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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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Zorep está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya están tratados con tiazolidindiona y sulfonilurea o que tienen un control glucémico inadecuado sobre una tiazolidindiona sola o una sulfonilurea sola.
Importantes limitaciones de uso
La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina endógena. Zorep no debe usarse para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.
Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Recomendaciones para todos los pacientes
Zorep debe tomarse una vez al día con la primera comida principal.
Las tabletas de Zorep están disponibles como una pioglitazona de 30 mg más 2 mg de glimepirida o una tableta de pioglitazona de 30 mg más 4 mg de glimepirida. Si la terapia con una tableta combinada que contiene pioglitazona y glimepirida se considera apropiada, la dosis inicial recomendada es:
- 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y gradualmente titulados, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
- para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con glimepirida: 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y titulados gradualmente, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
- para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con pioglitazona: 30 mg / 2 mg una vez al día y titulados gradualmente, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad
- para pacientes que cambian de la terapia combinada de pioglitazona más glimepirida en tabletas separadas: Zorep debe tomarse en dosis lo más cercanas posible a la dosis de pioglitazona y glimepirida que ya se está tomando
- para pacientes que actualmente reciben una monoterapia con sulfonilurea diferente o que cambian de la terapia combinada de pioglitazona más una sulfonilurea diferente (p. ej., gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg / 2 mg una vez al día y ajustados después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. Observe la hipoglucemia durante una o dos semanas debido al posible efecto de superposición de drogas.
- Para los pacientes con disfunción sistólica, la dosis más baja aprobada de Zorep debe prescribirse solo después de que la titulación de 15 mg a 30 mg de pioglitazona se haya tolerado de forma segura.
Después del inicio de Zorep o con aumento de la dosis, controle cuidadosamente a los pacientes para detectar hipoglucemia y reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
Se deben obtener pruebas hepáticas (alanina sérica y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) antes de iniciar Zorep. No se recomienda el monitoreo periódico de rutina de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Zorep en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que tienen anormalidades en las pruebas hepáticas antes del inicio de Zorep o que se encuentra que tienen pruebas hepáticas anormales mientras toman Zorep deben manejarse como se describe en Advertencias y precauciones.
Uso concomitante con una secretagoga de insulina o insulina
Si se produce hipoglucemia en un paciente con administración conjunta de Zorep y en un secretagogo de insulina, se debe reducir la dosis del secretagogo de insulina.
Si se produce hipoglucemia en un paciente con administración conjunta de Zorep e insulina, la dosis de insulina debe reducirse en un 10% a 25%. Los ajustes adicionales a la dosis de insulina deben individualizarse en función de la respuesta glucémica.
Uso concomitante con inhibidores potentes de CYP2C8
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, aumenta la exposición a pioglitazona aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de pioglitazona es de 15 mg diarios cuando se usa en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP2C8. Si el gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 necesitan administrarse conjuntamente, los pacientes deben cambiar a componentes individuales de Zorep porque la dosis mínima de pioglitazona en Zorep excede los 15 mg INTERACCIONES DE DROGAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].
Uso concomitante con Colesevelam
Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, Zorep debe administrarse al menos cuatro horas antes de colesevelam ver INTERACCIONES DE DROGAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].
- Iniciación en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA establecida.
- Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a pioglitazona, glimepirida o cualquier otro componente de Zorep.
- Uso en pacientes con antecedentes conocidos de una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida.
Las reacciones de hipersensibilidad notificadas con glimepirida incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como reacciones más graves (p. Ej., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea)
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Insuficiencia cardíaca congestiva
Pioglitazona
La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando Zorep se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede conducir o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, debe manejarse de acuerdo con los estándares actuales de atención y debe considerarse la interrupción o reducción de la dosis de Zorep.
Hipoglucemia
Glimepirida
Todas las sulfonilureas, incluida la glimepirida, un componente de Zorep, pueden causar hipoglucemia severa. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Estas deficiencias pueden presentar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes, como conducir u operar otra maquinaria. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida del conocimiento o convulsiones y puede provocar un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte.
Los pacientes deben ser educados para reconocer y controlar la hipoglucemia. Tenga precaución al iniciar y aumentar las dosis de Zorep en pacientes que pueden estar predispuestos a la hipoglucemia (p. Ej., los ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con otros medicamentos antidiabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal, hipofisaria o hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos para reducir la glucosa. La hipoglucemia también es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio severo o prolongado, o cuando se ingiere alcohol.
Los síntomas de advertencia temprana de hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y pacientes que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos u otros agentes simpatolíticos. Estas situaciones pueden provocar hipoglucemia severa antes de que el paciente tenga conocimiento de la hipoglucemia.
Reacciones de hipersensibilidad
Glimepirida
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, un componente de Zorep, que incluye reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda rápidamente Zorep, evalúe otras causas potenciales de la reacción e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.
Posible aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas
Glimepirida
Se ha informado que la administración de medicamentos hipoglucemiantes orales está asociada con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de glucosa para prevenir o retrasar complicaciones vasculares en pacientes con no insulino-dependiente diabetes. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento.
UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2,5 veces mayor que la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limita la oportunidad para que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controversia con respecto a la interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y ventajas potenciales de las tabletas de glimepirida y sobre los modos alternativos de terapia.
Aunque solo un fármaco en la clase de sulfonilurea (tolbutamida) fue incluido en este estudio, Es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos hipoglucemiantes orales en esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en modo de acción y estructura química.
Efectos hepáticos
Pioglitazona
Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman pioglitazona, aunque los informes contienen información insuficiente necesaria para establecer la causa probable. Hasta la fecha no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener enfermedad hepática grasa o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, lo que puede causar anomalías en las pruebas hepáticas y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o controlarse. Por lo tanto, se recomienda obtener un panel de prueba de hígado (alanina aminotransferasa sérica [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y evaluar al paciente antes de iniciar la terapia con Zorep. En pacientes con pruebas hepáticas anormales, Zorep debe iniciarse con precaución.
Mida las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que informan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene pruebas hepáticas anormales (ALT mayor que 3 veces el límite superior del rango de referencia), se debe interrumpir el tratamiento con Zorep y realizar una investigación para establecer la causa probable. Zorep no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación para las anomalías en las pruebas hepáticas.
Los pacientes que tienen ALT sérica más de tres veces el rango de referencia con bilirrubina total sérica mayor que dos veces el rango de referencia sin etiologías alternativas están en riesgo de sufrir una lesión hepática grave inducida por fármacos y no deben reiniciarse en Zorep. Para pacientes con elevaciones menores de ALT o bilirrubina sérica y con una causa probable alternativa, el tratamiento con Zorep puede usarse con precaución.
Tumores de vejiga urinaria Pioglitazona
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Además, durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0,54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0,19%) asignados al azar a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos de pioglitazona y dos (0,08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; [IC 95%: 0.59–1.72]).
Los hallazgos sobre el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían entre los estudios observacionales; algunos no encontraron un mayor riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros sí.
Un gran estudio prospectivo de cohorte observacional de 10 años realizado en los Estados Unidos no encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos jamás expuestos a pioglitazona, en comparación con aquellos nunca expuestos a pioglitazona (HR = 1.06 [IC 95% 0.89–1.26]) .
Un estudio de cohorte retrospectivo realizado con datos del Reino Unido encontró una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga (HR: 1.63; [IC 95%: 1.22–2.19]).
Las asociaciones entre la dosis acumulada o la duración acumulada de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga no se detectaron en algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los EE. UU., Pero sí en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden interpretaciones concluyentes de los datos de observación.
La pioglitazona puede estar asociada con un aumento en el riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral para los tumores de vejiga urinaria.
En consecuencia, Zorep no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo y los beneficios del control glucémico versus los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con Zorep deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.
Edema
Pioglitazona
En ensayos clínicos controlados, el edema se informó con mayor frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y está relacionado con la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización, se han recibido informes de nuevos inicios o edema de empeoramiento.
Zorep debe usarse con precaución en pacientes con edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, Zorep debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Zorep deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
Fracturas
Pioglitazona
En PROactive (el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además al estándar de atención. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fractura ósea en las mujeres fue del 5,1% (44/870) para la pioglitazona frente al 2,5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluyendo extremidad inferior y extremidad superior distal. No se observó un aumento en la incidencia de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). El riesgo de fractura debe considerarse en la atención de pacientes, especialmente pacientes femeninos, tratados con Zorep y se debe prestar atención a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de atención.
Anemia hemolítica
Glimepirida
Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que Zorep contiene glimepirida, que pertenece a la clase de agentes de sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considere el uso de una alternativa de nonsulfonilurea. También hay informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron glimepirida que no conocían la deficiencia de G6PD.
Edema macular
Pioglitazona
Se ha informado edema macular en la experiencia posterior a la comercialización en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina.
La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona.
Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Los pacientes con diabetes que informan cualquier síntoma visual deben ser remitidos de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Zorep.
Información de asesoramiento del paciente
Ver etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
- Informe a los pacientes que Zorep no se recomienda para pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca.
- Informe a los pacientes que los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA Clase III o IV) no pueden iniciar Zorep ya que los riesgos exceden los beneficios en dichos pacientes.
- Es importante instruir a los pacientes para que se adhieran a las instrucciones dietéticas y que se analice regularmente la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada. Durante períodos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requisitos de medicamentos pueden cambiar y se debe recordar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato. Los pacientes también deben ser informados de los riesgos y ventajas potenciales de Zorep y de los modos alternativos de terapia.
- Dígales a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas, como disuria o urgencia urinaria que se desarrollan o aumentan durante el tratamiento, ya que pueden deberse a cáncer de vejiga.
- Antes del inicio de la terapia con Zorep, los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y familiares responsables. La terapia combinada de Zorep con otros agentes antihiperglucemiantes también puede causar hipoglucemia.
- Los pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras están en Zorep deben informar inmediatamente estos síntomas a un médico.
- Dígales a los pacientes que dejen de tomar Zorep de inmediato y busquen consejo médico inmediato si hay náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura inexplicables, ya que estos síntomas pueden deberse a hepatotoxicidad.
- Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
- Se debe decir a los pacientes que tomen una dosis única de Zorep una vez al día con la primera comida principal y se les debe indicar que cualquier cambio en la dosificación debe realizarse solo si lo dirige su médico.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios en animales con Zorep. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con pioglitazona o glimepirida individualmente.
Pioglitazona
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces la dosis oral humana máxima recomendada de 45 mg en función de mg / m2). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria de ratas macho. Se observaron neoplasias de células de transición benignas y / o malignas en ratas macho a 4 mg / kg / día y más (aproximadamente igual a la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m2). Los cálculos urinarios con irritación e hiperplasia posteriores se postularon como el mecanismo para los tumores de vejiga observados en ratas macho. En 2009 se completó un estudio mecanicista de dos años en ratas macho que utilizan acidificación dietética para reducir la formación de cálculos. La acidificación dietética disminuyó pero no abolió los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos exacerbó la respuesta hiperplásica a la pioglitazona, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos.
No se puede excluir la relevancia para los humanos de los hallazgos de la vejiga en la rata macho.
También se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m2). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.
El clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluido el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo de mutación genética de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), an in vitro ensayo de citogenética utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un in vivo ensayo de micronúcleos.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg / kg de clorhidrato de pioglitazona diariamente antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m2).
Glimepirida
Los estudios en ratas a dosis de hasta 5000 partes por millón (ppm) en alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis humana máxima recomendada, según el área de superficie) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses resultó en un aumento en la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionado con la dosis y se pensaba que era el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en la alimentación completa, o 46 - 54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada por el hombre de 8 mg una vez al día según el área de superficie.
La glimepirida no era mutagénica en una batería de in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación celular somática, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).
No hubo efecto de glimepirida sobre la fertilidad masculina del ratón en animales expuestos hasta 2500 mg / kg de peso corporal (> 1,700 veces la dosis humana máxima recomendada en función del área de superficie). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4,000 veces la dosis humana máxima recomendada en función del área de superficie).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con Zorep o pioglitazona en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos congénitos importantes o aborto espontáneo. Existen consideraciones clínicas relacionadas con las reacciones adversas fetales y neonatales y la interrupción del fármaco si se usa glimepirida durante el embarazo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo.
No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró pioglitazona a ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces la dosis clínica de 45 mg, respectivamente, según el área de la superficie corporal. La administración de glimepirida a ratas y conejos preñados durante la organogénesis indujo hipoglucemia materna y también aumentó la mortalidad fetal a dosis de 50 (ratas) y 0.1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, respectivamente, según el área de la superficie corporal.
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con un HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, complicaciones de parto y parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Reacción adversa fetal / neonatal
Los recién nacidos de mujeres con diabetes gestacional, que son tratados con sulfonilureas durante el embarazo, pueden tener un mayor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales y pueden desarrollar dificultad respiratoria, hipoglucemia, lesiones al nacer y ser grandes para la edad gestacional. Se ha informado de hipoglucemia severa prolongada, que dura de 4 a 10 días, en recién nacidos de madres que reciben una sulfonilurea en el momento del parto y se ha informado con el uso de agentes con una vida media prolongada. Observe a los recién nacidos para detectar síntomas de hipoglucemia y dificultad respiratoria y manténgase en consecuencia.
Ajustes de dosis durante el embarazo y el período posparto
Debido a los informes de hipoglucemia severa prolongada en neonatos nacidos de madres que reciben una sulfonilurea en el momento del parto, Zorep debe suspenderse al menos dos semanas antes del parto esperado.
Datos
Datos animales
Pioglitazona y glimepirida
Los estudios de reproducción en animales no se realizaron con los productos combinados en Zorep. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales de Zorep.
Pioglitazona
La pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg), sino que retrasó el parto y redujo la viabilidad embriofetal a 40 y 80 mg / kg, o ≥9 -tiempos la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal. En conejos preñados a los que se administró pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos del desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg), pero se redujo la viabilidad embriofetal a 160 mg / kg, o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg , por área de superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante la gestación tardía y la lactancia, se produjo un retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal en la descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal.
Glimepirida
Las muertes fetales ocurrieron en ratas y conejos a los que se les administró glimepirida durante el período de organogénesis a dosis 50 veces (ratas) y 0.1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, según el área de la superficie corporal. Se cree que esta fetotoxicidad, observada solo a dosis que inducen hipoglucemia materna, está directamente relacionada con la acción farmacológica (hipoglucemiante) de la glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de pioglitazona o glimepirida en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la glimepirida están presentes en la leche de rata; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, los datos en animales pueden no predecir de manera confiable los niveles de fármacos en la leche humana.
Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Zorep y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de Zorep o de la afección materna subyacente.
Datos
Durante los estudios pre y postnatal en ratas, la glimepirida estuvo presente en la leche lactatoria y en el suero de las crías de ratas lactantes. La descendencia expuesta a altos niveles de glimepirida durante la lactancia desarrolló anomalías esqueléticas (acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero) durante el período postnatal.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discutir el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas como terapia con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zorep en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de Zorep en pacientes pediátricos en función de los efectos adversos observados en adultos, incluida la retención de líquidos y la insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria.
Glimepirida
La farmacocinética, la eficacia y la seguridad de la glimepirida se han evaluado en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. La glimepirida no se recomienda en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia.
La farmacocinética de una dosis única de 1 mg de glimepirida se evaluó en 30 pacientes con diabetes tipo 2 (macho = 7; hembra = 23) entre las edades de 10 y 17 años. El AUC medio (± DE) (0-último) (339 ± 203 ng • hr / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) yt1/2 (3.1 ± 1.7 horas) para glimepirida fueron comparables a los datos históricos de adultos (AUC (0-último) 315 ± 96 ng • hr / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml yt1/2 5.3 ± 4.1 horas).
La seguridad y eficacia de la glimepirida en pacientes pediátricos se evaluó en un ensayo único ciego de 24 semanas que aleatorizó a 272 pacientes (de 8 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2 a glimepirida (n = 135) o metformina (n = 137). Tanto los pacientes sin tratamiento previo (aquellos tratados con solo dieta y ejercicio durante al menos dos semanas antes de la aleatorización) como los pacientes tratados previamente (aquellos tratados previamente o tratados actualmente con otros medicamentos antidiabéticos orales durante al menos tres meses) fueron elegibles para participar. Los pacientes que estaban recibiendo agentes antidiabéticos orales al momento del ingreso al estudio descontinuaron estos medicamentos antes de la aleatorización sin un período de lavado. La glimepirida se inició a 1 mg, y luego titulado hasta 2, 4 u 8 mg (media última dosis 4 mg) hasta la semana 12, dirigido a un dedo en sangre autocontrolado en ayunas glucosa <126 mg / dL. La metformina se inició a 500 mg dos veces al día y se tituló en la semana 12 hasta 1000 mg dos veces al día (última dosis media 1365 mg).
Después de 24 semanas, la diferencia de tratamiento promedio general en HbA1c entre glimepirida y metformina fue de 0.2%, favoreciendo la metformina (intervalo de confianza del 95% -0.3% a + 0.6%).
Con base en estos resultados, el ensayo no cumplió su objetivo principal de mostrar una reducción similar en HbA1c con glimepirida en comparación con metformina.
El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con glimepirida fue similar al observado en adultos.
Se observaron eventos hipoglucemiantes documentados por valores de glucosa en sangre <36 mg / dL en el 4% de los pacientes pediátricos tratados con glimepirida y en el 1% de los pacientes pediátricos tratados con metformina. Un paciente en cada grupo de tratamiento experimentó un episodio hipoglucemiante severo (el investigador determinó la gravedad en función de los signos y síntomas observados).
Uso geriátrico
Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Zorep deben ser conservadores. Durante el inicio de la terapia con Zorep y cualquier ajuste de dosis posterior, los pacientes geriátricos deben ser observados cuidadosamente para detectar hipoglucemia.
Pioglitazona
Un total de 92 pacientes (15.2%) tratados con pioglitazona en los tres ensayos de monoterapia doble ciego, controlados con placebo, de 16 a 26 semanas, tenían ≥65 años y dos pacientes (0.3%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para los ensayos de sulfonilurea, 201 pacientes (18,7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1,8%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para los ensayos de metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, 272 pacientes (25.4%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años. En PROactive, 1068 pacientes (41.0%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 42 (1.6%) tenían ≥75 años.
En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.
Aunque las experiencias clínicas no han identificado diferencias en la efectividad y la seguridad entre los ancianos (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, estas conclusiones están limitadas por pequeños tamaños de muestra para pacientes ≥75 años.
Glimepirida
En ensayos clínicos de glimepirida, 1053 de 3491 pacientes (30%) tenían ≥65 años de edad. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años (n = 49) y aquellos> 65 años (n = 42).
La glimepirida se excreta sustancialmente por el riñón. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener insuficiencia renal. Además, la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos. Tenga precaución al iniciar Zorep y aumentar la dosis de Zorep en esta población de pacientes.
Deterioro renal
Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Zorep deben ser conservadores. Durante el inicio de la terapia con Zorep y cualquier ajuste de dosis posterior, estos pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar hipoglucemia.
Se realizó un estudio de titulación de dosis múltiples en 16 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal utilizando dosis que varían de 1 mg a 8 mg al día durante tres meses. El aclaramiento de creatinina basal varió de 10 a 60 ml / min. La farmacocinética de glimepirida se evaluó en el estudio de titulación de dosis múltiples y los resultados fueron consistentes con los observados en pacientes inscritos en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de glimepirida aumentó cuando la función renal se vio afectada. Ambos estudios también demostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Hipoglucemia
- Edema
- Fracturas
- Anemia hemolítica
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los eventos adversos informados en al menos el 5% de los pacientes en los estudios clínicos controlados de 16 semanas entre placebo más una sulfonilurea y pioglitazona (15 mg y 30 mg combinados) Además, los brazos de tratamiento con sulfonilurea fueron infección del tracto respiratorio superior (15.5% y 16.6%) lesión accidental (8.6% y 3.5%) y edema combinado / edema periférico (2.1% y 7.2%) respectivamente.
La incidencia y el tipo de eventos adversos informados en al menos el 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado del estudio de 24 semanas que compara pioglitazona 30 mg más una sulfonilurea y pioglitazona 45 mg más una sulfonilurea se muestran en la Tabla 1; La tasa de eventos adversos que dieron como resultado la interrupción del estudio entre los dos grupos de tratamiento fue del 6% y del 9,7%, respectivamente.
Tabla 1. Eventos adversos que ocurrieron en ≥5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento durante el estudio de 24 semanas
Evento adverso | Pioglitazona 30 mg + Sulfonilurea N = 351 n (%) | Pioglitazona 45 mg + Sulfonilurea N = 351 n (%) |
Hipoglucemia | 47 (13,4) | 55 (15,7) |
Infección del tracto respiratorio superior | 43 (12,3) | 52 (14,8) |
Peso aumentado | 32 (9.1) | 47 (13,4) |
Edema Lower Limb | 20 (5.7) | 43 (12,3) |
Dolor de cabeza | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Infección del tracto urinario | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Náuseas | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Dolor en Limb | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
En estudios estadounidenses doble ciego, se informó anemia en ≤2% de los pacientes tratados con pioglitazona más una sulfonilurea.
Pioglitazona
Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, incluidos 2605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con pioglitazona en el ensayo clínico PROactive. En estos ensayos, más de 6000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante seis meses o más, más de 4500 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante un año o más, y más de 3000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante al menos dos años.
En seis ensayos combinados de terapia combinada de 16 a 26 semanas controlada con placebo y de 16 a 24 semanas adicionales, la incidencia de retiros debido a eventos adversos fue del 4,5% para los pacientes tratados con pioglitazona y del 5,8% para los pacientes tratados con comparador. . Los eventos adversos más comunes que condujeron a la abstinencia se relacionaron con un control glucémico inadecuado, aunque la incidencia de estos eventos fue menor (1.5%) con pioglitazona que con placebo (3.0%).
En el ensayo PROactive, la incidencia de retiros debido a eventos adversos fue del 9.0% para los pacientes tratados con pioglitazona y del 7.7% para los pacientes tratados con placebo. La insuficiencia cardíaca congestiva fue el evento adverso grave más común que condujo a la abstinencia en el 1.3% de los pacientes tratados con pioglitazona y el 0.6% de los pacientes tratados con placebo.
Eventos adversos comunes: ensayos de monoterapia de 16 a 26 semanas
En la Tabla 2 se proporciona un resumen de la incidencia y el tipo de eventos adversos comunes informados en tres ensayos de monoterapia de pioglitazona controlados con placebo de 16 a 26 semanas. Los términos que se informan representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo. Ninguno de estos eventos adversos estuvo relacionado con la dosis de pioglitazona.
Tabla 2. Tres ensayos clínicos agrupados controlados con placebo de 16 a 26 semanas de monoterapia con pioglitazona: eventos adversos informados con una incidencia> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazona N = 606 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 8.5 | 13.2 |
Dolor de cabeza | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringitis | 0.8 | 5.1 |
En la Tabla 3 se proporciona un resumen de la incidencia general y los tipos de eventos adversos comunes informados en el ensayo PROactive. Los términos que se informan representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo.
Tabla 3. Prueba proactiva: incidencia y tipos de eventos adversos informados en> 5% de los pacientes tratados con pioglitazona y más comúnmente que el placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Hipoglucemia | 18.8 | 27,3 |
Dolor de cabeza | 15.3 | 26,7 |
Insuficiencia cardíaca | 6.1 | 8.1 |
Dolor en la extremidad | 5.7 | 6.4 |
Dolor de espalda | 5.1 | 5.5 |
Dolor en el pecho | 5.0 | 5.1 |
La duración media del seguimiento del paciente fue de 34,5 meses. |
Insuficiencia cardíaca congestiva
En la Tabla 4 se proporciona un resumen de la incidencia de eventos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva para el complemento de 16 a 24 semanas a los ensayos de sulfonilurea, para el complemento de 16 a 24 semanas a los ensayos de insulina y para el complemento de 16 a 24 semanas para los ensayos de metformina. Ninguno de los eventos fue fatal.
Tabla 4. Eventos adversos emergentes del tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)
Pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadidos a una sulfonilurea | |||||
Número (%) de pacientes | |||||
Prueba controlada por placebo (16 semanas) | Prueba doble ciego no controlada (24 semanas) | ||||
Placebo + Sulfonilurea N = 187 | Pioglitazona 15 mg + Sulfonilurea N = 184 | Pioglitazona 30 mg + Sulfonilurea N = 189 | Pioglitazona 30 mg + Sulfonilurea N = 351 | Pioglitazona 45 mg + Sulfonilurea N = 351 | |
Al menos un evento de insuficiencia cardíaca congestivo | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1,7%) |
Hospitalizado | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadidos a insulina | |||||
Número (%) de pacientes | |||||
Prueba controlada por placebo (16 semanas) | Prueba doble ciego no controlada (24 semanas) | ||||
Placebo + insulina N = 187 | Pioglitazona 15 mg + insulina N = 191 | Pioglitazona 30 mg + insulina N = 188 | Pioglitazona 30 mg + insulina N = 345 | Pioglitazona 45 mg + insulina N = 345 | |
Al menos un evento de insuficiencia cardíaca congestivo | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1,1%) | 3 (0.9%) | 5 (1,4%) |
Hospitalizado | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadidos a metformina | |||||
Número (%) de pacientes | |||||
Prueba controlada por placebo (16 semanas) | Prueba doble ciego no controlada (24 semanas) | ||||
Placebo + Metformina N = 160 | Pioglitazona 30 mg + metformina N = 168 | Pioglitazona 30 mg + Metformina N = 411 | Pioglitazona 45 mg + Metformina N = 416 | ||
Al menos un evento de insuficiencia cardíaca congestivo | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitalizado | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Los pacientes con diabetes tipo 2 y insuficiencia cardíaca congestiva clase II o clase III temprana fueron aleatorizados para recibir 24 semanas de tratamiento doble ciego con pioglitazona a dosis diarias de 30 mg a 45 mg (n = 262) o gliburida a dosis diarias de 10 mg a 15 mg (n = 256). En la Tabla 5 se proporciona un resumen de la incidencia de eventos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva informada en este estudio.
Tabla 5. Eventos adversos emergentes del tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Clase II o IIIC tratados con pioglitazona o gliburida
Número (%) de sujetos | ||
Pioglitazona N = 262 | Gliburida N = 256 | |
Muerte por causas cardiovasculares (adjudicado) | 5 (1,9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalización nocturna por empeoramiento de CHF (adjudicado) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita a la sala de emergencias por CHF (adjudicado) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Visita a la sala de emergencias por CHF (adjudicado) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pacientes con progresión de CHF durante el estudio | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Los eventos de insuficiencia cardíaca congestiva que condujeron a la hospitalización que ocurrieron durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6. Eventos adversos emergentes del tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en PROactiveTrial
Número (%) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Al menos un evento de CHF hospitalizado | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fata | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, no fatal | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Seguridad cardiovascular
En el ensayo PROactive, 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además del estándar de atención. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes de 9,5 años y una HbA1c media del 8,1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses.
El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían un alto riesgo de eventos macrovasculares. La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluía la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal (MI) incluyendo MI silencioso, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención cardíaca, incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria o la intervención percutánea, amputación de la pierna mayor por encima del tobillo, y cirugía de derivación o revascularización en la pierna. Un total de 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento desde el punto final compuesto primario (razón de riesgo 0.90; 95% Intervalo de confianza: 0.80, 1.02; p = 0.10).
Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pioglitazona y placebo para la incidencia de tres años de un primer evento dentro de este compuesto, no hubo aumento en la mortalidad o en los eventos macrovasculares totales con pioglitazona. El número de primeras ocurrencias y eventos individuales totales que contribuyen al punto final compuesto primario se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. PROactive: Número de eventos primero y total para cada componente dentro del punto final compuesto cardiovascular
Eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Primeros eventos n (%) | Eventos totales n | Primeros eventos n (%) | Eventos totales n | |
Cualquier evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalidad por todas las causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto de miocardio no fatal (IM) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131) |
Carrera | 96 (3.6) | 119) | 76 (2.9) | 92 |
Síndrome coronario agudo | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervención cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputación de pierna mayor | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularización de la pierna | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115) |
CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; PCI = intervención percutánea |
Ganancia de peso
El aumento de peso relacionado con la dosis ocurre cuando la pioglitazona se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Las tablas 8 y 9 resumen los cambios en el peso corporal con pioglitazona y placebo en los ensayos de terapia complementaria aleatoria, doble ciego de 16 a 26 semanas y en los ensayos de terapia complementaria combinada de 16 a 24 semanas y en el ensayo PROactive.
Tabla 8. Cambios de peso (kg) desde el inicio durante ensayos clínicos aleatorios doble ciego
Grupo de control (Placebo) | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
Mediana (25th/ 75th percentil) | Mediana (25th/ 75th percentil) | Mediana (25th/ 75th percentil) | Mediana (25th/ 75th percentil) | ||
Monoterapia (16 a 26 semanas) | -1,4 (-2,7 / 0,0) N = 256 | 0.9 (-0.5 / 3.4) N = 79 | 1.0 (-0.9 / 3.4) N = 188 | 2.6 (0.2 / 5.4) N = 79 | |
Terapia combinada (16 a 24 semanas) | Sulfonilurea | -0,5 (-1,8 / 0,7) N = 187 | 2.0 (0.2 / 3.2) N = 183 | 3.1 (1.1 / 5.4) N = 528 | 4.1 (1.8 / 7.3) N = 333 |
Metformina | -1,4 (-3,2 / 0,3) N = 160 | N / A | 0.9 (-1.3 / 3.2) N = 567 | 1.8 (-0.9 / 5.0) N = 407 | |
Insulina | 0.2 (-1.4 / 1.4) N = 182 | 2.3 (0.5 / 4.3) N = 190 | 3.3 (0.9 / 6.3) N = 522 | 4.1 (1.4 / 6.8) N = 338 |
Tabla 9. Cambio medio en el peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona frente a pacientes tratados con placebo durante el período de tratamiento doble ciego en el ensayo PROactive
Placebo | Pioglitazona | |
Mediana (25th/ 75th percentil) | Mediana (25th/ 75th percentil) | |
Cambiar de línea de base a visita final (kg) | -0,5 (-3,3, 2,0) N = 2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N = 2560 |
Nota: La exposición media tanto para Pioglitazona como para Placebo fue de 2.7 años |
Edema
El edema inducido por tomar pioglitazona es reversible cuando se suspende la pioglitazona. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que haya insuficiencia cardíaca congestiva coexistente. En la Tabla 10 se proporciona un resumen de la frecuencia y los tipos de eventos adversos del edema que ocurren en investigaciones clínicas de pioglitazona.
Tabla 10. Eventos adversos de edema en pacientes tratados con pioglitazona
Número (%) de pacientes | |||||
Placebo | Pioglitazona 15 mg | Pioglitazona 30 mg | Pioglitazona 45 mg | ||
Monoterapia (16 a 26 semanas) | 3 (1,2%) N = 259 | 2 (2.5%) N = 81 | 13 (4,7%) N = 275 | 11 (6,5%) N = 169 | |
Terapia combinada (16 a 24 semanas) | Sulfonilurea | 4 (2,1%) N = 187 | 3 (1,6%) N = 184 | 61 (11,3%) N = 540 | 81 (23,1%) N = 351 |
Metformina | 4 (2.5%) N = 160 | N / A | 34 (5,9%) N = 579 | 58 (13,9%) N = 416 | |
Insulina | 13 (7,0%) N = 187 | 24 (12,6%) N = 191 | 109 (20,5%) N = 533 | 90 (26,1%) N = 345 | |
Nota: Los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema de picadura y retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de "edema"." |
Tabla 11. Eventos adversos de edema en pacientes en el ensayo PROactive
Número (%) de pacientes | |
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 |
419 (15,9%) | 712 (27,3%) |
Nota: Los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema de picadura y retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de "edema"." |
Efectos hepáticos
Hasta la fecha no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona. Uno al azar, doble ciego, El ensayo de 3 años que compara la pioglitazona con la gliburida como complemento de la terapia con metformina e insulina se diseñó específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT en suero a más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas de la prueba y luego cada 12 semanas a partir de entonces. Un total de 3/1051 (0.3%) pacientes tratados con pioglitazona y 9/1046 (0.9%) pacientes tratados con gliburida desarrollaron valores de ALT superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia. Ninguno de los pacientes tratados con pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona hasta la fecha ha tenido un ALT sérico mayor que tres veces el límite superior del rango de referencia y una bilirrubina total correspondiente mayor que dos veces el límite superior del rango de referencia, Una combinación predictiva del potencial de lesión hepática grave inducida por fármacos.
Hipoglucemia
En los ensayos clínicos con pioglitazona, se informaron eventos adversos de hipoglucemia según el juicio clínico de los investigadores y no requirieron confirmación con las pruebas de glucosa con pinchazo en el dedo.
En el ensayo de 16 semanas adicional a sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 3,7% con pioglitazona 30 mg y del 0,5% con placebo. En el complemento de 16 semanas para el ensayo de insulina, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 7,9% con pioglitazona 15 mg, 15,4% con pioglitazona 30 mg y 4,8% con placebo.
La incidencia de hipoglucemia informada fue mayor con pioglitazona 45 mg en comparación con pioglitazona 30 mg tanto en el complemento de 24 semanas al ensayo de sulfonilurea (15.7% versus 13.4%) como en el complemento de 24 semanas al ensayo de insulina (47.8% versus 43.5%).
Tres pacientes en estos cuatro ensayos fueron hospitalizados debido a hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo pioglitazona 30 mg (0.9%) en el complemento de 24 semanas para el ensayo de insulina. Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia severa (definida como causante interferencia considerable con las actividades habituales del paciente) que no requirió hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo pioglitazona 45 mg en combinación con sulfonilurea (N = 2) o pioglitazona 30 mg o 45 mg en combinación con insulina (N = 12).
Tumores de vejiga urinaria
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0.19%) asignados al azar a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos de pioglitazona y dos (0,08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; IC 95%: 0.59-1.72).
Glimepirida
Los eventos adversos que ocurrieron en ensayos clínicos controlados con placebo y monoterapia con glimepirida, que no sean hipoglucemia, incluyeron: dolor de cabeza (7.8% y 8.2%), lesión accidental (3.4% y 5.8%), síndrome de gripe (4.4% y 5.4%), náuseas ( 3.4% y 5.0%) y mareos (2.
Hipoglucemia
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 14 semanas de duración, los pacientes que ya estaban en terapia con sulfonilurea se sometieron a un período de lavado de 3 semanas y luego fueron asignados al azar a glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes asignados al azar a glimepirida 4 mg u 8 mg se sometieron a una titulación forzada de una dosis inicial de 1 mg a estas dosis finales, según lo tolerado. La incidencia general de posible hipoglucemia (definido por la presencia de al menos un síntoma que el investigador creía que podría estar relacionado con la hipoglucemia; no se requirió una medición concurrente de glucosa) fue del 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg y 0% para placebo. Todos estos eventos fueron tratados por cuenta propia.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. La dosis de glimepirida se tituló a una glucosa plasmática en ayunas objetivo de 90 −150 mg / dL. Las dosis diarias finales de glimepirida fueron 1, 2, 3, 4, 6 u 8 mg. La incidencia general de posible hipoglucemia (como se definió anteriormente para el ensayo de 14 semanas) para glimepirida versus placebo fue del 19,7% frente a. 3.2%. Todos estos eventos fueron tratados por cuenta propia.
Ganancia de peso
La glimepirida, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso.
Reacciones alérgicas
En ensayos clínicos, se produjeron reacciones alérgicas, como prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares, en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida. Estos pueden resolverse a pesar del tratamiento continuo con glimepirida. Hay informes posteriores a la comercialización de reacciones alérgicas más graves (p. Ej., disnea, hipotensión, shock).
Pruebas de laboratorio
Suero elevado Alanina Aminotransferasa (ALT)
En 11 ensayos combinados controlados con placebo de glimepirida, el 1.9% de los pacientes tratados con glimepirida y el 0.8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica mayor que dos veces el límite superior del rango de referencia.
Anomalías de laboratorio
Pioglitazona
Efectos hematológicos
La pioglitazona puede causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. En ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina disminuyeron en un 2% a 4% en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con un cambio medio en la hemoglobina de -1% a + 1% en pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento en el volumen plasmático asociado con la terapia con pioglitazona y no es probable que estén asociados con ningún efecto hematológico clínicamente significativo.
Creatina Fosfoquinasa
Durante la medición especificada por protocolo de la creatina fosfoquinasa sérica (CPK) en ensayos clínicos con pioglitazona, se observó una elevación aislada en CPK a más de 10 veces el límite superior del rango de referencia en nueve (0.2%) pacientes tratados con pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) y en pacientes sin tratamiento comparativo. Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, se observó que dos pacientes tenían la elevación de la CPK el último día de la dosificación y un paciente suspendió la pioglitazona debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. Se desconoce la relación de estos eventos con la terapia con pioglitazona.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pioglitazona y glimepirida. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Pioglitazona
- Nuevo inicio o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual.
- Insuficiencia hepática fatal y no mortal.
Se han informado informes posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes tratados con pioglitazona, con y sin enfermedad cardíaca previamente conocida y con y sin administración concomitante de insulina.
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumentos inusualmente rápidos en el peso y aumentos superiores a los observados generalmente en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser evaluados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.
Glimepirida
- Reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
- Deterioro de la función hepática (p. Ej. con colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar a insuficiencia hepática.
- Porfiria cutanea tarda, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
- Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
- Trombocitopenia (incluidos casos severos con recuento de plaquetas inferior a 10,000 / mcL) y púrpura trombocitopénica
- Reacciones porfirias hepáticas y reacciones similares al disulfiram
- Hipotremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que toman otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de hormona antidiurética
Pioglitazona
Durante los ensayos clínicos controlados, se informó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.
Glimepirida
Una sobredosis de glimepirida, como con otras sulfonilureas, puede producir hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia pueden tratarse con glucosa oral. Las reacciones hipoglucemiantes graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia severa con coma, convulsiones o deterioro neurológico puede tratarse con glucagón o glucosa intravenosa. La observación continua y la ingesta adicional de carbohidratos pueden ser necesarias porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente.
Absorción y biodisponibilidad :
Zorep
Se realizaron estudios de bioequivalencia después de una dosis única de los comprimidos de Zorep 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg y la administración concomitante de pioglitazona (30 mg) y glimepirida (2 mg o 4 mg) en condiciones de ayuno en sujetos sanos.
Según el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de pioglitazona y glimepirida, Zorep 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg fueron bioequivalentes a pioglitazona 30 mg administrados concomitantemente con glimepirida (2 mg o 4 mg, respectivamente).
Los alimentos no cambiaron las exposiciones sistémicas de glimepirida o pioglitazona después de la administración de Zorep. La presencia de alimentos no alteró significativamente el tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) de glimepirida o pioglitazona y la Cmáx de pioglitazona. Sin embargo, para la glimepirida, hubo un aumento del 22% en la Cmáx cuando Zorep se administró con alimentos.
Pioglitazona
Después de la administración una vez al día de pioglitazona, las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y sus principales metabolitos activos, M-III (derivado deketo de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de siete días. En estado estacionario, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que las de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas totales máximas de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del AUC total
Cmax, AUC y concentraciones séricas mínimas (Cmin) para pioglitazona y M-III y M-IV, aumentaron proporcionalmente con dosis administradas de 15 mg y 30 mg por día.
Después de la administración oral de pioglitazona, Tmax de pioglitazona fue dentro de dos horas. Los alimentos retrasan el Tmax a tres a cuatro horas, pero no alteran el grado de absorción (AUC).
Glimepirida
Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron concentraciones máximas de fármaco (Cmáx) dos o tres horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax y el AUC promedio disminuyeron en un 8% y 9%, respectivamente.
La glimepirida no se acumula en el suero después de múltiples dosis. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento (CL / F) de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.
En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividuales de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron del 15% al 23% y del 24% al 29%, respectivamente.
Distribución
Pioglitazona
El volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de pioglitazona después de la administración de dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± DE) L / kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a proteínas (> 99%) en suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. M-III y M-IV también están ampliamente unidos (> 98%) a la albúmina sérica.
Glimepirida
Después de la dosificación intravenosa (IV) en sujetos sanos, Vd / F fue de 8.8 L (113 ml / kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47.8 ml / min. La unión a proteínas fue mayor al 99.5%.
Metabolismo
Pioglitazona
La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; Los metabolitos también se convierten en parte en glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-III y M-IV son los principales metabolitos activos circulantes en humanos.
In vitro los datos demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona, que incluye CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluido el CYP1A1 principalmente extrahepático. In vivo El estudio de la pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, mostró que la pioglitazona es un sustrato de CYP2C8. Las relaciones urinarias de 6ß-hidroxicortisol / cortisol medidas en pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor enzimático CYP3A4 fuerte.
Glimepirida
La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el derivado ciclohexil hidroxi metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). CYP2C9 está involucrado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza aún más a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En animales, M1 posee aproximadamente un tercio de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 produce efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos. M2 está inactivo.
Excreción y Eliminación
Pioglitazona
Después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis sin cambios o como metabolitos y se elimina en las heces.
La vida media del suero (t1/2) de pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) varían de tres a siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado en cinco a siete L / h.
Glimepirida
Cuando 14La C-glimepirida se administró por vía oral a tres sujetos varones sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recuperó en la orina en siete días. M1 y M2 representaron del 80% al 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 a M2 en la orina fue de aproximadamente 3: 2 en dos sujetos y 4: 1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces. M1 y M2 representaron aproximadamente el 70% (la proporción de M1 a M2 fue 1: 3) de la radiactividad recuperada en las heces. No se recuperó ningún fármaco original de orina o heces. Después de la administración intravenosa en pacientes, no se observó excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1.
Deterioro renal
Pioglitazona
La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada [aclaramiento de creatinina (CLcr) de 30 a 50 ml / min] y grave (CLcr <30 ml / min) en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Glimepirida
En una dosis única, estudio abierto glimepirida 3 mg se administró a pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal moderada y grave según lo estimado por CLcr: el grupo I consistió en cinco pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr> 50 ml / min) El grupo II consistió en 3 pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr = 20 a 50 ml / min) y el Grupo III estaba formado por siete pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <20 ml / min). Aunque, las concentraciones séricas de glimepirida disminuyeron con la disminución de la función renal, el Grupo III tuvo un AUC medio 2.3 veces mayor para M1 y un AUC medio 8.6 veces mayor para M2 en comparación con los AUC medios correspondientes en el Grupo I. La t½ para glimepirida no cambió, mientras que el t½ para M1 y M2 aumentó a medida que disminuyó la función renal. La excreción urinaria media de M1 más M2 como porcentaje de la dosis disminuyó de 44.4% para el Grupo I a 21.9% para el Grupo II y 9.3% para el Grupo III
Insuficiencia hepática
Pioglitazona
En comparación con los controles saludables, los sujetos con insuficiencia hepática (Child-Turcotte-Pugh Grado B / C) tienen una reducción aproximada del 45% en la pioglitazona y la pioglitazona total (pioglitazona, M-III y M-IV) significa Cmax pero no hay cambio en el Valores medios de AUC. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática con pioglitazona y los ensayos clínicos generalmente han excluido a los pacientes con ALT sérica> 2.5 veces el límite superior del rango de referencia.
Use Zorep con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Glimepirida
Se desconoce si existe un efecto de insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de glimepirida porque la farmacocinética de glimepirida no se ha evaluado adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes geriátricos
Pioglitazona
En sujetos ancianos sanos, la Cmáx de pioglitazona no fue significativamente diferente, pero los valores de AUC fueron aproximadamente un 21% más altos que los alcanzados en sujetos más jóvenes. La media t½ de pioglitazona también se prolongó en sujetos de edad avanzada (aproximadamente 10 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (aproximadamente siete horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que se consideraría clínicamente relevante.
Glimepirida
Se evaluó una comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años y esos> 65 años en un estudio de dosis múltiples usando una dosis diaria de 6 mg. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre los dos grupos de edad. El AUC medio en estado estacionario para los pacientes mayores fue aproximadamente un 13% más bajo que el de los pacientes más jóvenes; El aclaramiento medio ajustado al peso para los pacientes mayores fue aproximadamente un 11% mayor que el de los pacientes más jóvenes.
Pacientes pediátricos
No se realizaron estudios farmacocinéticos de Zorep en pacientes pediátricos.
Pioglitazona
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pioglitazona en pacientes pediátricos. Zorep no está recomendado para uso en pacientes pediátricos.
Género
Pioglitazona
Los valores medios de Cmax y AUC de pioglitazona aumentaron 20% a 60% en mujeres en comparación con hombres. En ensayos clínicos controlados, las disminuciones de HbA1c desde el inicio fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (diferencia media promedio en HbA1c 0.5%). Debido a que la terapia debe individualizarse para que cada paciente logre un control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis en función del género solo.
Glimepirida
No hubo diferencias entre hombres y mujeres en la farmacocinética de glimepirida cuando se hicieron ajustes por diferencias en el peso corporal.
Etnicidad
Pioglitazona
Los datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos no están disponibles.
Glimepirida
No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la raza sobre la farmacocinética de glimepirida, pero en ensayos controlados con placebo de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de HbA1c fue comparable en caucásicos (n = 536), negros (n = 63) y hispanos (n = 63).
Pacientes obesos
La farmacocinética de glimepirida y sus metabolitos se midió en un estudio de dosis única en el que participaron 28 pacientes con diabetes tipo 2 que tenían un peso corporal normal o eran obesos mórbidos. Mientras que el Tmax, CL / F y Vd / F de glimepirida en los pacientes con obesidad mórbida eran similares a los del grupo de peso normal, los obesos mórbidos tenían una Cmax y AUC más bajos que los del peso corporal normal. Los valores medios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ de glimepirida en normal vs. los pacientes con obesidad mórbida fueron 547 ± 218 ng / ml vs. 410 ± 124 ng / ml, 3210 ± 1030 horas · ng / ml vs. 2820 ± 1110 horas · ng / ml y 4000 ± 1320 horas · ng / ml versus 3280 ± 1360 horas · ng / ml, respectivamente.