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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está indicado para el tratamiento de la obesidad, incluida la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso, y debe usarse junto con una dieta baja en calorías. Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se recomienda para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ≥ 30 kg / m², o ≥ 27 kg / m² en presencia de otros factores de riesgo (p. Ej., diabetes, dislipidemia, hipertensión controlada).
A continuación se muestra un cuadro del Índice de masa corporal (IMC) basado en varias alturas y pesos.
El IMC se calcula tomando el peso del paciente, en kg, y dividiéndolo por la altura del paciente, en metros, al cuadrado. Las conversiones métricas son las siguientes: libras 2.2 = kg; pulgadas × 0.0254 = metros.
| IMC | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
| W E I G H T (lbs) | |||||||||||||
| 4'10 " | 119) | 124) | 129) | 134) | 138) | 143) | 149) | 153) | 158 | 163 | 167 | 191 | |
| 4'11 " | 124) | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 154 | 158 | 164 | 169 | 173) | 198 | |
| 5 ' | 128) | 133) | 138) | 143) | 148) | 153) | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
| 5'1 " | 132) | 137) | 143) | 148) | 153) | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
| 5'2 " | 136) | 142) | 147) | 153) | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
| H | 5'3 " | 141) | 146) | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197) | 225 |
| 5'4 " | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174) | 181 | 187 | 193) | 199 | 204 | 232 | |
| E | 5'5 " | 150 | 156 | 162 | 168 | 174) | 180 | 187 | 193) | 199 | 205 | 210 | 240 |
| 5'6 " | 155 | 161 | 167 | 173) | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
| I | 5'7 " | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
| 5'8 " | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197) | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
| G | 5'9 " | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
| 5'10 " | 174) | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
| H | 5'11 " | 179 | 186 | 193) | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
| 6 ' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
| T | 6'1 " | 189 | 197) | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
| 6'2 " | 194) | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
| 6'3 " | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
La dosis inicial recomendada de Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) es de 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis puede ajustarse después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. La presión arterial y los cambios en la frecuencia cardíaca deben tenerse en cuenta al tomar decisiones con respecto a la titulación de la dosis (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
No se recomiendan dosis superiores a 15 mg diarios. En la mayoría de los ensayos clínicos, Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se administró por la mañana.
El análisis de numerosas variables s ha indicado que aproximadamente el 60% de los pacientes que pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Mesura (clorhidrato de sibutramina monohidrato) en combinación con una dieta baja en calorías, pierde al menos un 5% (sustraído con placebo) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis de Mesura (clorhidrato de sibutramina monohidrato). Por el contrario , aproximadamente el 80% de los pacientes que no pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de Mesura (clorhidrato de sibutramina monohidrato) No pierdas al menos un 5% (sustraído con placebo) de su peso corporal inicial al final de 6 meses a 1 año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente no ha perdido al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debe considerar la reevaluación de la terapia, que puede incluir aumentar la dosis o la interrupción de Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
La seguridad y efectividad de Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), como se demostró en ensayos doble ciego controlados con placebo, no se han determinado más allá de 2 años en este momento.
Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) está contraindicado en pacientes:
- con antecedentes de enfermedad coronaria (p. ej., angina, antecedentes de infarto de miocardio), insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial periférica, arritmia o enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipertensión controlada inadecuadamente> 145/90 mm Hg (ver ADVERTENCIAS).
- mayores de 65 años.
- recibir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver ADVERTENCIAS).
- con hipersensibilidad a la sibutramina o cualquiera de los ingredientes inactivos de Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
- que tienen un trastorno alimentario importante (anorexia nerviosa o bulimia nerviosa).
- tomar otros medicamentos para perder peso de acción central.
ADVERTENCIAS
Enfermedad cardiovascular concomitante
Debido a un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular, Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no debe usarse en pacientes con antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o accidente cerebrovascular.
Presión arterial y pulso
Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) AUMENTA SUSTANCIALMENTE LA PRESIÓN DE SANGRE Y / O LA TASA DE PULSO EN ALGUNOS PACIENTES. EL MONITOREO REGULAR DE LA PRESIÓN DE SANGRE Y LA TASA DE PULSO SE RECIBE CUANDO SE PRESCRIBE Mesura (monhidrato de clorhidrato de sibutramina).
En estudios de obesidad controlados con placebo, sibutramina de 5 a 20 mg una vez al día se asoció con aumentos medios en la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 1 a 3 mm Hg en relación con el placebo, y con aumentos medios en la frecuencia del pulso en relación con el placebo de aproximadamente 4 a 5 latidos por minuto. Se observaron mayores aumentos en algunos pacientes, particularmente cuando se inició la terapia con sibutramina a las dosis más altas (ver tabla a continuación). En estudios previos a la comercialización de obesidad controlados con placebo, El 0,4% de los pacientes tratados con sibutramina fueron descontinuados por hipertensión (SBP ≥ 160 mm Hg o DBP ≥ 95 mm Hg) en comparación con 0.4% en el grupo placebo, y el 0.4% de los pacientes tratados con sibutramina fueron descontinuados por taquicardia (pulso ≥ 100bpm) en comparación con 0.1% en el grupo placebo. La presión arterial y el pulso deben medirse antes de comenzar la terapia con Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) y deben controlarse a intervalos regulares a partir de entonces. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido en la presión arterial o la frecuencia del pulso mientras reciben Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina), se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis. Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe administrarse con precaución a aquellos pacientes con antecedentes de hipertensión (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN), y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o mal controlada.
Porcentaje de valores atípicos en los estudios 1 y 2
| Dosis (mg) | SBP | % Outliers * | |
| DBP | Pulso | ||
| Placebo | 9 | 7 | 12 |
| 5 | 6 | 20 | 16 |
| 10 | 12 | 15 | 28 |
| 15 | 13 | 17 | 24 |
| 20 | 14 | 22 | 37 |
| * Outlier definido como aumento desde el inicio de ≥ 15 mm Hg para tres visitas consecutivas (SBP), ≥ 10 mm Hg para tres visitas consecutivas (DBP), o pulso ≥ 10 lpm para tres visitas consecutivas. |
Interacción potencial con inhibidores de la monoaminooxidasa
Mesura (hidrato de clorhidrato de sibutramina monohidrato) es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina y no debe usarse concomitantemente con los IMAO (ver PRECAUCIONES: subsección INTERACCIONES DE DROGAS). Debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de suspender los IMAO antes de comenzar el tratamiento con Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Del mismo modo, debe haber al menos un intervalo de 2 semanas después de suspender Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) antes de comenzar el tratamiento con IMAO.
Síndrome de serotonina o reacciones similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El desarrollo de un síndrome de serotonina potencialmente mortal, o síndrome neuroléptico maligno (NMS)-como reacciones, ha sido reportado solo con SNRI e SSRI, incluyendo Mesura (clorhidrato de sibutramina monohidrato) tratamiento, pero particularmente con el uso concomitante de drogas serotoninérgicas (incluidos los triptanos) con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAO) o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, incoordinación) y / o síntomas gastrointestinales [p. ej., náuseas, vómitos, diarrea] (verPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS). El síndrome de serotonina, en su forma más grave, puede parecerse al síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de signos vitales y cambios en el estado mental. Se debe controlar a los pacientes para detectar la aparición del síndrome de serotonina o los signos y síntomas similares a los del SNM.
Glaucoma
Debido a que Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) puede causar midriasis, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Varios
Causas orgánicas de la obesidad (p. Ej., el hipotiroidismo no tratado) debe excluirse antes de recetar Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina).
PRECAUCIONES
Hipertensión pulmonar
Ciertos agentes de pérdida de peso de acción central que causan la liberación de serotonina de los terminales nerviosos se han asociado con hipertensión pulmonar (HPP), una enfermedad rara pero letal. En estudios clínicos previos a la comercialización, no se han notificado casos de HPP con cápsulas de sibutramina. Sin embargo, debido a la baja incidencia de esta enfermedad en la población subyacente, no se sabe si Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) puede causar esta enfermedad o no.
Convulsiones
Durante las pruebas previas a la comercialización, se informaron convulsiones en <0.1% de los pacientes tratados con sibutramina. Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.
Sangrado
Ha habido informes de sangrado en pacientes que toman sibutramina. Si bien una relación causal no está clara, se recomienda precaución en pacientes predispuestos a eventos hemorrágicos y aquellos que toman medicamentos concomitantes que se sabe que afectan la hemostasia o la función plaquetaria.
Piedras de gallina
La pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.
Deterioro renal
Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis (ver Farmacocinética - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).
Disfunción hepática
Los pacientes con disfunción hepática grave no se han estudiado sistemáticamente; Por lo tanto, Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no debe usarse en dichos pacientes.
Interferencia con rendimiento cognitivo y motor
Aunque la sibutramina no afectó el rendimiento psicomotor o cognitivo en voluntarios sanos, cualquier medicamento activo del SNC tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras.
Información para pacientes
Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean el Guía de medicación antes de comenzar la terapia con Mesura (monhidrato de clorhidrato de sibutramina) y volver a leerlo cada vez que se renueve la receta.
Los médicos también deben discutir con sus pacientes cualquier parte del prospecto que sea relevante para ellos. En particular, se debe enfatizar la importancia de mantener citas para visitas de seguimiento.
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan erupción cutánea, urticaria u otras reacciones alérgicas.
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento recetado o de venta libre, especialmente agentes reductores de peso, descongestionantes, antidepresivos, supresores de la tos, litio, dihidroergotamina, sumatriptán (Imitrex®), o triptófano, ya que existe la posibilidad de interacciones.
Se debe recordar a los pacientes la importancia de controlar su presión arterial y pulso a intervalos regulares.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
La sibutramina se administró en la dieta a ratones (1.25, 5 o 20 mg / kg / día) y ratas (1), 3), o 9 mg / kg / día) durante dos años generando AUC plasmáticos máximos combinados de los dos metabolitos activos principales equivalentes a 0.4 y 16 veces, respectivamente, los que siguen una dosis humana diaria de 15 mg. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones o en ratas hembras. En ratas macho hubo una mayor incidencia de tumores benignos de las células intersticiales testiculares; tales tumores se ven comúnmente en ratas y tienen mediación hormonal. Se desconoce la relevancia de estos tumores para los humanos.
Mutagenicidad
La sibutramina no fue mutagénica en la prueba de Ames in vitro Ensayo de mutación celular del hámster chino V79 in vitro ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos o ensayo de micronúcleos en ratones. Se encontró que sus dos metabolitos activos principales tenían actividad mutagénica bacteriana equívoca en la prueba de Ames. Sin embargo, ambos metabolitos dieron resultados consistentemente negativos en el in vitro Ensayo de mutación celular del hámster chino V79 in vitro ensayo de clastogenicidad en linfocitos humanos in vitro Ensayo de reparación de ADN en células HeLa, ensayo de micronúcleos en ratones y ensayo de síntesis de ADN no programado in vivo en hepatocitos de rata.
Deterioro de la fertilidad
En ratas, no hubo efectos sobre la fertilidad a dosis que generaron AUC plasmáticos combinados de los dos metabolitos activos principales hasta 32 veces más que después de una dosis humana de 15 mg. A las 13 veces el AUC combinado humano, hubo toxicidad materna, y el comportamiento de construcción de nidos de las represas se vio afectado, lo que condujo a una mayor incidencia de mortalidad perinatal; no hubo efecto aproximadamente 4 veces el AUC combinado humano
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
Los estudios radiomarcados en animales indicaron que la distribución de tejidos no se vio afectada por el embarazo, con una transferencia relativamente baja al feto. En ratas, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de 1, 3, o r 10 mg / kg / día, generando AUC plasmáticos combinados de los dos metabolitos activos principales hasta aproximadamente 32 veces más que después de la dosis humana de 15 mg. En conejos dosificados a 3, 15 o 75 mg / kg / día, el AUC plasmático mayor de aproximadamente 5 veces mayor que la dosis humana de 15 mg causó toxicidad materna. A dosis marcadamente tóxicas, Los conejos con cinturón holandés tenían una incidencia ligeramente mayor que la de control de los cachorros con un hocico corto y amplio, pinnae redondeado corto, cola corta y, en mi entonces, huesos largos engrosados más cortos en las extremidades; a dosis relativamente altas en conejos blancos de Nueva Zelanda, un estudio mostró una incidencia ligeramente mayor que la de control de cachorros con anomalías cardiovasculares, mientras que un segundo estudio mostró una incidencia menor que en el grupo control.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos adecuados mientras toman Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina). Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen la intención de volverse reñidos mientras toman Mesura (monhidrato de clorhidrato de sibutramina).
Madres lactantes
No se sabe si la sibutramina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) no está recomendado para uso en madres lactantes. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando.
Uso pediátrico
La eficacia de la sibutramina en adolescentes obesos no se ha estudiado adecuadamente.
El mecanismo de acción de la sibutramina que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina es similar al mecanismo de acción de algunos antidepresivos. Análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de antidepresivos en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor (MD D) trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos psiquiátricos han revelado un mayor riesgo de eventos adversos que representan un comportamiento suicida o pensamiento durante los primeros meses de tratamiento en aquellos que reciben antidepresivos. El riesgo promedio de tales eventos en pacientes que recibieron antidepresivos fue del 4%, el doble del riesgo de placebo del 2%.
No se han realizado ensayos controlados con placebo de sibutramina en niños o adolescentes con MDD, TOC u otros trastornos psiquiátricos. En un estudio de los olores de adole con obesidad en el que 368 pacientes fueron tratados con sibutramina y 130 pacientes con placebo, un paciente en el grupo de sibutr amina y un paciente en el grupo de placebo intentaron suicidarse. La ideación suicida fue reportada por 2 pacientes tratados con sibutramina y ninguno de los pacientes con placebo. Se desconoce si la sibutramina aumenta el riesgo de comportamiento suicida o pensamiento en pacientes pediátricos.
Los datos son inadecuados para recomendar el uso de sibutramina para el tratamiento de la obesidad en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de sibutramina no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años. La sibutramina está contraindicada en este grupo de pacientes (ver CONTRAINDICACIONES). La farmacocinética en pacientes de edad avanzada se analiza en "FARMACOLOGÍA CLÍNICA.”
En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina (n = 2068) y el 7% de los pacientes tratados con placebo (n = 884) se retiraron por eventos adversos.
En estudios controlados con placebo, los eventos más comunes fueron boca seca, anorexia, insomnio, estreñimiento y dolor de cabeza. Los eventos adversos en estos estudios que ocurren en ≥ 1% de los pacientes tratados con sibutramina y con mayor frecuencia que en el grupo placebo se muestran en la siguiente tabla.
Pacientes obesos en estudios controlados por placebo
| SISTEMA CORPORAL Evento adverso | Sibutramina (n = 2068) % Incidencia | Placebo (n = 884) % Incidencia |
| CUERPO COMO TODO | ||
| Dolor de cabeza | 30,3 | 18,6 |
| Dolor de espalda | 8.2 | 5.5 |
| Síndrome de gripe | 8.2 | 5.8 |
| Accidente de lesiones | 5.9 | 4.1 |
| Astenia | 5.9 | 5.3 |
| Dolor abdominal | 4.5 | 3.6 |
| Dolor en el pecho | 1.8 | 1.2 |
| Dolor de cuello | 1.6 | 1.1 |
| Reacción alérgica | 1.5 | 0.8 |
| SISTEMA CARDIOVASCULAR | ||
| Taquicardia | 2.6 | 0.6 |
| Vasodilatación | 2.4 | 0.9 |
| Migraña | 2.4 | 2.0 |
| Hipertensión / aumento de la presión arterial | 2.1 | 0.9 |
| Palpitación | 2.0 | 0.8 |
| SISTEMA DIGESTIVO | ||
| Anorexia | 13.0 | 3.5 |
| Estreñimiento | 11,5 | 6.0 |
| Aumento del apetito | 8.7 | 2.7 |
| Náuseas | 5.9 | 2.8 |
| Dispepsia | 5.0 | 2.6 |
| Gastritis | 1.7 | 1.2 |
| Vómitos | 1.5 | 1.4 |
| Trastorno rectal | 1.2 | 0.5 |
| METABOLIC Y NUTRICIONAL | ||
| Sed | 1.7 | 0.9 |
| Edema generalizado | 1.2 | 0.8 |
| SISTEMA MUSCULOSKELETAL | ||
| Artralgia | 5.9 | 5.0 |
| Mialgia | 1.9 | 1.1 |
| Tenosinovitis | 1.2 | 0.5 |
| Trastorno articular | 1.1 | 0.6 |
| SISTEMA NERVIOSO | ||
| Boca seca | 17.2 | 4.2 |
| Insomnio | 10.7 | 4.5 |
| Mareo | 7.0 | 3.4 |
| Nerviosismo | 5.2 | 2.9 |
| Ansiedad | 4.5 | 3.4 |
| Depresión | 4.3 | 2.5 |
| Parestesia | 2.0 | 0.5 |
| Somnolencia | 1.7 | 0.9 |
| Estimulación del SNC | 1.5 | 0.5 |
| Labilidad emocional | 1.3 | 0.6 |
| SISTEMA RESPIRATORIO | ||
| Rinitis | 10.2 | 7.1 |
| Faringitis | 10.0 | 8.4 |
| Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
| Tos incr facilidad | 3.8 | 3.3 |
| Laringitis | 1.3 | 0.9 |
| PIEL Y APÉNDAJES | ||
| Sarpullido | 3.8 | 2.5 |
| Sudando | 2.5 | 0.9 |
| Herpes simple | 1.3 | 1.0 |
| Acné | 1.0 | 0.8 |
| SENTIDOS ESPECIALES | ||
| Perversión de sabor | 2.2 | 0.8 |
| Trastorno del oído | 1.7 | 0.9 |
| Dolor de oído | 1.1 | 0.7 |
| SISTEMA UROGENITAL | ||
| Dismenorrea | 3.5 | 1.4 |
| Infección del tracto urinario | 2.3 | 2.0 |
| Monilia vaginal | 1.2 | 0.5 |
| Metrorragia | 1.0 | 0.8 |
Se informaron los siguientes eventos adversos adicionales en ≥ 1% de todos los pacientes que recibieron sibutramina en estudios previos a la comercialización controlados e incontrolados.
El cuerpo como un todo: fiebre.
Sistema digestivo : diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastorno dental.
Metabólico y Nutricional: edema periférico.
Sistema musculoesquelético : artritis.
Sistema nervioso: agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
Sistema respiratorio: bronquitis, disnea.
Piel y apéndices : prurito.
Sentidos especiales: ambliopía.
Sistema urogenital : trastornos menstruales.
Otros eventos adversos
Estudios clínicos
Convulsiones
Se informaron convulsiones como un evento adverso en tres de los pacientes tratados con sibutramina (0.1%) de 2068 y en ninguno de los 884 pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad precomercializados en placebo. Dos de los tres pacientes con convulsiones tenían factores potencialmente predisponentes (uno tenía antecedentes de epilepsia; uno tenía un diagnóstico posterior de tumor cerebral). La incidencia en todos los sujetos que recibieron sibutramina (tres de 4,588 sujetos) fue inferior al 0.1%.
Equimosis / trastornos hemorrágicos
Se observó equimosis (abrutamiento) en el 0,7% de los pacientes con tratamiento de sibutramina y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo en estudios de obesidad controlados con placebo previos a la comercialización. Un paciente tuvo sangrado prolongado de una pequeña cantidad que ocurrió durante una cirugía facial menor. La sibutramina puede tener un efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la absorción de serotonina.
Nefritis intersticial
Se informó nefritis intersticial aguda (confirmada por biopsia) en un paciente obeso que recibió sibutramina durante los estudios previos a la comercialización. Después de la interrupción del medicamento, se administraron diálisis y corticosteroides orales; función renal normalizada. El paciente se recuperó por completo.
Hallazgos de laboratorio alterados
Las pruebas de función hepática anormales, incluidos los aumentos en AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina, se informaron como eventos adversos en el 1.6% de los pacientes obesos tratados con sibutramina en ensayos controlados con placebo en comparación con el 0.8% de los pacientes con placebo. En estos estudios, se produjeron valores potencialmente clínicamente significativos (bilirrubina total ≥ 2 mg / dL; ALT, AST, GGT, LDH o fosfatasa alcalina ≥ 3 Ã - límite superior de la normalidad) en 0% (fosfatasa alcalina) a 0.6% (ALT ) de los pacientes tratados con sibutramina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Los valores anormales tendieron a ser esporádicos, a menudo disminuidos con el tratamiento continuo, y no mostraron una relación dosis-respuesta clara.
Informes de postmarketing
Los informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con el uso de sibutramina se enumeran a continuación. Es importante enfatizar que aunque estos eventos ocurrieron durante el tratamiento con sibutramina, pueden no tener una relación causal con el medicamento. La obesidad en sí, los estados concurrentes de la enfermedad / factores de riesgo, o la reducción de peso pueden estar asociados con un mayor riesgo para algunos de estos eventos.
Psiquiátrico
Raramente se han notificado casos de depresión, psicosis, manía, ideación suicida y suicidio en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si alguno de estos eventos ocurre durante el tratamiento con sibutramina, se debe considerar la interrupción.
Hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad alérgica que van desde erupciones cutáneas leves y urticaria hasta angioedema y anafilaxia (ver CONTRAINDICACIONES e INFORMACIÓN DEL PACIENTE, y otros informes de reacciones alérgicas que se enumeran a continuación).
Otros eventos informados de postmarketing
Cuerpo en su conjunto: shock anafiláctico, reacción anafilactoide, presión torácica, opresión en el pecho, edema facial, dolor en las extremidades, muerte súbita inexplicable.
Sistema cardiovascular: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, disminución de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio, taquicardia supraventricular, síncope, torsade de pointes, dolor de cabeza vascular, taquicardia ventricular, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular.
Sistema digestivo: colecistitis, colelitiasis, úlcera duodenal, eructos, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, úlcera bucal, úlcera estomacal, edema de la lengua.
Sistema endocrino: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Sistema Hemico y Linfático : anemia, leucopenia, linfadenopatía, petequias, trombocitopenia. Hiperglucemia metabólica y nutricional, hipoglucemia.
Sistema musculoesquelético : artrosis, bursitis.
Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, amnesia, ira, accidente cerebrovascular, disminución de la concentración, confusión, depresión agravada, síndrome de Gilles de la Tourette, hipestesia, disminución de la libido, aumento de la libido, cambios de humor, pesadillas, pérdida de memoria a corto plazo, trastorno del habla, isquémico transitorio ataque, temblor, contracción, vértigo.
Sistema respiratorio: epistaxis, congestión nasal, trastorno respiratorio, bostezo. Alopía de piel y apéndices, dermatitis, fotosensibilidad (piel), urticaria.
Sentidos especiales: visión anormal, visión borrosa, ojo seco, dolor ocular, aumento de la presión intraocular, otitisexterna, otitis media, fotosensibilidad (ojos), tinnitus.
Sistema urogenital : eyaculación anormal, hematuria, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, dificultad para miccionar, retención urinaria.
Abuso de drogas y dependencia
Sustancia controlada
Mesura (monohidrato de clorhidrato de sibutramina) se controla en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas (CSA).
Abuso y dependencia física y psicológica
Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y seguir a dichos pacientes de cerca, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso (p. Ej., desarrollo farmacológico de tolerancia, incremento de dosis, comportamiento de búsqueda de drogas).
Manejo de sobredosis
Existe una experiencia limitada de sobredosis con sibutramina. Los eventos adversos más frecuentes asociados con una sobredosis son taquicardia, hipertensión, dolor de cabeza y mareos. La traición debe consistir en medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis: se debe establecer una vía aérea según sea necesario; se recomienda monitorizar los signos cardíacos y vitales; Se deben instituir medidas generales sintomáticas y de apoyo. Se puede indicar el uso cauteloso de bloqueadores β para controlar la presión arterial elevada o la taquicardia. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis mostraron que los metabolitos de sibutramina no se eliminaron en un grado significativo con hemodiálisis. (ver Farmacocinética - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).
La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de su secundaria (M1) y primario (M2) metabolitos amina. El compuesto original, la sibutramina, es un potente inhibidor de la serotonina (5Âhidroxitriptamina, 5-HT) y la recaptación de noradrenalina in vivo, pero no in vitro Sin embargo, los metabolitos M.1 y M2 inhibir la recaptación de estos neurotransmisores ambos in vitro e in vivo.
En tejido cerebral humano, M1 y M2 También inhibe la recaptación de dopamina in vitro , pero con una potencia ~ 3 veces menor que para la inhibición de la recaptación de serotonina o noradrenalina.
Potencias de sibutramina, M1 y M2 como inhibidores in vitro de la recaptación de monoamina en la potencia cerebral humana para inhibir la recaptación de monoamina (Ki; nM)
| Serotonina | Norepinefrina | Dopamina | |
| Sibutramina | 298 | 5451 | 943 |
| M1 | 15 | 20 | 49 |
| M2 | 20 | 15 | 45 |
Un estudio que utilizó muestras de plasma tomadas de voluntarios tratados con sibutramina mostró la inhibición de la recaptación de monoamina de la noradrenalina> serotonina> dopamina; Las inhibiciones máximas fueron noradrenalina = 73%, serotonina = 54% y dopamina = 16%.
Sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no son agentes liberadores de serotonina, noradrenalina o dopamina. Después de la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado el agotamiento de las monoaminas cerebrales.
Sibutramina, M1 y M2 no exhibe evidencia de acciones anticolinérgicas o antihistaminérgicas. Además, los perfiles de unión al receptor muestran que la sibutramina, M1 y M2 tener baja afinidad por la serotonina (5-HT1, 5ÂHT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), noradrenalina (β, β1, β3, α1 y α2), dopamina (D1 y D2), benzodiacepina y receptores de glutamato (NMDA). Estos compuestos también carecen de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa in vitro e in vivo.
Absorción
La sibutramina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal (Tmáx de 1,2 horas) después de la administración oral y sufre un metabolismo extenso de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L / hy vida media de 1,1 h) para formar el mono farmacológicamente activo y metabolitos di-desmetilo M1 y M2 Concentraciones plasmáticas máximas de M.1 y M2 se alcanzan dentro de 3 a 4 horas. Sobre la base de estudios de balance de masa, en promedio, se absorbe al menos el 77% de una dosis oral única de sibutramina. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de sibutramina.
Distribución
Los estudios radiomarcados en animales indicaron una distribución rápida y extensa en los tejidos: se encontraron las concentraciones más altas de material radiomarcado en los órganos de eliminación, el hígado y los riñones. In vitro, sibutramina, M1 y M2 están ampliamente unidos (97%, 94% y 94%, respectivamente) a proteínas plasmáticas humanas a concentraciones plasmáticas observadas después de dosis terapéuticas.
Metabolismo
La sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima citocromo P450 (3A4), a los metabolitos desmetil, M1 y M2 Estos metabolitos activos se metabolizan aún más por hidroxilación y conjugación con metabolitos farmacológicamente inactivos, M.5 y M6 Después de la administración oral de sibutramina radiomarcada, esencialmente todo el material radiomarcado pico en plasma se contabilizó por sibutramina sin cambios (3%), M.1 (6%), M2 (12%), M5 (52%) y M6 (27%).
M1 y M2 las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado estacionario dentro de los cuatro días posteriores a la administración y fueron aproximadamente dos veces más altas que después de una dosis única. La vida media de eliminación de M1 y M2, 14 y 16 horas, respectivamente, no cambiaron después de una dosificación repetida.
Excreción
Aproximadamente el 85% (rango 68-95%) de una dosis única radiomarcada administrada por vía oral se excretó en orina y heces durante un período de recolección de 15 días con la mayoría de la dosis (77%) excretada en la orina. Los principales metabolitos en la orina fueron M5 y M6; sibutramina sin cambios, M1y M2 no fueron detectados. La ruta principal de excreción para M1 y M2 es metabolismo hepático y para M5 y M6 es excreción renal.
Resumen de parámetros farmacocinéticos
Intervalos de confianza medios (% CV) y 95% de parámetros farmacocinéticos (dosis = 15 mg)
| Estudiar población | Cmax (ng / ml) | Tmax (h) | AUC † (ng * h / mL) | T½ (h) |
| Metabolito M1 | ||||
| Población objetivo: | ||||
| Sujetos obesos (n = 18) | 4.0 (42) | 3.6 (28) | 25,5 (63) | - - |
| 3.2 - 4.8 | 3.1 - 4.1 | 18.1 - 32.9 | ||
| Población especial: | ||||
| Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 2.2 (36) | 3.3 (33) | 18,7 (65) | - - |
| 1.8 - 2.7 | 2.7 - 3.9 | 11,9 - 25,5 | ||
| Metabolito M2 | ||||
| Población objetivo: | ||||
| Sujetos obesos (n = 18) | 6.4 (28) | 3.5 (17) | 92,1 (26) | 17,2 (58) |
| 5.6 - 7.2 | 3.2 - 3.8 | 81,2 - 103 | 12,5 - 21,8 | |
| Población especial: | ||||
| Insuficiencia hepática moderada (n = 12) | 4.3 (37) | 3.8 (34) | 90,5 (27) | 22,7 (30) |
| 3.4 - 5.2 | 3.1 - 4.5 | 76,9 - 104 | 18,9 - 26,5 | |
| † Calculado solo hasta 24 horas para M1. | ||||
Efecto de los alimentos
La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar resultó en un pico reducido de M1 y M2 concentraciones (en un 27% y 32%, respectivamente) y retrasaron el tiempo hasta el pico en aproximadamente tres horas. Sin embargo, las AUC de M1 y M2 no fueron alterados significativamente.
