Dibiglim-P

Dibiglim-P

Glimepirida, Clorhidrato De Pioglitazona

Dibiglim-P Está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya están tratados con una tiazolidindiona y sulfonilurea o que tienen un control glucémico inadecuado con una tiazolidindiona sola o una sulfonilurea sola.

Limitaciones Importantes De Uso

La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico sólo en presencia de insulina endógena. Dibiglim-P no debe utilizarse para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.

Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Recomendaciones Para Todos Los Pacientes

Dibiglim-P debe tomarse una vez al día con la primera comida principal.

Los comprimidos de Dibiglim-P están disponibles como comprimidos de 30 mg de pioglitazona más 2 mg de glimepirida o como comprimidos de 30 mg de pioglitazona Más 4 mg de glimepirida. Si se considera adecuado el tratamiento con un comprimido de combinación que contenga pioglitazona y glimepirida, la dosis inicial recomendada es la siguiente::

• 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y ajuste gradual, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerancia,
• para pacientes no controlados adecuadamente con glimepirida en monoterapia: 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una vez al día y ajuste gradual, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerancia,
• para pacientes no controlados adecuadamente con pioglitazona en monoterapia: 30 mg / 2 mg una vez al día y ajuste gradual, según sea necesario, tras evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerancia,
• para pacientes que están cambiando de tratamiento de combinación de pioglitazona más glimepirida en comprimidos separados: Dibiglim-P debe tomarse a dosis que sean lo más cercanas posible a la dosis de pioglitazona y glimepirida que ya se estén tomando,
• para pacientes que actualmente reciben una sulfonilurea diferente en monoterapia o que cambian del tratamiento combinado de pioglitazona más una sulfonilurea diferente (por ejemplo, gliburida, glipizida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida): 30 mg/2 mg una vez al día y ajustados después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. Observar la hipoglucemia durante una o dos semanas debido al efecto potencial del medicamento que se superpone.
• en pacientes con disfunción sistémica, la dosis más baja aprobada de Dibiglim-P sólo debe prescribirse después de que la dosis de pioglitazona haya sido tolerada de forma segura de 15 mg a 30 mg.

Después de iniciar el tratamiento con Dibiglim-P o con un aumento de la dosis, controlar cuidadosamente a los pacientes para detectar hipoglucemia y reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Se deben obtener pruebas hepáticas (alanina sérica y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) antes de iniciar el tratamiento con Dibiglim-P. no se recomienda la monitorización periódica rutinaria de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Dibiglim-P en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que presenten anomalías en las pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento con Dibiglim-P O que presenten anomalías en las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Dibiglim-P deben ser tratados como se describe en Advertencias y precauciones.

Uso Concomitante Con Un Secretagogo De Insulina O Insulina

Si se produce hipoglucemia en un paciente coadministrado Dibiglim-P y un secretagogo de insulina, se debe reducir la dosis del secretagogo de insulina.

Si se produce hipoglucemia en un paciente coadministrado con Dibiglim-P e insulina, La dosis de insulina debe reducirse entre un 10% y un 25%. Los ajustes adicionales de la dosis de insulina deben ser individualizados en función de la respuesta glucémica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8

La administración concomitante de pioglitazona y gemfibrozilo, un inhibidor potente del CYP2C8, aumenta la exposición a pioglitazona aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de pioglitazona es de 15 mg diarios cuando se utiliza en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes del CYP2C8. Si es necesario administrar conjuntamente gemfibrozilo u otros inhibidores del CYP2C8, los pacientes deben cambiar a los componentes individuales de Dibiglim-P porque la dosis mínima de pioglitazona en Dibiglim-P supera los 15 mg ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].

Uso Concomitante Con Colesevelam

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, Dibiglim-P debe administrarse al menos cuatro horas antes de la administración de colesevelam. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].

• Inicio en pacientes con insuficiencia cardiaca establecida de clase III o IV de la NYHA.
• Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a pioglitazona, glimepirida o a cualquier otro componente de Dibiglim-P.
• Uso en pacientes con antecedentes conocidos de reacción alérgica a derivados de sulfonamida.

Las reacciones de hipersensibilidad notificadas con glimepirida incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como reacciones más graves (p. ej., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea)

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado

PRECAUCIONES

Insuficiencia Cardíaca Congestiva

Pioglitazona

La pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando Dibiglim-P se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, se debe tratar de acuerdo con los estándares actuales de atención y se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de Dibiglim-P.

Hipoglicemia

Glimepirida

Todas las sulfonilureas, incluyendo glimepirida, un componente de Dibiglim-P, pueden causar hipoglucemia severa. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Estas alteraciones pueden presentar un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes, como la conducción o el manejo de otras máquinas. La hipoglucemia grave puede conducir a la pérdida del conocimiento o convulsiones y puede resultar en un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte.

Los pacientes deben ser educados para reconocer y manejar la hipoglucemia. Tenga precaución al iniciar e incrementar las dosis de Dibiglim-P en pacientes que puedan estar predispuestos a la hipoglucemia (por ejemplo, ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes en tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal, pituitaria o hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos reductores de glucosa. La hipoglucemia también es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de ejercicio intenso o prolongado, o cuando se ingiere alcohol.

Los síntomas de aviso tempranos de hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y en pacientes que están tomando medicamentos bloqueantes beta-adrenérgicos u otros agentes simpaticolíticos. Estas situaciones pueden resultar en hipoglucemia grave antes de que el paciente sea consciente de la hipoglucemia.

Reacciones De Hipersensibilidad

Glimepirida

Ha habido notificaciones postcomercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, un componente de Dibiglim-P, incluyendo reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspender inmediatamente Dibiglim-P, evaluar otras posibles causas de la reacción e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes.

Potencial Aumento Del Riesgo De Mortalidad Cardiovascular Con Sulfonilureas

Glimepirida

Se ha notificado que la administración de hipoglucemiantes orales se asocia con un aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el University Group Diabetes Program (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos reductores de glucosa en la prevención o el retraso de las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. En el estudio participaron 823 pacientes que se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento.

UGDP notificó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1.5 gramos por día) tuvo una tasa de mortalidad cardiovascular de aproximadamente 2.5 veces la de los pacientes tratados con dieta sola. No se observó un aumento significativo de la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida debido al aumento de la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la oportunidad de que el estudio mostrara un aumento de la mortalidad global. A pesar de la controversia sobre la interpretación de estos resultados, los hallazgos del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente de los posibles riesgos y ventajas de los comprimidos de glimepirida y de los modos alternativos de tratamiento

Aunque solo se incluyó un fármaco de la clase de las sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros fármacos hipoglucemiantes orales de esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en el modo de acción y la estructura química.

Efectos Hepáticos

Pioglitazona

Se han notificado casos postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes tratados con pioglitazona, aunque los informes no contienen suficiente información necesaria para establecer la causa probable. En la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona hasta la fecha no se ha observado hepatotoxicidad inducida por fármacos.

Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener enfermedad del hígado graso o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, los cuales pueden causar anomalías en las pruebas hepáticas, y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o controlarse. Por lo tanto, se recomienda realizar un análisis hepático (alanina aminotransferasa [ALT] sérica, aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y evaluar al paciente antes de iniciar el tratamiento con Dibiglim-P. En pacientes con resultados anormales en las pruebas hepáticas, se debe iniciar el tratamiento con Dibiglim-P con precaución.

Medir las pruebas hepáticas de inmediato en pacientes que reportan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si el paciente presenta resultados anormales en las pruebas hepáticas (ALT superior a 3 veces el límite superior del rango de referencia), se debe interrumpir el tratamiento con Dibiglim-P y realizar una investigación para establecer la causa probable. No se debe reiniciar el tratamiento con Dibiglim-P en estos pacientes sin otra explicación de las anomalías en las pruebas hepáticas.

Los pacientes con ALT sérica superior a tres veces el rango de referencia con bilirrubina total sérica superior a dos veces el rango de referencia sin etiologías alternativas tienen riesgo de lesión hepática grave inducida por el fármaco y no se debe reiniciar el tratamiento con Dibiglim-P. para los pacientes con elevaciones menores de ALT sérica o bilirrubina y con una causa probable alternativa, el tratamiento con Dibiglim-P se puede utilizar con precaución.

Tumores De La Vejiga Urinaria Pioglitazona

Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Además, durante el ensayo clínico proactivo de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) aleatorizados a pioglitazona y 5 de 2.633 (0.19%) aleatorizados a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) con pioglitazona y dos (0.08%) casos con placebo. Tras la finalización del ensayo, se observó un gran subgrupo de pacientes durante un máximo de 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento proactivo y observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizados a pioglitazona o placebo (HR =1.00, [IC del 95%: 0.59–1.72])

Los hallazgos con respecto al riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían según los estudios de observación; algunos no encontraron un aumento del riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros sí.

En un amplio estudio observacional de cohortes prospectivo de 10 años realizado en los Estados Unidos, no se encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos que alguna vez estuvieron expuestos a pioglitazona, en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a pioglitazona (HR =1,06 [IC 95% 0,89-1,26]).

En un estudio retrospectivo de cohortes realizado con datos del Reino Unido, se encontró una relación estadísticamente significativa entre la exposición a pioglitazona y el cáncer de vejiga (CRI: 1,63; [IC 95%: 1,22–2,19]).

En algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los Estados Unidos, no se detectaron asociaciones entre la dosis acumulada o la duración acumulada de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga, pero sí en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden interpretaciones concluyentes de los datos observacionales.

La pioglitazona se puede relacionar con un aumento del riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral de los tumores de vejiga urinaria.

En consecuencia, Dibiglim-P no debe utilizarse en pacientes con cáncer de vejiga activo y los beneficios del control glucémico frente a los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con Dibiglim-P deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.

Edema

Pioglitazona

En ensayos clínicos controlados, el edema se notificó con más frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y está relacionado con la dosis. En la experiencia postcomercialización, se han recibido informes de edema de Nueva aparición o empeoramiento.

Dibiglim-P debe utilizarse con precaución en pacientes con edema. Dado que las tiazolidindionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o producir insuficiencia cardiaca congestiva, Dibiglim-P debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Los pacientes tratados con Dibiglim-P deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Fractura

Pioglitazona

En PROactive (el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares), 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados a recibir pioglitazona (N=2.605), ajuste de la dosis hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2.633) además del tratamiento estándar. Durante un seguimiento medio de 34.A los 5 meses, la incidencia de fractura ósea en mujeres fue de 5.1% (44/870) para pioglitazona frente a 2.5% (23/905) para placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el transcurso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en mujeres fueron fracturas no vertebrales incluyendo miembro inferior y miembro superior distal. No se observó un aumento de la incidencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) frente a placebo (2.1%). Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes, especialmente mujeres, tratados con Dibiglim-P y se debe prestar atención a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares de atención actuales

Anemia Hemolítica

Glimepirida

Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que Dibiglim-P contiene glimepirida, que pertenece a la clase de sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considere el uso de una alternativa no sulfonilurea. También hay informes postcomercialización de anemia hemolítica en pacientes tratados con glimepirida que no tenían deficiencia conocida de G6PD.

Edema Macular

Pioglitazona

Se ha notificado edema Macular en la experiencia postcomercialización en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidindiona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina.

La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes mejoraron su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona.

Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por parte de un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Los pacientes con diabetes que reportan cualquier síntoma visual deben ser remitidos inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.

Resultados Macrovasculares

No se han realizado ensayos clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Dibiglim-P.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).

• Informar a los pacientes que Dibiglim-P no está recomendado para pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca.
• Informar a los pacientes que los pacientes con insuficiencia cardínica grave (clase III o IV de la NYHA) no pueden iniciar el tratamiento con Dibiglim-P, ya que los riesgos superan los beneficios en dichos pacientes.
• Es importante instruir a los pacientes para que se adhieran a las instrucciones dietéticas y para que se examinen regularmente la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada. Durante períodos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requisitos de medicina pueden cambiar y se debe recordar a los pacientes que consulten con un médico de inmediato. También se debe informar a los pacientes de los posibles riesgos y ventajas de Dibiglim-P y de los modos alternativos de tratamiento.
• Dígale a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria que se desarrollen o aumenten durante el tratamiento, ya que pueden deberse al cáncer de vejiga.
• Antes de iniciar el tratamiento con Dibiglim-P, se deben explicar a los pacientes y familiares responsables los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo. La terapia combinada de Dibiglim-P con otros agentes antihiperglucémicos también puede causar hipoglucemia.
• Los pacientes que experimentan un aumento inútilmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con Dibiglim-P deben informar inmediatamente estos síntomas a un médico.
• Dígale a los pacientes que dejen de tomar Dibiglim-P inmediatamente y busque consejo médico inmediato si hay náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura, ya que estos síntomas pueden deberse a hepatotoxicidad.
• Informar a las pacientes de que el tratamiento con pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede dar lugar a un embarazo no deseado en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias debido a su efecto sobre la ovulación.
• Se debe indicar a los pacientes que tomen una dosis única de Dibiglim-P una vez al día con la primera comida principal y se les debe indicar que cualquier cambio en la dosis debe hacerse solo si se lo indica su médico.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

No se han realizado estudios en animales con Dibiglim-P. los siguientes datos se basan en hallazgos de estudios realizados con pioglitazona o glimepirida individualmente.

Pioglitazona

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces La dosis oral máxima recomendada en humanos de 45 mg basada en mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano, excepto en la vejiga urinaria de ratas macho. Se observaron neoplasias benignas y / o malignas de células de transición en ratas macho a dosis de 4 mg/kg/día y superiores (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada en humanos basada en mg / m²). Los cálculos urinarios con irritación e hiperplasia subsecuentes fueron postulados como el mecanismo para los tumores de vejiga observados en ratas macho. En 2009 se completó un estudio mecanicista de dos años en ratas macho utilizando acidificación dietética para reducir la formación de cálculos. La acidificación dietética disminuyó pero no abolió los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos exacerbó la respuesta hiperplásica a pioglitazona, pero no se consideró la causa primaria de los cambios hiperplásicos.

No se puede excluir la relevancia en humanos de los hallazgos de la vejiga en la rata macho.

También se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces La dosis oral máxima recomendada en humanos basada en mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.

El clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo de mutación genética avanzada de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un in vitro ensayo de citogenética utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un in vivo ensayo de micronúcleos.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg/kg de clorhidrato de pioglitazona al día antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces La dosis oral máxima recomendada en humanos basada en mg / m²).

Glimepirida

Los estudios en ratas a dosis de hasta 5000 partes por millón (ppm) en pienso completo (aproximadamente 340 veces La dosis máxima recomendada en humanos, basada en la superficie) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses dio lugar a un aumento de la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionado con la dosis y se pensó que era el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en el alimento completo, o 46-54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces La dosis máxima humana recomendada de 8 mg una vez al día en base a la superficie.

Glimepirida no era mutagénica en una batería de in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación de células somáticas, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).

No se observó ningún efecto de glimepirida sobre la fertilidad del ratón macho en animales expuestos hasta 2.500 mg/kg de peso corporal (>1.700 veces La dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie). Glimepirida no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4000 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 4000 veces La dosis máxima recomendada en humanos en base a la superficie).

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Resumen De Riesgos

Los datos limitados con Dibiglim-P o pioglitazona en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos graves o aborto espontáneo. Hay consideraciones clínicas relacionadas con las reacciones adversas fetales y neonatales y la interrupción del medicamento si se utiliza glimepirida durante el embarazo. Hay riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada en el embarazo.

No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró pioglitazona a ratas y conejos preñadas durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces La dosis clínica de 45 mg, respectivamente, en función de la superficie corporal. La administración de glimepirida a ratas y conejos gestantes durante la organogénesis indujo hipoglucemia materna y también aumentó la mortalidad fetal a dosis de 50 (ratas) y 0,1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, respectivamente, en función del área de superficie corporal.

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es del 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con una HbA1c >7 y se ha notificado que es tan alto como del 20-25% en mujeres con una HbA1c >10. Se desconoce el riesgo basal estimado de aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20% respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Riesgo Materno y / o embrionario / fetal asociado a la enfermedad

La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, mortinato y complicaciones en el parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, mortinato y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Reacción Adversa Fetal / Neonatal

Los neonatos de mujeres con diabetes gestacional, que se tratan con sulfonilureas durante el embarazo, pueden tener un mayor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales y pueden desarrollar dificultad respiratoria, hipoglucemia, lesiones en el parto y ser grandes para la edad gestacional. La hipoglucemia severa prolongada, que dura 4-10 días, se ha reportado en neonatos nacidos de madres que reciben una sulfonilurea en el momento del parto y se ha reportado con el uso de agentes con una semivida prolongada. Observe a los recién nacidos para detectar síntomas de hipoglucemia y dificultad respiratoria y maneje en consecuencia.

Ajustes de dosis durante el embarazo y el período posparto

Debido a los informes de hipoglucemia grave prolongada en neonatos nacidos de madres que recibieron una sulfonilurea en el momento del parto, Dibiglim-P debe interrumpirse al menos dos semanas antes del parto esperado.

Datos

Datos Animales

Pioglitazona y Glimepirida

No se han realizado estudios de reproducción Animal con los productos combinados de Dibiglim-P. los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales de Dibiglim-P.

Pioglitazona

La pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no produjo efectos adversos en el desarrollo a dosis de 20 mg/kg (~5 veces La dosis clínica de 45 mg), pero retrasó el parto y redujo la viabilidad embriofetal a dosis de 40 y 80 mg/kg, o ≥9 veces La dosis clínica de 45 mg, por superficie corporal. En conejas preñadas a las que se administró pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos en el desarrollo con 80 mg/kg (~35 veces La dosis clínica de 45 mg), pero se redujo la viabilidad embriofetal con 160 mg / kg, o ~69 veces La dosis clínica de 45 mg, por superficie corporal. En ratas preñadas que recibieron pioglitazona durante el final de la gestación y la lactancia, se produjo un retraso del desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal, en las crías a dosis maternas de 10 mg/kg o superiores o ≥2 veces La dosis clínica de 45 mg, por superficie corporal

Glimepirida

Se produjeron muertes fetales en ratas y conejos a los que se administró glimepirida durante el período de organogénesis a dosis 50 veces (ratas) y 0,1 veces (conejos) la dosis clínica de 8 mg, en función del área de superficie corporal. Esta fetotoxicidad, observada solo a dosis que inducen hipoglucemia materna, se cree que está directamente relacionada con la acción farmacológica (hipoglucémica) de la glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas.

Lactancia

Resumen De Riesgos

No hay información sobre la presencia de pioglitazona o glimepirida en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la glimepirida están presentes en la leche de rata, sin embargo, debido a las diferencias específicas de cada especie en la fisiología de LA LACTANCIA, Los datos en animales pueden no predecir de forma fiable los niveles del fármaco en la leche humana.

Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de Dibiglim-P de la madre y cualquier posible efecto adverso de Dibiglim-P o de la afección materna subyacente en el lactante amamantado.

Datos

Durante los estudios pre y postnatales en ratas, glimepirida estuvo presente en la leche de lactancia y en el suero de crías de rata en periodo de lactancia. Las crías expuestas a niveles altos de glimepirida durante la lactancia desarrollaron anomalías esqueléticas (acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero) durante el período postnatal.

Hembras Y Machos Con Potencial Reproductivo

Discutir el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas ya que el tratamiento con pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Dibiglim-P en pacientes pediátricos.

Dibiglim-P no se recomienda para su uso en pacientes pediátricos en base a los efectos adversos observados en adultos, incluyendo retención de líquidos e insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria.

Glimepirida

Se ha evaluado la farmacocinética, eficacia y seguridad de glimepirida en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. Glimepirida no se recomienda en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia.

Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de 1 mg de glimepirida en 30 pacientes con diabetes tipo 2 (hombres = 7, mujeres = 23) entre las edades de 10 y 17 años. La media (±de) AUC (0-última) (339±203 ng•h / mL), Cmax (102±48 ng/mL) y t_1/2 (3,1±1,7 horas) para glimepirida fueron comparables a los datos históricos de adultos (AUC (0-última) 315±96 ng•h / mL, Cmax 103±34 ng / mL y t_1/2 5.3±4.1 horas).

La seguridad y eficacia de glimepirida en pacientes pediátricos se evaluó en un ensayo ciego simple de 24 semanas que aleatorizó a 272 pacientes (de 8 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2 a glimepirida (n=135) o metformina (n = 137). Tanto los pacientes naïve al tratamiento (aquellos tratados solo con dieta y ejercicio durante al menos dos semanas antes de la aleatorización) como los pacientes tratados previamente (aquellos tratados previamente o tratados actualmente con otros medicamentos antidiabéticos orales durante al menos tres meses) fueron elegibles para participar. Los pacientes que estaban recibiendo antidiabéticos orales en el momento de la entrada en el estudio interrumpieron estos medicamentos antes de la aleatorización sin un período de lavado. Glimepirida se inició con 1 mg, y luego se ajustó hasta 2, 4 u 8 mg (media de la última dosis 4 mg) hasta la semana 12, con el objetivo de una glucosa en sangre en ayunas auto monitorizada <126 mg / dL. La metformina se inició con 500 mg dos veces al día y se ajustó en la semana 12 hasta 1000 mg dos veces al día (última dosis media 1365 mg)

Después de 24 semanas, la diferencia media global del tratamiento en HbA1c entre glimepirida y metformina fue del 0,2%, favoreciendo a metformina (intervalo de confianza del 95% -0,3% a 0,6%).

En base a estos resultados, el ensayo no cumplió su objetivo principal de mostrar una reducción similar de HbA1c con glimepirida en comparación con metformina.

El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con glimepirida fue similar al observado en adultos.

Se observaron acontecimientos hipoglucémicos documentados por valores de glucosa en sangre <36 mg/dL en el 4% de los pacientes pediátricos tratados con glimepirida y en el 1% de los pacientes pediátricos tratados con metformina. Un paciente de cada grupo de tratamiento experimentó un episodio hipoglucémico grave (la gravedad fue determinada por el investigador en función de los signos y síntomas observados).

Uso Geriátrico

Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Dibiglim-P deben ser conservadoras. Durante el inicio del tratamiento con Dibiglim-P y cualquier ajuste posterior de la dosis, se debe observar cuidadosamente a los pacientes geriátricos por si hubiera hipoglucemia.

Pioglitazona

Un total de 92 pacientes (15.2%) tratados con pioglitazona en los tres ensayos combinados, doble ciego, controlados con placebo, de 16 a 26 semanas de duración, en monoterapia, fueron ≥65 años de edad y dos pacientes (0.3%) tenían ≥75 años de edad. En los dos ensayos combinados de 16 a 24 semanas de adición a sulfonilurea, 201 pacientes (18.7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.8%) tenían ≥75 años de edad. En los dos ensayos combinados de 16 a 24 semanas de tratamiento adicional a metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años de edad. En los dos ensayos combinados con insulina de 16 a 24 semanas de duración, 272 pacientes (25.4%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años de edad. En PROactive, 1068 pacientes (41.0%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 42 (1.6%) tenían ≥75 años de edad

En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Aunque la experiencia clínica no ha identificado diferencias en la eficacia y la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, estas conclusiones están limitadas por el pequeño tamaño de las muestras para pacientes ≥75 años.

Glimepirida

En los ensayos clínicos de glimepirida, 1.053 de 3.491 pacientes (30%) tenían ≥65 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos de edad avanzada.

No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años (n=49) y aquellos >65 años (n=42).

Glimepirida se excreta sustancialmente por el riñón. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de presentar insuficiencia renal. Además, la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos. Tenga precaución al iniciar el tratamiento con Dibiglim-P e incrementar la dosis de Dibiglim-P en esta población de pacientes.

Insuficiencia Renal

Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento de Dibiglim-P deben ser conservadoras. Durante el inicio del tratamiento con Dibiglim-P y cualquier ajuste posterior de la dosis, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes en busca de hipoglucemia.

Se realizó un estudio de ajuste de dosis múltiple en 16 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal utilizando dosis que oscilaban entre 1 mg y 8 mg diarios durante tres meses. El aclaramiento de creatinina basal osciló entre 10 y 60 mL/min. La farmacocinética de glimepirida se evaluó en el estudio de ajuste de dosis múltiple y los resultados fueron consistentes con los observados en pacientes incluidos en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de glimepirida aumentó cuando la función renal estaba alterada. Ambos estudios también demostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal.

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte de la etiqueta:

• Falta De Disponibilidad
• Hipoglicemia
• Edema
• Fractura
• Anemia Hemolítica

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas notificadas en al menos el 5% de los pacientes en los ensayos clínicos controlados de 16 semanas entre placebo más una sulfonilurea y pioglitazona (15 mg y 30 mg combinados) más grupos de tratamiento con sulfonilurea fueron infección del tracto respiratorio superior (15,5% y 16,6%), lesión accidental (8,6% y 3,5%) y edema combinado/edema periférico (2,1% y 7,2%), respectivamente.

La incidencia y el tipo de acontecimientos adversos notificados en al menos el 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado del estudio de 24 semanas que comparó 30 mg de pioglitazona más una sulfonilurea y 45 mg de pioglitazona más una sulfonilurea se muestran en la tabla 1, La tasa de acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción del estudio entre los dos grupos de tratamiento fue del 6% y 9,7%, respectivamente.

Cuadro 1. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento durante el ensayo de 24 semanas

En estudios doble ciego estadounidenses, se notificó anemia en ≤2% de los pacientes tratados con pioglitazona más una sulfonilurea.

Pioglitazona

Más de 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, incluyendo 2.605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con pioglitazona en el ensayo clínico PROactive. En estos ensayos, más de 6.000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante seis meses o más, más de 4.500 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante un año o más, y más de 3.000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante al menos dos años.

En seis ensayos combinados controlados con placebo de 16 a 26 semanas en monoterapia y de 16 a 24 semanas en terapia combinada adicional, la incidencia de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fue del 4,5% para los pacientes tratados con pioglitazona y del 5,8% para los pacientes tratados con comparador. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la retirada del tratamiento se relacionaron con un control glucémico inadecuado, aunque la incidencia de estas reacciones fue menor (1,5%) con pioglitazona que con placebo (3,0%).

En el ensayo PROactive, la incidencia de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fue del 9,0% en los pacientes tratados con pioglitazona y del 7,7% en los pacientes tratados con placebo. La insuficiencia cardiaca congestiva fue la reacción adversa grave más frecuente que condujo a la retirada, que se produjo en el 1,3% de los pacientes tratados con pioglitazona y en el 0,6% de los pacientes tratados con placebo.

Reacciones adversas frecuentes: ensayos en monoterapia de 16 A 26 semanas

En la Tabla 2 se incluye un resumen de la incidencia y el tipo de reacciones adversas frecuentes notificadas en tres ensayos combinados de pioglitazona en monoterapia, controlados con placebo, de 16 a 26 semanas de duración. Los términos que se notifican representan los que ocurrieron con una incidencia >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo. Ninguna de estas reacciones adversas estuvo relacionada con la dosis de pioglitazona.

Cuadro 2 Tres ensayos clínicos agrupados de 16 a 26 semanas, controlados con Placebo, de pioglitazona en monoterapia: reacciones adversas notificadas con una incidencia >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con Placebo

En la Tabla 3 se incluye un resumen de la incidencia global y los tipos de acontecimientos adversos frecuentes notificados en el ensayo PROactive. Los términos que se notifican representan los que ocurrieron con una incidencia >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo.

Cuadro 3 Ensayo proactivo: incidencia y tipos de reacciones adversas notificadas en > 5% de los pacientes tratados con pioglitazona y más frecuentemente que con Placebo

Insuficiencia Cardíaca Congestiva

En la Tabla 4 se presenta un resumen de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva para los ensayos de 16 a 24 semanas de tratamiento añadido a la sulfonilurea, para los ensayos de 16 a 24 semanas de tratamiento añadido a la insulina y para los ensayos de 16 a 24 semanas de tratamiento añadido a la metformina. Ninguno de los eventos fue fatal.

Cuadro 4 Acontecimientos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) surgidos durante el tratamiento)

Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva clase II de la NYHA o clase III temprana fueron aleatorizados para recibir 24 semanas de tratamiento doble ciego con pioglitazona a dosis diarias de 30 mg a 45 mg (n=262) o gliburida a dosis diarias de 10 mg a 15 mg (n=256). En la Tabla 5 se presenta un resumen de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia cardiaca congestiva notificados en este estudio.

Cuadro 5 Acontecimientos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) surgidos durante el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva DE CLASE II o Iiicongestiva de la NYHA tratados con pioglitazona o gliburida

Los eventos de insuficiencia cardíaca congestiva que condujeron a la hospitalización que ocurrieron durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 6.

Cuadro 6 Acontecimientos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) surgidos durante el tratamiento en el ensayo PROactiveTrial

Seguridad Cardiovascular

En el ensayo PROactive, 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados a recibir pioglitazona (N=2.605), ajuste de la dosis hasta 45 mg diarios o placebo (N=2.633) además del tratamiento estándar. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes de 9,5 años y una HbA1c media del 8,1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses.

El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de acontecimientos macrovasculares. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluyó mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM) no mortal (im) incluyendo im silencioso, ictus, síndrome coronario agudo, intervención cardíaca incluyendo injerto de derivación de arteria coronaria o intervención percutánea, amputación mayor de pierna por encima del tobillo, y Cirugía de derivación o revascularización en la pierna. A total of 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un acontecimiento desde la variable principal combinada (razón de riesgo 0.Intervalo De Confianza Del 90,95%: 0.80, 1.02, p = 0.10)

Aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa entre pioglitazona y placebo en la incidencia a tres años de un primer acontecimiento dentro de esta combinación, no hubo aumento de la mortalidad ni de los acontecimientos macrovasculares totales con pioglitazona. En la Tabla 7 se muestra el número de primeras ocurrencias y el total de eventos individuales que contribuyen a la variable principal compuesta.

Cuadro 7 Proactivo: número de primeros eventos y total de cada componente dentro de la variable compuesta cardiovascular

Aumento De Peso

El aumento de peso relacionado con la dosis ocurre cuando la pioglitazona se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

En las tablas 8 y 9 se resumen los cambios en el peso corporal con pioglitazona y placebo en los ensayos aleatorizados de 16 a 26 semanas, doble ciego en monoterapia y combinación de 16 a 24 semanas de tratamiento adicional y en el ensayo PROactive.

Cuadro 8 Cambios en el peso (kg) desde el valor basal durante los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego

Cuadro 9 Mediana del cambio en el peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona vspatientes tratados con Placebo durante el periodo de tratamiento doble ciego en el ensayo PROactive

Edema

El Edema inducido por tomar pioglitazona es reversible cuando se interrumpe el tratamiento con pioglitazona. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que exista insuficiencia cardíaca congestiva coexistente. En la Tabla 10 se incluye un resumen de la frecuencia y los tipos de acontecimientos adversos por edema ocurridos en las investigaciones clínicas de pioglitazona.

Cuadro 10 Reacciones adversas de Edema en pacientes tratados con pioglitazona

Cuadro 11 eventos adversos de Edema en pacientes en el ensayo PROactive

Efectos Hepáticos

Hasta la fecha, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados por pioglitazona.. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 3 años de duración en el que se comparó pioglitazona con gliburida como tratamiento adicional a metformina e insulina, fue diseñado específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT sérica a más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas del ensayo y luego cada 12 semanas. Un total de 3/1051 (0.3%) pacientes tratados con pioglitazona y 9/1046 (0.9%) los pacientes tratados con gliburida desarrollaron valores de ALT superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia. Hasta la fecha, ninguno de los pacientes tratados con pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona ha presentado una ALT sérica superior a tres veces el límite superior del intervalo de referencia y una bilirrubina total correspondiente superior a dos veces el límite superior del intervalo de referencia, una combinación predictiva del potencial de lesión hepática grave inducida por el fármaco

Hipoglicemia

En los ensayos clínicos con pioglitazona, se notificaron acontecimientos adversos de hipoglucemia basados en el juicio clínico de los investigadores y no requirieron confirmación con la prueba de glucosa por punción en el dedo.

En el ensayo de adición a sulfonilurea de 16 semanas, la incidencia de hipoglucemia notificada fue del 3,7% con 30 mg de pioglitazona y del 0,5% con placebo. En el ensayo de adición a insulina de 16 semanas, la incidencia de hipoglucemia notificada fue del 7,9% con 15 mg de pioglitazona, del 15,4% con 30 mg de pioglitazona y del 4,8% con placebo.

La incidencia de hipoglucemia notificada fue mayor con pioglitazona 45 mg en comparación con pioglitazona 30 mg tanto en el ensayo de adición a sulfonilurea de 24 semanas (15,7% frente a 13,4%) como en el ensayo de adición a insulina de 24 semanas (47,8% frente a 43,5%).

Tres pacientes en estos cuatro ensayos fueron hospitalizados debido a hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo 30 mg de pioglitazona (0,9%) en el ensayo de adición a insulina de 24 semanas. Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia grave (definida como causar una interferencia considerable con las actividades habituales del paciente) que no requirió hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo 45 mg de pioglitazona en combinación con sulfonilurea (N=2) o 30 mg o 45 mg de pioglitazona en combinación con insulina (N=12).

Tumores De La Vejiga Urinaria

Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Durante el ensayo clínico proactivo de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) aleatorizados a pioglitazona y 5 de 2.633 (0.19%) aleatorizados a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) con pioglitazona y dos (0.08%) casos con placebo. Tras la finalización del ensayo, se observó un gran subgrupo de pacientes durante un máximo de 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento proactivo y observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizados a pioglitazona o placebo (HR =1.00, IC del 95%: 0.59-1.72)

Glimepirida

Las reacciones adversas que se produjeron en ensayos clínicos controlados con placebo y glimepirida en monoterapia, distintas de la hipoglucemia, incluyeron: cefalea (7,8% y 8,2%), lesión accidental (3,4% y 5,8%), síndrome gripal (4,4% y 5,4%), náuseas (3,4% y 5,0%) y mareos (2,4% y 5,0%), respectivamente.

Hipoglicemia

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de monoterapia de 14 semanas de duración, los pacientes que ya estaban en terapia con sulfonilurea se sometieron a un período de lavado de 3 semanas y luego fueron aleatorizados a glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes aleatorizados a recibir 4 mg u 8 mg de glimepirida se sometieron a un ajuste forzado de la dosis desde una dosis inicial de 1 mg hasta estas dosis finales, según la tolerancia. La incidencia global de posible hipoglucemia (definida por la presencia de al menos un síntoma que el investigador creía que podría estar relacionado con la hipoglucemia, no se requirió una medición simultánea de glucosa) fue del 4% para glimepirida 1 mg, del 17% para glimepirida 4 mg, del 16% para glimepirida 8 mg y del 0% para placebo. Todos estos eventos fueron auto-tratados

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en monoterapia de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. La dosis de glimepirida se ajustó hasta alcanzar un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 90-150 mg/dL. Las dosis diarias finales de glimepirida fueron de 1, 2, 3, 4, 6 u 8 mg. La incidencia global de posible hipoglucemia (como se definió anteriormente para el ensayo de 14 semanas) para glimepirida frente a placebo fue de 19,7% frente a 3,2%. Todos estos eventos fueron auto-tratados.

Aumento De Peso

La glimepirida, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso.

Reacciones Alérgicas

En los ensayos clínicos, se produjeron reacciones alérgicas, como Prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares, en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida. Estos pueden resolverse a pesar de continuar el tratamiento con glimepirida. Hay informes postcomercialización de reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, shock).

Pruebas De Laboratorio

Elevación de la alanina aminotransferasa sérica (ALT)

En 11 ensayos combinados controlados con placebo de glimepirida, el 1,9% de los pacientes tratados con glimepirida y el 0,8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica superior al doble del límite superior del rango de referencia.

Anomalías De Laboratorio

Pioglitazona

Efectos Hematológicos

La pioglitazona puede causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. En ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina disminuyeron entre un 2% y un 4% en los pacientes tratados con pioglitazona en comparación con un cambio medio en la hemoglobina de -1% a 1% en los pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático asociado al tratamiento con pioglitazona y no es probable que se asocien con ningún efecto hematológico clínicamente significativo.

Creatinfosfoquinasa

Durante la medición de la creatina fosfoquinasa (CPK) sérica especificada por el protocolo en ensayos clínicos con pioglitazona, se observó una elevación aislada de la CPK a más de 10 veces el límite superior del rango de referencia en nueve (0.2%) en pacientes tratados con pioglitazona (valores de 2.150 a 1.400 UI/L) y en pacientes no tratados con comparador. Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, se observó que dos pacientes presentaban un aumento de CPK en el último día de la administración y un paciente interrumpió el tratamiento con pioglitazona debido al aumento. Estas elevaciones se resolvieron sin secuelas clínicas aparentes. Se desconoce la relación de estos acontecimientos con el tratamiento con pioglitazona

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de pioglitazona y glimepirida. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, por lo general no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Pioglitazona

• Edema macular diabético de Nueva aparición o deterioro con disminución de la agudeza visual.
• Insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Se han notificado informes postcomercialización de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con pioglitazona, tanto con como sin cardiopatía previamente conocida y tanto con como sin administración concomitante de insulina.

En la experiencia postcomercialización, se han notificado aumentos de peso inusualmente rápidos y aumentos superiores a los observados generalmente en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimenten tales aumentos deben ser evaluados por acumulación de líquidos y eventos relacionados con el volumen, tales como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.

Glimepirida

• Reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
• Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
• Deterioro de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede evolucionar a insuficiencia hepática.
• Porfiria cutánea tardía, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica
• Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia
• Trombocitopenia (incluyendo casos graves con recuento de plaquetas inferior a 10.000 / mcL) y púrpura trombocitopénica
• Reacciones hepáticas de porfiria y reacciones similares a disulfiram
• Hiponatremia y síndrome de Secesión inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen afecciones médicas que se sabe que causan hiponatremia o aumentan la liberación de hormona antidiurética

Pioglitazona

Durante los ensayos clínicos controlados, se ha notificado un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

Glimepirida

Una sobredosis de glimepirida, como con otras sulfonilureas, puede producir hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar con glucosa oral. Las reacciones hipoglucémicas graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia grave con coma, convulsiones o deterioro neurológico se puede tratar con glucagón o glucosa intravenosa. La observación continuada y la ingesta adicional de carbohidratos pueden ser necesarias porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica.

Absorción Y Biodisponibilidad:

Dibiglim-P

Se realizaron estudios de bioequivalencia tras la administración de una dosis única de los comprimidos de Dibiglim-P 30 mg/2 mg y 30 mg/4 mg y la administración concomitante de pioglitazona (30 mg) y glimepirida (2 mg o 4 mg) en ayunas en sujetos sanos.

Basándose en el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de pioglitazona y glimepirida, Dibiglim-P 30 mg/2 mg y 30 mg/4 mg fueron bioequivalentes a 30 mg de pioglitazona administrados concomitantemente con glimepirida (2 mg o 4 mg, respectivamente).

Los alimentos no modificaron la exposición sistémica a glimepirida o pioglitazona tras la administración de Dibiglim-P. La presencia de Alimentos no alteró significativamente el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax) de glimepirida o pioglitazona ni la Cmax de pioglitazona. Sin embargo, para glimepirida, hubo un aumento del 22% en la Cmax cuando Dibiglim-P se administró con alimentos.

Pioglitazona

Tras la administración de pioglitazona una vez al día, las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y sus principales metabolitos activos, M-III (derivado ceto de pioglitazona) y M-IV (derivado hidroxilo de pioglitazona), se alcanzan en un plazo de siete días. En el estado estacionario, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o superiores a las de pioglitazona. En el estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona representa aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas Totales de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del AUC total.

La Cmax, AUC y las concentraciones séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona y m-III y M-IV aumentaron proporcionalmente con las dosis administradas de 15 mg y 30 mg al día.

Tras la administración oral de pioglitazona, el Tmax de pioglitazona se produjo en las dos horas siguientes. La comida retrasa el Tmáx de tres a cuatro horas, pero no altera el grado de absorción (AUC).

Glimepirida

Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron concentraciones máximas del fármaco (Cmax) dos o tres horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax media y el AUC disminuyeron en un 8% y un 9%, respectivamente.

Glimepirida no se acumula en el suero tras la administración de dosis múltiples. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento (CL / F) de glimepirida tras la administración oral no cambia en el intervalo de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.

En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron del 15% al 23% y del 24% al 29%, respectivamente.

Distribución

Pioglitazona

El volumen de distribución aparente medio (Vd/F) de pioglitazona tras la administración de una dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± de) L/kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>99%), principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. M-III y M-IV también se unen ampliamente (>98%) a la albúmina sérica.

Glimepirida

Tras la administración intravenosa (IV) en sujetos sanos, la Vd/F fue de 8,8 L (113 mL/kg) y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 mL/min. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo

Pioglitazona

La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación, los metabolitos también se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o sulfato. Los metabolitos M-III y M-IV son los principales metabolitos activos circulantes en humanos.

In vitro los datos demuestran que varias isoformas del CYP están implicadas en el metabolismo de la pioglitazona, entre ellas la CYP2C8 y, en menor grado, la CYP3A4, con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluyendo la CYP1A1, principalmente extrahepática. In vivo el estudio de pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un inhibidor potente del CYP2C8, demostró que la pioglitazona es un sustrato del CYP2C8. El cociente urinario 6ß-hidroxicortisol/cortisol medido en pacientes tratados con pioglitazona mostró que la pioglitazona no es un inductor potente del enzima CYP3A4.

Glimepirida

Glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxietil (M1) y el derivado carboxilo (M2). CYP2C9 está implicado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En animales, M1 posee alrededor de un tercio de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 produce efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos. M2 está inactivo.

Excreción Y Eliminación

Pioglitazona

Tras la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en orina. La eliminación Renal de la pioglitazona es despreciable y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se supone que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis inalterada o en forma de metabolitos y se elimina en las heces.

La semivida sérica Media (t_1/2) de pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) varían de tres a siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado en cinco a siete L / H.

Glimepirida

Cuando ¹⁴C-glimepirida se administró por vía oral a tres hombres sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recuperó en la orina en siete días. M1 y M2 representaron entre el 80% y el 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 A M2 en la orina fue aproximadamente 3: 2 en dos sujetos y 4:1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces. M1 y M2 representaron aproximadamente el 70% (la relación de M1 A M2 fue 1:3) de la radiactividad recuperada en las heces. Ningún fármaco original se recuperó de la orina o las heces. Tras la administración IV en pacientes, no se observó excreción biliar significativa de glimepirida o de su metabolito M1

Insuficiencia Renal

Pioglitazona

La semivida de eliminación sérica de pioglitazona, m-III y M-IV permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal moderada [aclaramiento de creatinina (CLcr) 30 a 50 mL/min] y grave (CLcr <30 mL/min) en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Glimepirida

En un ensayo abierto de dosis única, se administró glimepirida 3 mg a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave según la estimación del CLcr: el Grupo I consistió en cinco pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr >50 mL/min), el Grupo II consistió en 3 pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr = 20 a 50 mL/min) y el Grupo III consistió en siete pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <20 mL/min). Aunque las concentraciones séricas de glimepirida disminuyeron con la disminución de la función renal, el Grupo III tuvo un AUC medio 2,3 veces mayor para M1 y un AUC medio 8,6 veces mayor para M2 en comparación con los AUC medios correspondientes del Grupo I._½ para glimepirida no cambió, mientras que el t_½ para M1 y m2 aumentó a medida que disminuía la función renal. La excreción urinaria media de M1 más M2 como porcentaje de la dosis disminuyó del 44,4% para el Grupo I al 21,9% para el Grupo II y al 9,3% para el Grupo III.

Insuficiencia Hepática

Pioglitazona

En comparación con los controles sanos, los sujetos con insuficiencia hepática (Grado B/C De Child-Turcotte-Pugh) presentan una reducción aproximada del 45% en la media de la Cmax de pioglitazona y pioglitazona total (pioglitazona, m-III y M-IV), pero sin cambios en los valores medios del AUC. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Hay informes postcomercialización de insuficiencia hepática con pioglitazona y los ensayos clínicos han excluido generalmente a los pacientes con ALT sérica >2,5 veces el límite superior del rango de referencia.

Utilice Dibiglim-P con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Glimepirida

Se desconoce si existe un efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de glimepirida porque la farmacocinética de glimepirida no se ha evaluado adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes Geriátricos

Pioglitazona

En sujetos sanos de edad avanzada, la Cmax de pioglitazona no fue significativamente diferente, pero los valores de AUC fueron aproximadamente un 21% más altos que los alcanzados en sujetos más jóvenes. La media t_½ también se prolongó la administración de pioglitazona en sujetos de edad avanzada (unas 10 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (unas siete horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que pudiera considerarse clínicamente relevante.

Glimepirida

Se evaluó una comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 ≤65 años y aquellos >65 años en un estudio de dosis múltiples utilizando una dosis diaria de 6 mg. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre los dos grupos de edad. El AUC medio en el estado estacionario para los pacientes de edad avanzada fue aproximadamente un 13% inferior al de los pacientes más jóvenes, el aclaramiento medio ajustado por peso para los pacientes de edad avanzada fue aproximadamente un 11% superior al de los pacientes más jóvenes.

Pacientes Pediátricos

No se han realizado estudios farmacocinéticos de Dibiglim-P en pacientes pediátricos.

Pioglitazona

No se ha establecido la seguridad y eficacia de pioglitazona en pacientes pediátricos. Dibiglim-P no está recomendado para uso en pacientes pediátricos.

Género

Pioglitazona

Los valores medios de Cmax y AUC de pioglitazona aumentaron entre un 20% y un 60% en mujeres en comparación con hombres. En ensayos clínicos controlados, las disminuciones de HbA1c respecto al valor basal fueron generalmente mayores en mujeres que en hombres (diferencia media media en HbA1c del 0,5%). Debido a que el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ningún ajuste de dosis basado en el sexo solo.

Glimepirida

No hubo diferencias entre hombres y mujeres en la farmacocinética de glimepirida cuando se realizó un ajuste por diferencias en el peso corporal.

ETNICIDAD

Pioglitazona

No se dispone de datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos.

Glimepirida

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la raza sobre la farmacocinética de glimepirida, pero en ensayos controlados con placebo de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2, La reducción de la HbA1c fue comparable en caucásicos (n=536), negros (n=63) E HISPANOS (n=63).

Pacientes Obesos

La farmacocinética de glimepirida y sus metabolitos se midió en un estudio de dosis única en el que participaron 28 pacientes con diabetes tipo 2 con peso corporal normal o con obesidad mórbida. Mientras que el Tmax, CL / F y Vd/F de glimepirida en los pacientes con obesidad mórbida fueron similares a los del grupo de peso normal, los obesos mórbidos tuvieron Cmax y AUC más bajos que los de peso corporal normal. Los valores medios de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ de glimepirida en la normalidad frente a. los pacientes con obesidad mórbida fueron 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 horas·ng/mL vs. 2820 ± 1110 horas * ng / mL y 4000 ± 1320 horas·ng/mL frente a 3280 ± 1360 horas·ng / mL, respectivamente