pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta al recetar Ploxal-S en pacientes con insuficiencia renal.

Los derivados reactivos de oxaliplatino están presentes como una fracción del platino no unido en el ultrafiltrado de plasma. La disminución de los niveles de platino ultrafiltrable después de la administración de oxaliplatino es trifásica, caracterizada por dos fases de distribución relativamente cortas (t½α; 0,43 horas y t½β; 16,8 horas) y una fase de eliminación terminal larga (t½γ; 391 horas). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos después de una infusión intravenosa única de 2 horas de Ploxal-S a una dosis de 85 mg / m² expresada como platino ultrafiltrable fueron C max de 0.814 mcg / mL y volumen de distribución de 440 L .

La variabilidad entre pacientes e intrapacientes en la exposición ultrafiltrable al platino (AUC0-48hr) evaluada durante 3 ciclos fue moderada a baja (23% y 6%, respectivamente). No se ha establecido una relación farmacodinámica entre los niveles de ultrafiltrado de platino y la seguridad y eficacia clínicas.

Distribución

Al final de una infusión de Ploxal-S de 2 horas, aproximadamente el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica. El 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en la orina. En pacientes, la unión a proteínas plasmáticas del platino es irreversible y es superior al 90%. Las principales proteínas de unión son la albúmina y las gamma-globulinas. El platino también se une irreversiblemente y se acumula (aproximadamente 2 veces) en los eritrocitos, donde parece no tener actividad relevante. No se observó acumulación de platino en el ultrafiltrado plasmático después de 85 mg / m² cada dos semanas.

Metabolismo

El oxaliplatino sufre una biotransformación no enzimática rápida y extensa. No hay evidencia de metabolismo mediado por el citocromo P450 in vitro.

Se han observado hasta 17 derivados que contienen platino en muestras de ultrafiltrado en plasma de pacientes, incluidas varias especies citotóxicas (monocloro DACH platino, dicloro DACH platino y monoaquo y diaquo DACH platino) y una serie de especies conjugadas no citotóxicas.

Eliminación

La ruta principal de eliminación de platino es la excreción renal. A los cinco días después de una infusión única de Ploxal-S durante 2 horas, la eliminación urinaria representó aproximadamente el 54% del platino eliminado, y la excreción fecal representó solo alrededor del 2%. El platino se eliminó del plasma a una velocidad (10-17 L / h) que fue similar o excedió la tasa promedio de filtración glomerular humana (TFG; 7,5 L / h). No hubo un efecto significativo del género en la eliminación del platino ultrafiltrable. El aclaramiento renal del platino ultrafiltrable está significativamente correlacionado con la TFG