Pioglar-G

Pioglar-G está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya están tratados con tiazolidindiona y sulfonilurea o que tienen un control glucémico inadecuado sobre una tiazolidindiona sola o una sulfonilurea sola.

Importantes limitaciones de uso

La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina endógena. Pioglar-G no debe usarse para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.

Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Recomendaciones para todos los pacientes

Pioglar-G debe tomarse una vez al día con la primera comida principal.

Las tabletas de Pioglar-G están disponibles como una pioglitazona de 30 mg más 2 mg de glimepirida o una tableta de pioglitazona de 30 mg más 4 mg de glimepirida. Si la terapia con una tableta combinada que contiene pioglitazona y glimepirida se considera apropiada, la dosis inicial recomendada es:

• 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y gradualmente titulados, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
• para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con glimepirida: 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y titulados gradualmente, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
• para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con pioglitazona: 30 mg / 2 mg una vez al día y titulados gradualmente, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
• para pacientes que cambian de la terapia combinada de pioglitazona más glimepirida en tabletas separadas: Pioglar-G debe tomarse en dosis lo más cercanas posible a la dosis de pioglitazona y glimepirida que ya se está tomando
• para pacientes que actualmente reciben una monoterapia con sulfonilurea diferente o que cambian de la terapia combinada de pioglitazona más una sulfonilurea diferente (p. ej., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg una vez al día y ajustados después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. Observe la hipoglucemia durante una o dos semanas debido al posible efecto de drogas superpuestas.
• Para los pacientes con disfunción sistólica, la dosis más baja aprobada de Pioglar-G debe prescribirse solo después de que se haya tolerado con seguridad la titulación de 15 mg a 30 mg de pioglitazona.

Después del inicio de Pioglar-G o con aumento de la dosis, controle cuidadosamente a los pacientes para detectar hipoglucemia y reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Se deben obtener pruebas hepáticas (alanina sérica y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) antes de iniciar Pioglar-G. No se recomienda la monitorización periódica de rutina de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Pioglar-G en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que tienen anormalidades en las pruebas hepáticas antes del inicio de Pioglar-G o que se encuentra que tienen pruebas hepáticas anormales mientras toman Pioglar-G deben manejarse como se describe en Advertencias y precauciones.

Uso concomitante con una secretagoga de insulina o insulina

Si se produce hipoglucemia en un paciente administrado conjuntamente por Pioglar-G y en un secretagogo de insulina, se debe reducir la dosis del secretagogo de insulina.

Si se produce hipoglucemia en un paciente administrado conjuntamente con Pioglar-G e insulina, la dosis de insulina debe reducirse en un 10% a 25%. Los ajustes adicionales a la dosis de insulina deben individualizarse en función de la respuesta glucémica.

Uso concomitante con inhibidores potentes de CYP2C8

La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, aumenta la exposición a pioglitazona aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de pioglitazona es de 15 mg diarios cuando se usa en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP2C8. Si el gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 necesitan administrarse conjuntamente, los pacientes deben cambiar a componentes individuales de Pioglar-G porque la dosis mínima de pioglitazona en Pioglar-G excede los 15 mg INTERACCIONES DE DROGAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].

Uso concomitante con Colesevelam

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, Pioglar-G debe administrarse al menos cuatro horas antes de colesevelam ver INTERACCIONES DE DROGAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].

• Iniciación en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA establecida.
• Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a pioglitazona, glimepirida o cualquier otro componente de Pioglar-G
• Uso en pacientes con antecedentes conocidos de una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida.

Las reacciones de hipersensibilidad notificadas con glimepirida incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como reacciones más graves (p. Ej., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea)

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Insuficiencia cardíaca congestiva

Pioglitazona

La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando se usa Pioglar-G en combinación con insulina. La retención de líquidos puede conducir o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, debe manejarse de acuerdo con los estándares actuales de atención y debe considerarse la interrupción o reducción de la dosis de Pioglar-G.

Hipoglucemia

Glimepirida

Todas las sulfonilureas, incluida la glimepirida, un componente de Pioglar-G, pueden causar hipoglucemia severa. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Estas deficiencias pueden presentar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes, como conducir u operar otra maquinaria. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida del conocimiento o convulsiones y puede provocar un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte.

Los pacientes deben ser educados para reconocer y controlar la hipoglucemia. Tenga precaución al iniciar y aumentar las dosis de Pioglar-G en pacientes que pueden estar predispuestos a la hipoglucemia (p. Ej., los ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con otros medicamentos antidiabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal, hipofisaria o hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos para reducir la glucosa. La hipoglucemia también es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio severo o prolongado, o cuando se ingiere alcohol.

Los síntomas de advertencia temprana de hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y pacientes que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos u otros agentes simpatolíticos. Estas situaciones pueden provocar hipoglucemia severa antes de que el paciente tenga conocimiento de la hipoglucemia.

Reacciones de hipersensibilidad

Glimepirida

Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, un componente de Pioglar-G, que incluye reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda rápidamente Pioglar-G, evalúe otras causas potenciales de la reacción e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.

Posible aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas

Glimepirida

Se ha informado que la administración de medicamentos hipoglucemiantes orales está asociada con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de glucosa para prevenir o retrasar complicaciones vasculares en pacientes con no insulino-dependiente diabetes. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento.

UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2,5 veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limita la oportunidad para que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controversia con respecto a la interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y ventajas potenciales de las tabletas de glimepirida y sobre los modos alternativos de terapia.

Aunque solo un fármaco en la clase de sulfonilurea (tolbutamida) fue incluido en este estudio, Es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes orales en esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en modo de acción y estructura química.

Efectos hepáticos

Pioglitazona

Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman pioglitazona, aunque los informes contienen información insuficiente necesaria para establecer la causa probable. Hasta la fecha no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona.

Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener enfermedad hepática grasa o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, lo que puede causar anomalías en las pruebas hepáticas y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o controlarse. Por lo tanto, se recomienda obtener un panel de prueba de hígado (alanina aminotransferasa sérica [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y evaluar al paciente antes de iniciar la terapia con Pioglar-G. En pacientes con pruebas hepáticas anormales, Pioglar-G debe iniciarse con precaución.

Mida las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que informan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene pruebas hepáticas anormales (ALT mayor que 3 veces el límite superior del rango de referencia), se debe interrumpir el tratamiento con Pioglar-G y realizar una investigación para establecer la causa probable. Pioglar-G no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación para las anomalías de la prueba hepática.

Los pacientes que tienen ALT sérica más de tres veces el rango de referencia con bilirrubina total sérica mayor que dos veces el rango de referencia sin etiologías alternativas están en riesgo de sufrir una lesión hepática grave inducida por fármacos y no deben reiniciarse con Pioglar-G. Para pacientes con elevaciones menores de ALT sérica o bilirrubina y con una causa probable alternativa, El tratamiento con Pioglar-G se puede usar con precaución.

Tumores de vejiga urinaria Pioglitazona

Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Además, durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0,54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0,19%) asignados al azar a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos de pioglitazona y dos (0,08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; [IC 95%: 0.59–1.72]).

Los hallazgos sobre el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían entre los estudios observacionales; algunos no encontraron un mayor riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros sí.

Un gran estudio prospectivo de cohorte observacional de 10 años realizado en los Estados Unidos no encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos jamás expuestos a pioglitazona, en comparación con aquellos nunca expuestos a pioglitazona (HR = 1.06 [IC 95% 0.89–1.26]) .

Un estudio de cohorte retrospectivo realizado con datos del Reino Unido encontró una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga (HR: 1.63; [IC 95%: 1.22–2.19]).

Las asociaciones entre la dosis acumulada o la duración acumulada de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga no se detectaron en algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los EE. UU., Pero sí en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden interpretaciones concluyentes de los datos de observación.

La pioglitazona puede estar asociada con un aumento en el riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral para los tumores de vejiga urinaria.

En consecuencia, Pioglar-G no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo y los beneficios del control glucémico versus los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con Pioglar-G deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.

Edema

Pioglitazona

En ensayos clínicos controlados, el edema se informó con mayor frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y está relacionado con la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización, se han recibido informes de nuevos inicios o edema de empeoramiento.

Pioglar-G debe usarse con precaución en pacientes con edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, Pioglar-G debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Pioglar-G deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Fracturas

Pioglitazona

En PROactive (el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además al estándar de atención. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fractura ósea en las mujeres fue del 5,1% (44/870) para la pioglitazona frente al 2,5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluyendo extremidad inferior y extremidad superior distal. No se observó un aumento en la incidencia de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). Se debe considerar el riesgo de fractura en la atención de pacientes, especialmente pacientes femeninos, tratados con Pioglar-G y se debe prestar atención a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de atención.

Anemia hemolítica

Glimepirida

Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que Pioglar-G contiene glimepirida, que pertenece a la clase de agentes de sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considere el uso de una alternativa de nonsulfonilurea. También hay informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron glimepirida que no conocían la deficiencia de G6PD.

Edema macular

Pioglitazona

Se ha informado edema macular en la experiencia posterior a la comercialización en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina.

La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona.

Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Los pacientes con diabetes que informan cualquier síntoma visual deben ser remitidos de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.

Resultados macrovasculares

No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Pioglar-G

Información de asesoramiento del paciente

Ver etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

• Informe a los pacientes que Pioglar-G no se recomienda para pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca.
• Informe a los pacientes que los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA Clase III o IV) no pueden iniciar Pioglar-G ya que los riesgos exceden los beneficios en dichos pacientes.
• Es importante instruir a los pacientes para que se adhieran a las instrucciones dietéticas y que se analice regularmente la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada. Durante períodos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requisitos de medicamentos pueden cambiar y se debe recordar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato. Los pacientes también deben ser informados de los riesgos y ventajas potenciales de Pioglar-G y de los modos alternativos de terapia.
• Dígales a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas, como disuria o urgencia urinaria que se desarrollan o aumentan durante el tratamiento, ya que pueden deberse a cáncer de vejiga.
• Antes del inicio de la terapia con Pioglar-G, los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y familiares responsables. La terapia combinada de Pioglar-G con otros agentes antihiperglucemiantes también puede causar hipoglucemia.
• Los pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman Pioglar-G deben informar inmediatamente estos síntomas a un médico.
• Dígales a los pacientes que dejen de tomar Pioglar-G de inmediato y busquen consejo médico inmediato si hay náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura inexplicables, ya que estos síntomas pueden deberse a hepatotoxicidad.
• Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
• Se debe decir a los pacientes que tomen una dosis única de Pioglar-G una vez al día con la primera comida principal y se les debe indicar que cualquier cambio en la dosificación debe realizarse solo si lo dirige su médico.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios en animales con Pioglar-G. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con pioglitazona o glimepirida individualmente.

Pioglitazona

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces la dosis oral humana máxima recomendada de 45 mg en función de mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria de ratas macho. Se observaron neoplasias de células de transición benignas y / o malignas en ratas macho a 4 mg / kg / día y más (aproximadamente igual a la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m²). Los cálculos urinarios con irritación e hiperplasia posteriores se postularon como el mecanismo para los tumores de vejiga observados en ratas macho. En 2009 se completó un estudio mecanicista de dos años en ratas macho que utilizan acidificación dietética para reducir la formación de cálculos. La acidificación dietética disminuyó pero no abolió los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos exacerbó la respuesta hiperplásica a la pioglitazona, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos.

No se puede excluir la relevancia para los humanos de los hallazgos de la vejiga en la rata macho.

También se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.

El clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluido el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo de mutación genética de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), an in vitro ensayo de citogenética utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un in vivo ensayo de micronúcleos.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg / kg de clorhidrato de pioglitazona diariamente antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m²).

Glimepirida

Los estudios en ratas a dosis de hasta 5000 partes por millón (ppm) en alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis humana máxima recomendada, según el área de superficie) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses resultó en un aumento en la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionado con la dosis y se pensaba que era el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en la alimentación completa, o 46 - 54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada por el hombre de 8 mg una vez al día según el área de superficie.

La glimepirida no era mutagénica en una batería de in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación celular somática, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).

No hubo efecto de glimepirida sobre la fertilidad masculina del ratón en animales expuestos hasta 2500 mg / kg de peso corporal (> 1,700 veces la dosis humana máxima recomendada en función del área de superficie). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4,000 veces la dosis humana máxima recomendada en función del área de superficie).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos limitados con Pioglar-G o pioglitazona en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento mayores o aborto espontáneo. Existen consideraciones clínicas relacionadas con las reacciones adversas fetales y neonatales y la interrupción del fármaco si se usa glimepirida durante el embarazo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo.

No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró pioglitazona a ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces la dosis clínica de 45 mg, respectivamente, según el área de la superficie corporal. La administración de glimepirida a ratas y conejos preñados durante la organogénesis indujo hipoglucemia materna y también aumentó la mortalidad fetal a dosis de 50 (ratas) y 0.1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, respectivamente, según el área de la superficie corporal.

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con un HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad

La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, complicaciones de parto y parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y morbilidad relacionada con la macrosomia.

Reacción adversa fetal / neonatal

Los recién nacidos de mujeres con diabetes gestacional, que son tratados con sulfonilureas durante el embarazo, pueden tener un mayor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales y pueden desarrollar dificultad respiratoria, hipoglucemia, lesiones al nacer y ser grandes para la edad gestacional. Se ha informado de hipoglucemia severa prolongada, que dura de 4 a 10 días, en recién nacidos de madres que reciben una sulfonilurea en el momento del parto y se ha informado con el uso de agentes con una vida media prolongada. Observe a los recién nacidos para detectar síntomas de hipoglucemia y dificultad respiratoria y manténgase en consecuencia.

Ajustes de dosis durante el embarazo y el período posparto

Debido a los informes de hipoglucemia severa prolongada en neonatos nacidos de madres que reciben una sulfonilurea en el momento del parto, Pioglar-G debe suspenderse al menos dos semanas antes del parto esperado.

Datos

Datos animales

Pioglitazona y glimepirida

Los estudios de reproducción en animales no se realizaron con los productos combinados en Pioglar-G. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales de Pioglar-G

Pioglitazona

La pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg), sino que retrasó el parto y redujo la viabilidad embriofetal a 40 y 80 mg / kg, o ≥9 -tiempos la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal. En conejos preñados a los que se administró pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos del desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg), pero se redujo la viabilidad embriofetal a 160 mg / kg, o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg , por área de superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante la gestación tardía y la lactancia, se produjo un retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal en la descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal.

Glimepirida

Las muertes fetales ocurrieron en ratas y conejos a los que se les administró glimepirida durante el período de organogénesis a dosis 50 veces (ratas) y 0.1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, según el área de la superficie corporal. Se cree que esta fetotoxicidad, observada solo a dosis que inducen hipoglucemia materna, está directamente relacionada con la acción farmacológica (hipoglucemiante) de la glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de pioglitazona o glimepirida en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la glimepirida están presentes en la leche de rata; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, los datos en animales pueden no predecir de manera confiable los niveles de fármacos en la leche humana.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Pioglar-G y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de Pioglar-G o de la afección materna subyacente.

Datos

Durante los estudios pre y postnatal en ratas, la glimepirida estuvo presente en la leche lactatoria y en el suero de las crías de ratas lactantes. La descendencia expuesta a altos niveles de glimepirida durante la lactancia desarrolló anomalías esqueléticas (acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero) durante el período postnatal.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Discutir el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas como terapia con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pioglar-G en pacientes pediátricos.

No se recomienda el uso de Pioglar-G en pacientes pediátricos en función de los efectos adversos observados en adultos, incluida la retención de líquidos y la insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria.

Glimepirida

La farmacocinética, la eficacia y la seguridad de la glimepirida se han evaluado en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. La glimepirida no se recomienda en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia.

La farmacocinética de una dosis única de 1 mg de glimepirida se evaluó en 30 pacientes con diabetes tipo 2 (macho = 7; hembra = 23) entre las edades de 10 y 17 años. El AUC medio (± DE) (0-último) (339 ± 203 ng • hr / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) yt_1/2 (3.1 ± 1.7 horas) para glimepirida fueron comparables a los datos históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • hr / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml yt_1/2 5.3 ± 4.1 horas).

La seguridad y eficacia de la glimepirida en pacientes pediátricos se evaluó en un ensayo único ciego de 24 semanas que aleatorizó a 272 pacientes (de 8 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2 a glimepirida (n = 135) o metformina (n = 137). Tanto los pacientes sin tratamiento previo (aquellos tratados con solo dieta y ejercicio durante al menos dos semanas antes de la aleatorización) como los pacientes tratados previamente (aquellos tratados previamente o tratados actualmente con otros medicamentos antidiabéticos orales durante al menos tres meses) fueron elegibles para participar. Los pacientes que estaban recibiendo agentes antidiabéticos orales al momento del ingreso al estudio descontinuaron estos medicamentos antes de la aleatorización sin un período de lavado. La glimepirida se inició a 1 mg, y luego titulado hasta 2, 4 u 8 mg (media última dosis 4 mg) hasta la semana 12, dirigido a un dedo en sangre autocontrolado en ayunas glucosa <126 mg / dL. La metformina se inició a 500 mg dos veces al día y se tituló en la semana 12 hasta 1000 mg dos veces al día (última dosis media 1365 mg).

Después de 24 semanas, la diferencia de tratamiento promedio general en HbA1c entre glimepirida y metformina fue de 0.2%, favoreciendo la metformina (intervalo de confianza del 95% -0.3% a + 0.6%).

Con base en estos resultados, el ensayo no cumplió su objetivo principal de mostrar una reducción similar en HbA1c con glimepirida en comparación con metformina.

El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con glimepirida fue similar al observado en adultos.

Se observaron eventos hipoglucemiantes documentados por valores de glucosa en sangre <36 mg / dL en el 4% de los pacientes pediátricos tratados con glimepirida y en el 1% de los pacientes pediátricos tratados con metformina. Un paciente en cada grupo de tratamiento experimentó un episodio hipoglucemiante severo (el investigador determinó la gravedad en función de los signos y síntomas observados).

Uso geriátrico

Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Pioglar-G deben ser conservadores. Durante el inicio de la terapia con Pioglar-G y cualquier ajuste de dosis posterior, los pacientes geriátricos deben ser observados cuidadosamente para detectar hipoglucemia.

Pioglitazona

Un total de 92 pacientes (15.2%) tratados con pioglitazona en los tres ensayos de monoterapia doble ciego, controlados con placebo, de 16 a 26 semanas, tenían ≥65 años y dos pacientes (0.3%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para los ensayos de sulfonilurea, 201 pacientes (18,7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1,8%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para los ensayos de metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, 272 pacientes (25.4%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años. En PROactive, 1068 pacientes (41.0%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 42 (1.6%) tenían ≥75 años.

En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Aunque las experiencias clínicas no han identificado diferencias en la efectividad y la seguridad entre los ancianos (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, estas conclusiones están limitadas por pequeños tamaños de muestra para pacientes ≥75 años.

Glimepirida

En ensayos clínicos de glimepirida, 1053 de 3491 pacientes (30%) tenían ≥65 años de edad. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años (n = 49) y aquellos> 65 años (n = 42).

La glimepirida se excreta sustancialmente por el riñón. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener insuficiencia renal. Además, la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos. Tenga precaución al iniciar Pioglar-G y aumentar la dosis de Pioglar-G en esta población de pacientes.

Deterioro renal

Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Pioglar-G deben ser conservadores. Durante el inicio de la terapia con Pioglar-G y cualquier ajuste de dosis posterior, estos pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar hipoglucemia.

Se realizó un estudio de titulación de dosis múltiples en 16 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal utilizando dosis que varían de 1 mg a 8 mg al día durante tres meses. El aclaramiento de creatinina basal varió de 10 a 60 ml / min. La farmacocinética de glimepirida se evaluó en el estudio de titulación de dosis múltiples y los resultados fueron consistentes con los observados en pacientes inscritos en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de glimepirida aumentó cuando la función renal se vio afectada. Ambos estudios también demostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Congestive Heart Failure
• Hypoglycemia
• Edema
• Fractures
• Hemolytic Anemia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.

The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.

Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study

In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.

Pioglitazone

Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.

In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).

In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.

Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials

A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.

Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo

A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.

Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo

Congestive Heart Failure

A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.

Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.

Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide

Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.

Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial

Cardiovascular Safety

In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).

Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.

Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint

Weight Gain

Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.

Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.

Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials

Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.

Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone

Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial

Hepatic Effects

There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.

Hypoglycemia

In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.

In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.

The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).

Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).

Urinary Bladder Tumors

Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).

Glimepiride

Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.

Hypoglycemia

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.

Weight Gain

Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.

Allergic Reactions

In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).

Laboratory Tests

Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)

In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.

Laboratory Abnormalities

Pioglitazone

Hematologic Effects

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

Postmarketing Experience

Pioglitazona

• Nuevo inicio o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual.
• Insuficiencia hepática fatal y no mortal.

Se han informado informes posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes tratados con pioglitazona, con y sin enfermedad cardíaca previamente conocida y con y sin administración concomitante de insulina.

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumentos inusualmente rápidos en el peso y aumentos superiores a los observados generalmente en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser evaluados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.

Glimepirida

• Reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
• Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
• Deterioro de la función hepática (p. Ej. con colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar a insuficiencia hepática.
• Porfiria cutanea tarda, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
• Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
• Trombocitopenia (incluidos casos severos con recuento de plaquetas inferior a 10,000 / mcL) y púrpura trombocitopénica
• Reacciones porfirias hepáticas y reacciones similares al disulfiram
• Hipotremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que toman otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de hormona antidiurética

Pioglitazona

Durante los ensayos clínicos controlados, se informó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

Glimepirida

Una sobredosis de glimepirida, como con otras sulfonilureas, puede producir hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia pueden tratarse con glucosa oral. Las reacciones hipoglucemiantes graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia severa con coma, convulsiones o deterioro neurológico puede tratarse con glucagón o glucosa intravenosa. La observación continua y la ingesta adicional de carbohidratos pueden ser necesarias porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente.

Absorción y biodisponibilidad :

Pioglar-G

Se realizaron estudios de bioequivalencia después de una dosis única de las tabletas de Pioglar-G 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg y la administración concomitante de pioglitazona (30 mg) y glimepirida (2 mg o 4 mg) en condiciones de ayuno en sujetos sanos.

Según el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de pioglitazona y glimepirida, Pioglar-G 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg fueron bioequivalentes a pioglitazona 30 mg administrados concomitantemente con glimepirida (2 mg o 4 mg, respectivamente).

Los alimentos no cambiaron las exposiciones sistémicas de glimepirida o pioglitazona después de la administración de Pioglar-G. La presencia de alimentos no alteró significativamente el tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) de glimepirida o pioglitazona y la Cmáx de pioglitazona. Sin embargo, para la glimepirida, hubo un aumento del 22% en la Cmáx cuando se administró Pioglar-G con alimentos.

Pioglitazona

Después de la administración una vez al día de pioglitazona, las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y sus principales metabolitos activos, M-III (derivado deketo de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de siete días. En estado estacionario, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que las de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas totales máximas de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del AUC total

Cmax, AUC y concentraciones séricas mínimas (Cmin) para pioglitazona y M-III y M-IV, aumentaron proporcionalmente con dosis administradas de 15 mg y 30 mg por día.

Después de la administración oral de pioglitazona, Tmax de pioglitazona fue dentro de dos horas. Los alimentos retrasan el Tmax a tres a cuatro horas, pero no alteran el grado de absorción (AUC).

Glimepirida

Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron concentraciones máximas de fármaco (Cmáx) dos o tres horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax y el AUC promedio disminuyeron en un 8% y 9%, respectivamente.

La glimepirida no se acumula en el suero después de múltiples dosis. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento (CL / F) de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.

En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividuales de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron del 15% al 23% y del 24% al 29%, respectivamente.

Distribución

Pioglitazona

El volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de pioglitazona después de la administración de dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± DE) L / kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a proteínas (> 99%) en suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. M-III y M-IV también están ampliamente unidos (> 98%) a la albúmina sérica.

Glimepirida

Después de la dosificación intravenosa (IV) en sujetos sanos, Vd / F fue de 8.8 L (113 ml / kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47.8 ml / min. La unión a proteínas fue mayor al 99.5%.

Metabolismo

Pioglitazona

La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; Los metabolitos también se convierten en parte en glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-III y M-IV son los principales metabolitos activos circulantes en humanos.

In vitro los datos demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona, que incluye CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluido el CYP1A1 principalmente extrahepático. In vivo El estudio de la pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, mostró que la pioglitazona es un sustrato de CYP2C8. Las relaciones urinarias de 6ß-hidroxicortisol / cortisol medidas en pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor enzimático CYP3A4 fuerte.

Glimepirida

La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el derivado ciclohexil hidroxi metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). CYP2C9 está involucrado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza aún más a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En animales, M1 posee aproximadamente un tercio de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 produce efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos. M2 está inactivo.

Excreción y Eliminación

Pioglitazona

Después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis sin cambios o como metabolitos y se elimina en las heces.

La vida media del suero (t_1/2) de pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) varían de tres a siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado en cinco a siete L / h.

Glimepirida

Cuando ¹⁴La C-glimepirida se administró por vía oral a tres sujetos varones sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recuperó en la orina en siete días. M1 y M2 representaron del 80% al 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 a M2 en la orina fue de aproximadamente 3: 2 en dos sujetos y 4: 1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces. M1 y M2 representaron aproximadamente el 70% (la proporción de M1 a M2 fue 1: 3) de la radiactividad recuperada en las heces. No se recuperó ningún fármaco original de orina o heces. Después de la administración intravenosa en pacientes, no se observó excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1.

Deterioro renal

Pioglitazona

La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada [aclaramiento de creatinina (CLcr) de 30 a 50 ml / min] y grave (CLcr <30 ml / min) en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Glimepirida

En una dosis única, estudio abierto glimepirida 3 mg se administró a pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal moderada y grave según lo estimado por CLcr: el grupo I consistió en cinco pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr> 50 ml / min) El grupo II consistió en 3 pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr = 20 a 50 ml / min) y el Grupo III estaba formado por siete pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <20 ml / min). Aunque, las concentraciones séricas de glimepirida disminuyeron con la disminución de la función renal, el Grupo III tuvo un AUC medio 2.3 veces mayor para M1 y un AUC medio 8.6 veces mayor para M2 en comparación con los AUC medios correspondientes en el Grupo I. La t_½ para glimepirida no cambió, mientras que el t_½ para M1 y M2 aumentó a medida que disminuyó la función renal. La excreción urinaria media de M1 más M2 como porcentaje de la dosis disminuyó de 44.4% para el Grupo I a 21.9% para el Grupo II y 9.3% para el Grupo III

Insuficiencia hepática

Pioglitazona

En comparación con los controles saludables, los sujetos con insuficiencia hepática (Child-Turcotte-Pugh Grado B / C) tienen una reducción aproximada del 45% en la pioglitazona y la pioglitazona total (pioglitazona, M-III y M-IV) significa Cmax pero no hay cambio en el Valores medios de AUC. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática con pioglitazona y los ensayos clínicos generalmente han excluido a los pacientes con ALT sérica> 2.5 veces el límite superior del rango de referencia.

Use Pioglar-G con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Glimepirida

Se desconoce si existe un efecto de insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de glimepirida porque la farmacocinética de glimepirida no se ha evaluado adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes geriátricos

Pioglitazona

En sujetos ancianos sanos, la Cmáx de pioglitazona no fue significativamente diferente, pero los valores de AUC fueron aproximadamente un 21% más altos que los alcanzados en sujetos más jóvenes. La media t_½ de pioglitazona también se prolongó en sujetos de edad avanzada (aproximadamente 10 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (aproximadamente siete horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que se consideraría clínicamente relevante.

Glimepirida

Se evaluó una comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años y esos> 65 años en un estudio de dosis múltiples usando una dosis diaria de 6 mg. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre los dos grupos de edad. El AUC medio en estado estacionario para los pacientes mayores fue aproximadamente un 13% más bajo que el de los pacientes más jóvenes; El aclaramiento medio ajustado al peso para los pacientes mayores fue aproximadamente un 11% mayor que el de los pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se realizaron estudios farmacocinéticos de Pioglar-G en pacientes pediátricos.

Pioglitazona

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pioglitazona en pacientes pediátricos. Pioglar-G no está recomendado para uso en pacientes pediátricos.

Género

Pioglitazona

Los valores medios de Cmax y AUC de pioglitazona aumentaron 20% a 60% en mujeres en comparación con hombres. En ensayos clínicos controlados, las disminuciones de HbA1c desde el inicio fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (diferencia media promedio en HbA1c 0.5%). Debido a que la terapia debe individualizarse para que cada paciente logre un control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis en función del género solo.

Glimepirida

No hubo diferencias entre hombres y mujeres en la farmacocinética de glimepirida cuando se hicieron ajustes por diferencias en el peso corporal.

Etnicidad

Pioglitazona

Los datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos no están disponibles.

Glimepirida

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la raza sobre la farmacocinética de glimepirida, pero en ensayos controlados con placebo de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de HbA1c fue comparable en caucásicos (n = 536), negros (n = 63) y hispanos (n = 63).

Pacientes obesos

La farmacocinética de glimepirida y sus metabolitos se midió en un estudio de dosis única en el que participaron 28 pacientes con diabetes tipo 2 que tenían un peso corporal normal o eran obesos mórbidos. Mientras que el Tmax, CL / F y Vd / F de glimepirida en los pacientes con obesidad mórbida eran similares a los del grupo de peso normal, los obesos mórbidos tenían una Cmax y AUC más bajos que los del peso corporal normal. Los valores medios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ de glimepirida en normal vs. los pacientes con obesidad mórbida fueron 547 ± 218 ng / ml vs. 410 ± 124 ng / ml, 3210 ± 1030 horas · ng / ml vs. 2820 ± 1110 horas · ng / ml y 4000 ± 1320 horas · ng / ml versus 3280 ± 1360 horas · ng / ml, respectivamente.