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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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La tosirina está indicada como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya han sido tratados con tiazolidindiona y sulfonilurea, o que no tienen suficiente control del azúcar en la sangre para una tiazolidindiona sola o una sulfonilurea sola.
Importantes restricciones de aplicación
La pioglitazona tiene sus efectos antihiperglucemiantes solo en presencia de insulina endógena. Tosirin no debe usarse para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.
Precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Recomendaciones para todos los pacientes
Tosirin debe tomarse una vez al día con la primera comida principal.
Las tabletas de tosirina están disponibles como 30 mg de pioglitazona más 2 mg de glimepirida o como 30 mg de pioglitazona más 4 mg de tableta de glimepirida., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg una vez al día y ajustados después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. Observe la hipoglucemia durante una o dos semanas debido al posible efecto de drogas superpuestas.
Después de comenzar a obtener toosirina o aumentar la dosis, controle cuidadosamente a los pacientes para detectar hipoglucemia y efectos secundarios relacionados con la retención de líquidos, como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
Los exámenes hepáticos (serumalanina y aspartataminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) deben obtenerse antes de la introducción de tosirina. No se recomienda la monitorización regular de rutina de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con tosirina en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que han tenido insuficiencia hepática antes del uso de tosirina o que han tenido insuficiencia hepática mientras tomaban tosirina deben ser tratados como se describe en advertencias y precauciones.
Uso simultáneo con secreción de insulina o insulina
Si un paciente coadministra tosirina y una secretagoga de insulina, se produce hipoglucemia, se debe reducir la dosis de la secretagoga de insulina.
Si un paciente que administra conjuntamente tosirina e insulina tiene hipoglucemia, la dosis de insulina debe reducirse en un 10% a 25%. Los ajustes adicionales a la dosis de insulina deben individualizarse en función de la reacción glucémica.
Uso simultáneo con inhibidores potentes de CYP2C8
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, aumenta la exposición a pioglitazona 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de pioglitazona es de 15 mg diarios en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP2C8. Si es necesario administrar gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 al mismo tiempo, los pacientes deben cambiar a componentes individuales de tosirina porque la dosis mínima de pioglitazona en tosirina excede los 15 mg (ver Interacciones con productos básicos y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].
Uso simultáneo con colesevelam
Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, la tosirina debe administrarse al menos cuatro horas antes de la colesevelam, ver EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].
- Introducción a pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA establecida.
- Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a pioglitazona, glimepirida u otro componente de tosirina.
- Uso en pacientes con antecedentes conocidos de una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida.
Las reacciones de hipersensibilidad notificadas con glimepirida incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito y reacciones más graves (p. Ej. anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea)
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Insuficiencia cardíaca
Pioglitazona
Al igual que otras tiazolidinedionas, la pioglitazona puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, y es más común en la tosirina en combinación con la insulina. La retención de líquidos puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva o empeorarla. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, debe tratarse de acuerdo con los estándares actuales de atención, y debe considerarse la interrupción o reducción de la dosis de tosirina.
Hipoglucemia
Glimepirida
Todas las sulfonilureas, incluida la glimepirida, un componente de la tosirina, pueden causar hipoglucemia severa. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada por la hipoglucemia. Estas deficiencias pueden representar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son particularmente importantes, p. al conducir u operar otras máquinas. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida de conciencia o calambres y puede conducir a un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte.
Los pacientes deben ser criados para reconocer y tratar la hipoglucemia. Tenga cuidado al iniciar y aumentar las dosis de tosirina en pacientes que pueden estar predispuestos a la hipoglucemia (p. Ej. ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con otros medicamentos antidiabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos y los pacientes con glándulas suprarrenales, disfunción pituitaria o hepática son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes de los fármacos que reducen la glucosa. La hipoglucemia también es más común cuando la ingesta de calorías es deficiente, después de un entrenamiento pesado o prolongado, o cuando se toma alcohol.
Los síntomas de advertencia temprana de hipoglucemia pueden variar o ser menos pronunciados en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y pacientes que toman fármacos de bloqueo beta-adrenérgicos u otros simpaticolíticos. Estas situaciones pueden provocar hipoglucemia severa antes de que el paciente tenga conocimiento de hipoglucemia.
Reacciones de hipersensibilidad
Glimepirida
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, un componente de tosirina, que incluye reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, deje de tomar tosirina inmediatamente, busque otras posibles causas de la reacción e introduzca un tratamiento alternativo para la diabetes.
Riesgo potencialmente mayor de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas
Glimepirida
Se ha informado que los medicamentos hipoglucemiantes orales están asociados con una mayor mortalidad cardiovascular en comparación con la dieta sola o la dieta más la insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un estudio clínico prospectivo a largo plazo para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de la glucosa para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento.
UGDP informó que los pacientes tratados con dieta más una dosis fija de tolbutamida durante 5 a 8 años (1.5 gramos por día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2.5 veces mayor que muchos pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo en la mortalidad general, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la posibilidad de que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controvertida interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y beneficios potenciales de las tabletas de glimepirida y las opciones terapéuticas alternativas.
Aunque solo se incluyó un medicamento de la clase de sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es aconsejable por razones de seguridad que esta advertencia también se pueda aplicar a otros medicamentos hipoglucemiantes orales en esta clase debido a su estrecha similitud en el modo de acción y la estructura química.
Efectos hepáticos
Pioglitazona
Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que reciben pioglitazona, aunque los informes contienen información insuficiente necesaria para determinar la causa probable. Hasta el momento, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener una enfermedad hepática grasa o una enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca episódica, que puede causar disfunción hepática, y también puede tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o controlarse. Por lo tanto, se recomienda mantener un panel de prueba hepática (serumalaninaminotransferasa [ALT], aspartataminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) antes de comenzar la terapia con doseirina y evaluar al paciente. Tosirin debe usarse con precaución en pacientes con exámenes hepáticos anormales.
Mida inmediatamente las pruebas hepáticas en pacientes que informan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, se debe interrumpir el tratamiento con tosirina y se debe realizar un examen para determinar la causa probable si el paciente es diagnosticado con pruebas hepáticas anormales (ALT mayor de tres veces el límite superior del rango de referencia). Tosirin no debe reiniciarse en estos pacientes sin ninguna otra explicación para las anomalías de la prueba hepática.
Los pacientes con un VALOR ALT en suero de más de tres veces el rango de referencia y un valor total de bilirrubina en suero de más del doble del rango de referencia sin etiologías alternativas corren el riesgo de sufrir daños hepáticos graves inducidos por fármacos y no deben reiniciarse con tosirina . El tratamiento con tosirina se puede usar con precaución en pacientes con aumentos más bajos en la ALT o bilirrubina sérica y con una causa alternativa probable.
Vejiga urinaria pioglitazona
En el estudio de carcinogenicidad de dos años, se observaron tumores en la vejiga de ratas macho. Además, mientras que el ensayo clínico proactivo de tres años aleatorizó a 14 pacientes de 2605 (0.54%) a pioglitazona y 5 de 2633 (0.19%) a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes que estuvieron expuestos al medicamento durante menos de un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) casos de pioglitazona y dos (0.08%) casos de placebo. Después de completar el estudio, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de cuidados posteriores proactivos y de observación, la diferencia en el cáncer de vejiga no ocurre entre pacientes que fueron asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; [95%]: 0.59–1.72]).
Los resultados con respecto al riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían entre los estudios observacionales; algunos no encontraron un mayor riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros lo hicieron.
Un gran estudio prospectivo de cohorte de observación de 10 años realizado en los Estados Unidos no mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en los diabéticos que alguna vez estuvieron expuestos a la pioglitazona en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a la pioglitazona (HR = 1, 06 [95% CI 0, 89-1.26].
Un estudio de cohorte retrospectivo realizado con datos del Reino Unido mostró una relación estadísticamente significativa entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga (HR: 1, 63; [IC 95%: 1, 22-2.19]).
No se han establecido asociaciones entre la dosis acumulada o la duración de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga en algunos estudios, incluido el estudio de observación de 10 años en los Estados Unidos, sino en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden una interpretación concluyente de los datos de observación.
La pioglitazona puede estar asociada con un aumento en el riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay suficientes datos para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral para tumores de vejiga urinaria.
Como resultado, la tosirina no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo, y los beneficios del control del azúcar en la sangre sobre los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con tosirina deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.
Edema
Pioglitazona
En ensayos clínicos controlados, se ha informado edema con mayor frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y depende de la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización, se han recibido informes de edema emergente o deteriorado.
Tosirin debe usarse con precaución en pacientes con edema. Debido a que la tiazolidindiona, incluida la pioglitazona, puede causar retención de líquidos, lo que puede empeorar o provocar insuficiencia cardíaca, la tosirina debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los pacientes tratados con tosirina deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
Fracturas
Pioglitazona
En el estudio clínico proactivo (estudio clínico prospectivo sobre pioglitazona en eventos macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedades macrovasculares fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además de El estándar de atención. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fracturas de huesos en mujeres fraude 5,1% (44/870) para pioglitazona versus 2,5% (23/905) para placebo. Esta diferencia se encontró después del primer año de tratamiento y persistió en el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluida la extremidad inferior y la extremidad superior distal. No se observó aumento en la incidencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). El riesgo de fractura debe tenerse en cuenta al cuidar a los pacientes, especialmente a las pacientes tratadas con tosirina, y se debe tener cuidado para evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares de suministro actuales.
Anemia hemolítica
Glimepirida
Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que la tosirina contiene glimepirida, que pertenece a la clase de sulfonilureas, debe tener precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerar el uso de una alternativa que no sea sulfonilurea. También hay informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron glimepirida y no tenían deficiencia de G6PD.
Edema macular
Pioglitazona
Se ha informado edema macular en la experiencia posterior a la comercialización con diabéticos que tienen pioglitazona u otras ganancias de tiazolidinediona. Algunos pacientes mostraron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados con un examen oftalmológico de rutina.
La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento del diagnóstico de edema macular. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona.
Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares realizados por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares de atención actuales. Los pacientes con diabetes que informan síntomas visuales deben ser remitidos a un oftalmólogo de inmediato, independientemente del paciente, para obtener medicamentos subyacentes u otro conocimiento físico.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que muestren evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con tosirina.
Información de asesoramiento al paciente
Ver etiqueta de paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE ).
- Dígales a los pacientes que no se recomienda la tosirina para pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca.
- Informe a los pacientes que los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase III o IV) no pueden comenzar con tosirina porque los riesgos exceden los utilizados en dichos pacientes.
- Es importante indicar a los pacientes que sigan las instrucciones dietéticas y que se analice regularmente el azúcar en la sangre y la hemoglobina glucosilada. En tiempos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requerimientos de medicamentos pueden cambiar y se debe recordar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato. Los pacientes también deben ser informados sobre los riesgos y beneficios potenciales de la tosirina y las opciones terapéuticas alternativas.
- Indique a los pacientes que informen inmediatamente signos de hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o problemas urinarios que se desarrollan o intensifican durante el tratamiento, ya que estos pueden deberse a cáncer de vejiga.
- Antes de comenzar la terapia con Tosirin, los pacientes y los miembros responsables de la familia deben explicar los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que los predisponen a su desarrollo. La terapia combinada de tosirina con otros agentes antihiperglucemiantes también puede causar hipoglucemia.
- Los pacientes que experimentan un aumento de peso inusualmente rápido o una apariencia estéril o falta de aliento u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman Tosirin deben informar estos síntomas a un médico de inmediato.
- Indique a los pacientes que dejen de tomar tosirina inmediatamente y que vean a un médico de inmediato si tienen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura inexplicables, ya que estos síntomas pueden deberse a hepatotoxicidad.
- Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con pioglitazona, como otra tiazolidindiona, puede provocar un embarazo involuntario en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a sus efectos de ovulación.
- Se debe indicar a los pacientes que tomen una dosis única de tosirina una vez al día con la primera comida principal y se les debe indicar que cualquier cambio en la dosis solo se debe hacer si su médico se lo indica.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se llevaron a cabo experimentos con animales con tosirina. Los siguientes datos se basan en estudios que se llevaron a cabo individualmente con pioglitazona o glimepirida.
Pioglitazona
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos de 45 mg en base a mg / m2). No se han observado tumores inducidos por fármacos en ningún órgano que no sea la vejiga de ratas macho. Se observaron neoplasias de células de transición benignas y / o malignas en ratas macho a 4 mg / kg / día y más (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada en humanos según mg / m2). Las piedras urinarias con irritación e hiperplasia posteriores se postularon como un mecanismo para los tumores de vejiga que se observaron en ratas macho. En 2009 se completó un estudio mecanicista de dos años en ratas macho que utilizan acidificación de alimentos para reducir la formación de cal. La acidificación de los alimentos disminuyó, pero no eliminó los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos empeoró la reacción hiperplásica a la pioglitazona, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos.
La relevancia de la burbuja que se encuentra en la rata macho para los humanos no puede excluirse.
También se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras en dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos según mg / m2). Ningún órgano ha observado tumores inducidos por fármacos.
El clorhidrato de pioglitazona se ha realizado en varios estudios toxicológicos genéticos, incluido el ensayo de ames bacterianos, una prueba de mutación genética para células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro con células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un ensayo de micronúcleos in vivo no mutagénico.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras a dosis orales de hasta 40 mg / kg de clorhidrato de pioglitazona diariamente antes y durante el apareamiento y el embarazo (aproximadamente nueve veces la dosis oral máxima recomendada en humanos según mg / m2).
Glimepirida
Los estudios en ratas en dosis de hasta 5000 partes por millón (ppm) en alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada para humanos, según la superficie) durante un período de 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante un período de 24 meses condujo a un aumento en la formación pancreática benigna, que dependía de la dosis y se consideró como el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en todo el alimento o 46-54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada por el humano de 8 mg una vez al día según la superficie.
La glimepirida ha estado en varios estudios de mutagenicidad in vitro y in vivo no mutagénico (prueba de nombres, mutación celular somática, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).
No hubo efecto de glimepirida sobre la fertilidad masculina del ratón en animales expuestos a hasta 2500 mg / kg de peso corporal (> 1,700 veces la dosis humana máxima recomendada en función de la superficie). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4,000 veces la dosis humana máxima recomendada en función de la superficie).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con tosirina o pioglitazona en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo de drogas para defectos congénitos graves o abortos espontáneos. Existen consideraciones clínicas relacionadas con los efectos secundarios fetales y neonatales y la interrupción del fármaco cuando se usa glimepirida durante el embarazo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada durante el embarazo.
No se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando la pioglitazona preñaba ratas y conejos durante la organogénesis en exposiciones de hasta 5 o. 35 veces la dosis clínica de 45 mg dependiendo de la superficie corporal. La administración de glimepirida a ratas y conejos preñados durante la organogénesis indujo hipoglucemia materna y también aumentó la mortalidad fetal a dosis 50 (ratas) y 0.1 veces (conejos) de la dosis clínica de 8 mg, según la superficie corporal.
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes gestacional con HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad
La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Efectos secundarios fetales / neonatales
Los recién nacidos de mujeres con diabetes gestacional que son tratados con sulfonilureas durante el embarazo pueden tener un mayor riesgo de ingerir a los recién nacidos en la unidad de cuidados intensivos y pueden desarrollar dificultad para respirar, hipoglucemia y lesiones al nacer y ser grandes para la edad gestacional. Se ha informado de hipoglucemia severa persistente de 4 a 10 días en recién nacidos de madres que recibieron sulfonilurea en el momento del parto y se ha informado que usan agentes de vida media prolongada. Observe a los recién nacidos los síntomas de hipoglucemia y falta de aliento y trátelos en consecuencia.
Ajustes de dosis durante el embarazo y después del nacimiento
La tosirina debe suspenderse al menos dos semanas antes del parto esperado debido a los informes de hipoglucemia severa persistente en recién nacidos de madres que recibieron sulfonilurea en el momento del parto.
Datos
Datos animales
Pioglitazona y glimepirida
No se han realizado estudios de reproducción en animales con los productos combinados en tosirina. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales de la tosirina.
Pioglitazona
Pioglitazona, la rata preñada se administró durante la organogénesis, causado a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg) sin efectos adversos para el desarrollo, sin embargo, parto retrasado y viabilidad embrionaria reducida a 40 y 80 mg / kg o ≥9 veces la dosis clínica de 45 mg por superficie corporal. En conejos preñadas que reciben pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos para el desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg) pero redujo la viabilidad del embrión a 160 mg / kg o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg por superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante el embarazo tardío y la lactancia, se produjo un retraso en el desarrollo postnatal debido a la reducción del peso corporal en la descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces la dosis clínica de 45 mg, por superficie corporal.
Glimepirida
Las muertes fetales ocurrieron en ratas y conejos que recibieron glimepirida durante la organogénesis a dosis 50 veces (ratas) y 0.1 veces (conejos) de la dosis clínica de 8 mg según la superficie del cuerpo. Esta fetotoxicidad, que solo se observa a dosis que desencadenan hipoglucemia materna, está directamente relacionada con los efectos farmacológicos (hipoglucemiantes) de la glimepirida y se ha encontrado de manera similar en otras sulfonilureas.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de pioglitazona o glimepirida en la leche materna, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la glimepirida están presentes en la leche de rata; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, los datos en animales no pueden predecir de manera confiable el nivel de medicamentos en la leche materna.
Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse con la necesidad clínica de la madre de tosirina y los posibles efectos adversos en el hijo amamantado de tosirina o de la afección materna subyacente.
Datos
Durante los estudios pre y postnatal en ratas, la glimepirida estuvo presente en la leche de lactancia y en las crías de rata que amamantan en suero. Los descendientes expuestos a altos niveles de glimepirida durante la lactancia desarrollaron anormalidades esqueléticas (acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero) durante el período postnatal.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Discuta el potencial del embarazo no intencional con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con pioglitazona, como otra tiazolidinediona, puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tosirina en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de tosirina en pacientes pediátricos en función de los efectos secundarios observados en adultos, incluida la retención de líquidos y la insuficiencia cardíaca, fracturas y trastornos urinarios.
Glimepirida
La farmacocinética, la eficacia y la seguridad de la glimepirida se han estudiado en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. La glimepirida no se recomienda en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia.
La farmacocinética de una dosis única de 1 mg de glimepirida se estudió en 30 pacientes con diabetes tipo 2 (macho = 7; hembra = 23) entre las edades de 10 y 17 años. Esto significa (± DE) AUC (0-último) (339 ± 203 ng • hr / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) yt1/2 (3.1 ± 1.7 horas) para glimepirida fueron comparables a los datos históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • h / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml yt1/2 5.3 ± 4.1 horas).
La seguridad y la eficacia de la glimepirida en pacientes pediátricos se examinaron en un solo estudio de 24 semanas en el que 272 pacientes (8 a 17 años) con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a glimepirida (n = 135) o metformina (n = 137). Ambos pacientes con tratamiento ingenuo (pacientes que fueron tratados con dieta y ejercicio durante al menos dos semanas antes de la aleatorización) y pacientes tratados previamente (pacientes que habían sido tratados previamente con otros medicamentos antidiabéticos orales durante al menos tres meses o que actualmente son tratados con otros medicamentos orales) eran elegibles para participar. Los pacientes que recibieron medicamentos antidiabéticos orales al momento del estudio no abandonaron estos medicamentos antes de la aleatorización sin un período de lavado. La glimepirida se introdujo a 1 mg y luego hasta 2, 4 u 8 mg (media última dosis 4 mg) titulado durante la semana 12, para un dedo en ayunas autocontrolado con azúcar en sangre <126 mg / dL. La metformina se inició con 500 mg dos veces al día y se valoró hasta 1000 mg dos veces al día en la semana 12 (última dosis media 1365 mg).
Después de 24 semanas de fraude, la diferencia promedio del tratamiento con HbA1c entre glimepirida y metformina fue del 0.2%, lo que favoreció la metformina (95% - intervalo de confianza -0, 3% a +0, 6%).
Según estos resultados, el estudio no cumplió con su objetivo principal de mostrar una reducción similar en HbA1c con glimepirida en comparación con metformina.
El perfil de los efectos secundarios en pacientes pediátricos tratados con glimepirida fue similar al observado en adultos.
Se observaron eventos hipoglucemiantes documentados por niveles de azúcar en la sangre <36 mg / dL en el 4% de los pacientes pediátricos tratados con glimepirida y en el 1% de los pacientes pediátricos tratados con metformina. Un paciente en cada grupo de tratamiento experimentó un episodio hipoglucemiante severo (el investigador determinó la gravedad en función de los signos y síntomas observados).
Aplicación geriátrica
Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los aumentos de dosis y la dosis de mantenimiento de tosirina deben ser conservadores. Los pacientes geriátricos deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar hipoglucemia durante el inicio de la terapia con tosirina y cualquier ajuste de dosis posterior.
Pioglitazona
Un total de 92 pacientes (15,2%) tratados con pioglitazona en los tres estudios de monoterapia doble ciego, controlados con placebo de 16 a 26 semanas tenían 65 años y dos pacientes (0,3%) tenían ≥75 años. En las dos semanas adicionales de las piscinas de 16 a 24 semanas a los estudios de sulfonilurea, 201 pacientes (18,7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1,8%) tenían ≥75 años. En los dos grupos de 16 a 24 semanas adicionales a los estudios de metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años. En los dos estudios combinados de 16 a 24 semanas adicionales a los estudios de insulina, 272 pacientes (25.4%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años. En 1068 pacientes proactivos (41.0%) tratados con pioglitazona, ≥65 años y 42 (1.6%) tenían ≥75 años.
No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes en estudios farmacocinéticos con pioglitazona.
Aunque la experiencia clínica no ha encontrado diferencias en la eficacia y la seguridad entre los ancianos (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, estas conclusiones están limitadas por pequeños tamaños de muestra para pacientes ≥75 años.
Glimepirida
En estudios clínicos con glimepirida, 1053 de 3491 pacientes (30%) tenían y 65 años. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre pacientes con diabetes tipo 2 y le; 65 años (n = 49) y esos> 65 años (n = 42).
La glimepirida se excreta esencialmente en el riñón. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener insuficiencia renal. Además, la hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos. Tenga cuidado al iniciar la tosirina y aumentar la dosis de tosirina en esta población de pacientes.
Insuficiencia renal
Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los niveles de dosis y la dosis de mantenimiento de tosirina deben ser conservadores. Durante el inicio de la terapia con tosirina y cualquier ajuste de dosis posterior, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar hipoglucemia.
Se realizó un estudio de titulación de dosis múltiples en 16 pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción renal a dosis de 1 mg a 8 mg al día durante tres meses. El aclaramiento basal de creatinina fue de entre 10 y 60 ml / min. La farmacocinética de glimepirida se examinó en el estudio de titulación de dosis múltiples y los resultados fueron consistentes con los observados en pacientes que participaron en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de glimepirida aumentó cuando la función renal se vio afectada. Ambos estudios también mostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
< | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
< | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
< | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
% der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
5 | 15.3 | 26.7 |
Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
Anzahl ( % ) der Probanden | ||
Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
Anzahl ( % ) der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
Placebo | Pioglitazon | |
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
>
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
Anzahl (%) der Patienten | |||||
Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
Anzahl ( % ) der Patienten | |
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Studien mit Pioglitazon wurde in neun (0) Fällen eine isolierte Erhöhung der CPK auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des referenzbereichs festgestellt.2%) mit Pioglitazon behandelte Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE / L) und bei nicht mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein patient Pioglitazon aufgrund der Erhöhung absetzte. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur pioglitazontherapie ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Pioglitazon und glimepirid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Pioglitazon
- neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
- Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige insulinverabreichung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Glimepirid
- Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (e.g. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie hepatitis, die zu Leberversagen führen kann.
- Porphyrie cutanea tarda, lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000/mcL) und thrombozytopenische purpura
- Hepatische Porphyrie-Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretische Hormonsekretion (siadh), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder an Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass Sie Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon Erhöhen
Pioglitazona
Se ha informado un caso de sobredosis de pioglitazona durante ensayos clínicos controlados. Un paciente masculino tomó 120 mg al día durante cuatro días y luego 180 mg al día durante siete días. El paciente negó todos los síntomas clínicos durante este tiempo.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado dependiendo de los signos y síntomas clínicos del paciente.
Glimepirida
La sobredosis de glimepirida, como otras sulfonilureas, puede provocar hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia pueden tratarse con glucosa oral. Las reacciones hipoglucemiantes graves son emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia severa con coma, convulsiones o impedimentos neurológicos puede tratarse con glucagón o glucosa intravenosa. Puede ser necesaria una observación adicional y una ingesta adicional de carbohidratos porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia.
Absorption Und Bioverfügbarkeit:
Tosirin
Bioäquivalenzstudien wurden nach einer Einzeldosis des Tosirin 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg Tabletten und gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon (30 mg) und glimepirid (2 mg oder 4 mg) unter fastenbedingungen bei gesunden Probanden durchgeführt.
Basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) und der maximalen Konzentration (Cmax) von Pioglitazon und glimepirid waren Tosirin 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg bioäquivalent zu Pioglitazon 30 mg gleichzeitig verabreicht mit glimepirid (2 mg bzw.
Das Essen änderte die systemische Exposition von glimepirid oder Pioglitazon nach Verabreichung von Tosirin nicht. Das Vorhandensein von Nahrungsmitteln veränderte die Zeit bis zur höchsten serumkonzentration (Tmax) von glimepirid oder Pioglitazon und Cmax von Pioglitazon nicht signifikant. Für glimepirid gab es jedoch einen Anstieg der Cmax um 22%, wenn Tosirin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde.
Pioglitazon
Nach einmaliger täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen steady-state-serumkonzentrationen von Pioglitazon und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten, M-III (ketoderivat von Pioglitazon) und M-IV (hydroxylderivat von Pioglitazon), erreicht. Im steady-state erreichen M-III und M-IV serumkonzentrationen gleich oder größer als die von Pioglitazon. Im steady-state umfasst Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-diabetes etwa 30% bis 50% der gesamten Pioglitazon-serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC.
Cmax -, AUC-und trogserumkonzentrationen (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV, proportional erhöht mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.
Nach oraler Verabreichung von Pioglitazon war Tmax von Pioglitazon innerhalb von zwei Stunden. Lebensmittel verzögern Tmax auf drei bis vier Stunden, verändern aber nicht das Ausmaß der absorption (AUC).
Glimepirid
Studien mit einzelnen oralen Dosen von glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-diabetes zeigten spitzenkonzentrationen des Arzneimittels (Cmax) zwei bis drei Stunden nach der Dosis. Wenn glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, waren die mittlere Cmax und die AUC um 8% bzw.
Glimepirid Reichert sich nach mehrfacher Dosierung nicht im serum an. Die Pharmakokinetik von glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-diabetes. Die Clearance (CL/F) von glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich nicht über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist.
Bei gesunden Probanden Betrug die intra-und interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von glimepirid 15% bis 23% bzw.
Verteilung
Pioglitazon
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L/kg Körpergewicht. Pioglitazon ist weitgehend proteingebunden (> 99%) im menschlichen serum, hauptsächlich zu serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. M-III und M-IV sind ebenfalls ausgiebig gebunden (> 98%) zu serumalbumin.
Glimepirid
Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden Betrug Vd/F 8,8 L (113 mL/kg) und die gesamtkörperclearance (CL) 47,8 mL/min. Die proteinbindung war größer als 99,5%.
Stoffwechsel
Pioglitazon
Pioglitazon wird weitgehend durch Hydroxylierung und oxidation metabolisiert; die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in glucuronid-oder sulfatkonjugate um. Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen.
in vitro Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind, zu denen CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 gehören, mit zusätzlichen Beiträgen aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich der hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. in vivo die Untersuchung von Pioglitazon in Kombination mit gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, zeigte, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Urin 6ß - hydroxycortisol / cortisol-Verhältnisse, gemessen bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-enzyminduktor ist.
Glimepirid
Glimepirid wird durch oxidative biotransformation entweder nach einer IV-oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die hauptmetaboliten sind das cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das carboxylderivat (M2). CYP2C9 ist an der biotransformation von glimepirid zu M1. M1 wird weiter durch ein oder mehrere zytosolische Enzyme zu M2 metabolisiert. Bei Tieren besitzt M1 etwa ein Drittel der pharmakologischen Aktivität von glimepirid, es ist jedoch unklar, ob M1 beim Menschen klinisch bedeutsame Wirkungen auf den Blutzucker hat. M2 ist inaktiv.
Ausscheidung und Elimination
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung werden etwa 15% bis 30% der pioglitazondosis im Urin zurückgewonnen. Die renale elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar und das Arzneimittel wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere serumhalbwertszeit (T1/2) von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) reicht von drei bis sieben Stunden bzw. Pioglitazon hat eine scheinbare clearance, CL / F, berechnet auf fünf bis sieben L/H.
Glimepirid
Wenn 14C-glimepirid drei gesunden männlichen Probanden oral verabreicht wurde, wurden innerhalb von sieben Tagen etwa 60% der gesamten Radioaktivität im Urin zurückgewonnen. M1 und M2 machten 80% bis 90% der im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin Betrug bei zwei Probanden ungefähr 3:2 und bei einem Probanden 4:1. Etwa 40% der gesamten Radioaktivität wurde im Kot zurückgewonnen. M1 und M2 machten etwa 70% (Verhältnis M1 zu M2 Betrug 1:3) der im Kot zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Keine mutterdroge wurde aus Urin oder Kot gewonnen. Nach IV-Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von glimepirid oder seinem M1-Metaboliten beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Pioglitazon
Die serumeliminationshalbwertszeit von Pioglitazon, M-III und M-IV bleibt bei Patienten mit mäßiger [Kreatinin-clearance (CLcr) 30 bis 50 mL/min] und schwerer (CLcr < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Glimepirid
In einer Einzeldosis wurde glimepirid 3 mg in einer offenen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht, wie von CLcr geschätzt: Gruppe I Bestand aus fünf Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 50 mL / min), Gruppe II Bestand aus 3 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr = 20 bis 50 mL/min) und Gruppe III Bestand aus sieben Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <20 mL/min). Obwohl die glimepirid-serumkonzentrationen mit Abnehmender Nierenfunktion Abnahmen, hatte Gruppe III eine 2.3-Fach höhere mittlere AUC für M1 und an 8.6-Fach höhere mittlere AUC für M2 im Vergleich zu entsprechenden mittleren AUCs in Gruppe I. Das t½ für glimepirid änderte sich nicht, während das t½ für M1 und M2 mit Abnehmender Nierenfunktion zunahm. Mittlere Urinausscheidung von M1 plus M2 als Prozentsatz der Dosis verringert von 44.4% für Gruppe I bis 21.9% für Gruppe II und 9.3% für Gruppe III..
Leberfunktionsstörung
Pioglitazon
Im Vergleich zu gesunden Kontrollen haben Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Turcotte-Pugh Grad B/C) eine Ungefähre 45% ige Reduktion von Pioglitazon und gesamtpioglitazon (Pioglitazon, M-III und M-IV) bedeuten Cmax, aber keine änderung der mittleren AUC-Werte. Daher ist bei Patienten mit leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Es gibt postmarketing-Berichte über Leberversagen mit Pioglitazon und klinische Studien haben Patienten mit serum-ALT im Allgemeinen ausgeschlossen >2,5 mal die Obere Grenze des referenzbereichs.
Verwenden Sie Tosirin mit Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Glimepirid
Es ist nicht bekannt, ob sich eine leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von glimepirid auswirkt, da die Pharmakokinetik von glimepirid bei Patienten mit leberfunktionsstörung nicht ausreichend untersucht wurde.
Geriatrische Patienten
Pioglitazon
Bei gesunden älteren Probanden Unterschied sich die Cmax von Pioglitazon nicht signifikant, aber die AUC-Werte waren ungefähr 21% höher als bei jüngeren Probanden. Der mittlere t & frac12; von Pioglitazon war auch bei älteren Probanden verlängert (etwa 10 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (etwa sieben Stunden). Diese Veränderungen waren nicht von einer Größenordnung, die als klinisch relevant angesehen werden würde.
Glimepirid
Ein Vergleich der glimepirid Pharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-diabetes & le;65 Jahre und diejenigen > 65 Jahre wurde in einer mehrfachdosis-Studie mit 6 mg Tagesdosis bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der glimepirid-Pharmakokinetik zwischen den beiden Altersgruppen. Die mittlere auc im steady state für die älteren Patienten war ungefähr 13% niedriger als die für die jüngeren Patienten; die mittlere gewichtsbereinigte clearance für die älteren Patienten war ungefähr 11% höher als die für die jüngeren Patienten.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Tosirin durchgeführt.
Pioglitazon
Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Tosirin wird nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen.
Geschlecht
Pioglitazon
Die mittleren Cmax - und AUC-Werte von Pioglitazon wurden bei Frauen im Vergleich zu Männern um 20% bis 60% erhöht. In kontrollierten klinischen Studien waren die HbA1c-Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert bei Frauen im Allgemeinen größer als bei Männern (Durchschnittlicher mittlerer Unterschied In HbA1c 0, 5%). Da die Therapie für jeden Patienten individuell angepasst werden sollte, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen, wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts empfohlen.
Glimepirid
Es gab keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik von glimepirid, wenn eine Anpassung für Unterschiede im Körpergewicht vorgenommen wurde.
Ethnizität
Pioglitazon
Pharmakokinetische Daten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sind nicht verfügbar.
Glimepirid
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von race auf die Pharmakokinetik von glimepirid zu bewerten, aber in placebokontrollierten Studien mit glimepirid bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die Reduktion von HbA1c bei Kaukasiern (n=536), schwarzen (n=63) und Hispanics (n=63) vergleichbar.
Adipöse Patienten
Die Pharmakokinetik von glimepirid und seinen Metaboliten wurde in einer Einzeldosis-Studie an 28 Patienten mit Typ-2-diabetes gemessen, die entweder ein normales Körpergewicht hatten oder krankhaft fettleibig waren. Während die Tmax, CL/F und Vd/F von glimepirid bei den krankhaft fettleibigen Patienten denen in der normalgewichtsgruppe ähnlich waren, hatten die krankhaft fettleibigen eine niedrigere Cmax und AUC als diejenigen mit normalem Körpergewicht. Die mittlere Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ Werte von glimepirid im normalen vs. morbid adipösen Patienten wurden 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 Stunden·ng/mL vs. 2820 ± 1110 Stunden·ng/mL und 4000 ± 1320 Stunden·ng/mL versus 3280 ± 1360 Stunden·ng/mL, bzw..