Meletin

El meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) está indicado para el tratamiento de arritmias ventriculares documentadas, como la taquicardia ventricular persistente, que el médico cree que son potencialmente mortales. Debido a los efectos proarrítmicos de la meletina (mexiletina hcl), generalmente no se recomienda su uso con arritmias inferiores. Se debe evitar el tratamiento de pacientes con contracciones prematuras ventriculares asintomáticas.

El tratamiento con meletina (mexiletina hcl) debe iniciarse en el hospital, como con otras antiarritmias, para tratar arritmias potencialmente mortales.

No se ha demostrado que los medicamentos antiarrítmicos mejoren la supervivencia en pacientes con arritmias ventriculares.

La dosis de meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) debe individualizarse en función de la respuesta y la tolerancia, las cuales dependen de la dosis. Se recomienda la administración con alimentos o antiácidos. Inicie la terapia con 200 mg (mexiletina hcl) cada ocho horas si el control rápido de la arritmia no es esencial. Se recomiendan ajustes entre dosis durante al menos dos o tres días. La dosis se puede ajustar hacia arriba o hacia abajo en pasos de 50 o 100 mg.

Al igual que con cualquier medicamento antiarrítmico, se requieren exámenes clínicos y electrocardiográficos (incluido el monitoreo del holter si es necesario para la evaluación) para determinar si se ha logrado el efecto antiarrítmico deseado y para controlar la titulación y el ajuste de la dosis.

Se puede lograr un control satisfactorio en la mayoría de los pacientes entre 200 y 300 mg cada ocho horas con alimentos o antiácidos. Si no se ha logrado una respuesta satisfactoria a 300 mg q8h y el meletino del paciente (mexiletina hcl) tolera bien, se puede intentar una dosis de 400 mg q8h. A medida que aumentan los efectos secundarios graves del SNC con la dosis diaria total, la dosis no debe exceder los 1200 mg / día.

En general, los pacientes con insuficiencia renal necesitan las dosis habituales de meletina (mexiletina hcl). Sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática grave pueden necesitar dosis más bajas y deben ser monitoreados de cerca. Del mismo modo, la insuficiencia cardíaca congestiva pronunciada del lado derecho puede reducir el metabolismo hepático y reducir la dosis requerida. El nivel plasmático también puede verse influenciado por ciertos medicamentos que lo acompañan (ver PRECAUCIONES: EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).

Cargar dosis

Si el control rápido de la arritmia ventricular es esencial, se puede administrar una dosis inicial de 400 mg de meletina (mexiletina hcl), seguida de una dosis de 200 mg en ocho horas. El efecto terapéutico generalmente se observa en 30 minutos a dos horas.

programa de dosificación q12h

Algunos pacientes que responden al mezetín (mexiletina hcl) pueden cambiarse a un horario de dosificación de 12 horas para mejorar la conveniencia y el cumplimiento. Si se logra una supresión adecuada a una dosis de meletina (mexiletina hcl) de 300 mg o menos cada ocho horas, se puede administrar la misma dosis diaria total en dosis divididas cada 12 horas, con un cuidadoso control del grado de supresión de la ectopia ventricular. Esta dosis se puede ajustar hasta un máximo de 450 mg cada 12 horas para lograr la respuesta deseada.

Transmisión a mezetín (mexiletin hcl)

El siguiente horario de dosificación, basado en consideraciones teóricas y no en datos experimentales, se usa para la transmisión de pacientes de otros medicamentos antiarrítmicos de clase oral I a la meletina (Mexiletin hcl) sugerido: tratamiento con meletina (Mexiletin hcl) puede iniciarse con una dosis de 200 mg y valorarse como se describió anteriormente, 6-12 horas después de la última dosis de sulfato de cinidina, 3-6 horas después de la última dosis de procainamida, 6-12 horas después de la última dosis de disopiramida o 8-12 horas después de la última dosis de tocainida.

Se recomienda la hospitalización del paciente en pacientes que puedan experimentar arritmias potencialmente mortales al retirar el medicamento antiarrítmico anterior.

Al transmitir lidocaína a la meletina (mexiletina hcl), la infusión de lidocaína debe detenerse cuando se administra la primera dosis oral de meletina (mexiletina hcl). La línea de infusión debe dejarse abierta hasta que la supresión de la arritmia parezca mantenerse satisfactoriamente.

Debe tenerse en cuenta la similitud de los efectos secundarios de la lidocaína y el mezletón (mexiletin hcl) y la posibilidad de que pueda ser aditivo.

El meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) está contraindicado en presencia de un choque cardiogénico o un bloque AV de segundo o tercer grado existente (si no hay un marcapasos).

ADVERTENCIAS

Mortalidad: en el estudio del Corazón Nacional, Instituto de Pulmón y Sangre para la Supresión de los Trastornos del Ritmo Cardíaco (CAST) a largo plazo -, multiplicado, estudio aleatorizado doble ciego en pacientes con asintomática, arritmias ventriculares no potencialmente mortales, que más de seis días, pero tenía un infarto de miocardio menos de dos años antes, estaba en pacientes, tratado con encainida o flecainida, mortalidad excesiva o una tasa de paro cardíaco no mortal (7), 7%) observado, en comparación con los pacientes, tratado con encainida o flecainida, en comparación con los pacientes, Se han asignado los grupos tratados con placebo cuidadosamente coordinados (3er, 0%). La duración promedio del tratamiento con fraude encainida o flecainida en este estudio es de diez meses.

la aplicabilidad de los resultados de CAST a otras poblaciones (p. ej. aquellos sin infarto de miocardio reciente) es incierto. Dadas las propiedades proarrítmicas conocidas de la meletina (mexiletina hcl) y la falta de evidencia de una mejor supervivencia en los antiarrítmicos en pacientes sin arritmias potencialmente mortales, el uso de meletina (mexiletina hcl) y otras antiarritmias deben reservarse para pacientes con ventricular potencialmente mortal arritmias.

Daño hepático agudo

Se han informado pruebas de función hepática anormales en la experiencia posterior a la comercialización, algunas en las primeras semanas de la terapia con meletina (clorhidrato de mexiletina, USP). La mayoría de ustedes han sido observados con insuficiencia cardíaca congestiva o isquemia y su relación con el meletino (mexiletina hcl) no se ha establecido.

PRECAUCIONES

general

Si un marcapasos ventricular es quirúrgico, los pacientes con bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado pueden ser tratados con meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) con monitoreo continuo. Un número limitado de pacientes (45 de 475 en ensayos clínicos controlados) con bloqueo AV de primer grado preexistente fueron tratados con meletina (mexiletina hcl); ninguno de estos pacientes desarrolló un bloqueo AV de segundo o tercer grado. Se debe tener precaución cuando se usa en tales pacientes o en pacientes con trastorno sinusal preexistente o trastornos de conducción intraventricular.

Al igual que otros antiarrítmicos, la meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) puede empeorar las arritmias. Esto fue en pacientes con arritmias menos severas (latidos prematuros comunes o taquicardia ventricular persistente: ver EFECTOS ADVERSOS) es inusual, pero es de mayor importancia en pacientes con arritmias potencialmente mortales, como la taquicardia ventricular persistente. En pacientes con tales arritmias que estuvieron expuestos a estimulación eléctrica programada o provocación, el 10-15% de los pacientes tuvieron una exacerbación de la arritmia, una tasa que no fue mayor que la de otros agentes.

El meletina (mexiletin hcl) debe usarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia cardíaca grave, ya que estas afecciones pueden agravarse.

Debido a que la meletina (mexiletina hcl) se metaboliza en el hígado y la disfunción hepática prolonga la vida media de eliminación de la meletina (mexiletina hcl), los pacientes con enfermedad hepática deben controlarse cuidadosamente mientras toman meletina (mexiletina hcl). Se debe observar la misma precaución en pacientes con insuficiencia hepática después de insuficiencia cardíaca congestiva.

Se debe evitar la terapia farmacológica simultánea o las terapias dietéticas que pueden cambiar significativamente el pH en la orina durante la terapia con meletina (mexiletina hcl). Las ligeras fluctuaciones en el pH en la orina asociadas con la nutrición normal no afectan la excreción de meletina (mexiletina hcl).

Elevación de SGOT y lesión hepática

En ensayos controlados de tres meses, alrededor del 1% de los pacientes tratados y controlados con mexiletina experimentaron aumentos de SGOT que excedieron tres veces el valor normal. Aproximadamente el 2% de los pacientes en el programa de uso compasivo de mexiletina mostraron aumentos de SGOT que fueron mayores o iguales a tres veces el límite superior del valor normal. Estos aumentos a menudo se han asociado con eventos clínicos identificables y medidas terapéuticas como insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, transfusiones de sangre y otros medicamentos. Estos aumentos fueron a menudo asintomáticos y temporales, generalmente no asociados con el aumento de los niveles de bilirrubina, y generalmente no requirieron la interrupción de la terapia. Se observaron encuestas marcadas de SGOT (> 1000 U / L) antes de la muerte en cuatro pacientes con enfermedad cardíaca en etapa terminal (insuficiencia cardíaca grave, shock cardiogénico)).

Se han notificado casos raros de lesiones hepáticas graves, incluida la necrosis hepática, con tratamiento con meletina (mexiletina hcl). Se recomienda que los pacientes que se hayan sometido a una prueba hepática anormal o que tengan signos o síntomas de disfunción hepática sean examinados cuidadosamente. Si se encuentra un aumento sostenido o empeoramiento de las enzimas hepáticas, se debe considerar la interrupción de la terapia.

Discrasias sanguíneas

En 10.867 pacientes tratados con mexiletina en el programa de uso compasivo, leucopenia pronunciada (neutrófilos inferiores a 1000 / mm₃) o agranulocitosis. Se observó depresión leve del 06% y se observó depresión leve de los leucocitos en 0.08% y trombocitopenia en 0.16%. Muchos de estos pacientes estaban gravemente enfermos y recibieron medicamentos para acompañar con efectos secundarios hematológicos conocidos. El desafío con la mexiletina en varios casos fue negativo. No hubo leucopenia o agranulocitosis pronunciadas en ningún paciente que recibió meletina (mexiletina hcl) solo; cinco de los seis casos de agranulocitosis se asociaron con procainamida (preparaciones retardiales en cuatro) y uno con vinblastina. Si se observan cambios hematológicos significativos, el paciente debe ser examinado cuidadosamente y, si está justificado, se debe suspender el meletino (mexiletina hcl). El recuento sanguíneo generalmente se normaliza dentro de un mes de destete. (Ver Efectos secundarios).

Los calambres (accidentes) no ocurrieron en ensayos clínicos controlados por meletina (mexiletina hcl). En el programa de uso compasivo, se informaron calambres en aproximadamente 2 de cada 1000 pacientes. El 28% de estos pacientes interrumpieron la terapia. Se han informado curvas en pacientes con y sin antecedentes de convulsiones. Mexiletine debe usarse con precaución en pacientes con trastorno convulsivo conocido.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Los estudios sobre carcinogénesis en ratas (24 meses) y ratones (18 meses) no mostraron potencial tumoral. Se descubrió que el meletina (mexiletin hcl) no era mutagénico en la prueba de Ames. El meletino (mexiletin hcl) no ha afectado la fertilidad en la rata.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría C

Sin embargo, los estudios de reproducción realizados con meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) en ratas, ratones y conejos en dosis de hasta cuatro veces la dosis oral máxima en humanos (24 mg / kg en un paciente de 50 kg) no mostraron evidencia de teratogenicidad o fertilidad alterada. un aumento en la absorción fetal. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; este medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia materna

El meletina (mexiletina hcl) aparece en la leche materna en concentraciones similares a las del plasma. Por lo tanto, si el uso de meletina (mexiletina hcl) se considera esencial, se debe considerar un método alternativo de nutrición infantil.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.

La meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) a menudo produce efectos secundarios reversibles del sistema gastrointestinal y nervioso, pero por lo demás es bien tolerada. Meletin (Mexiletin hcl) se ha estudiado en 483 pacientes en ensayos controlados de un mes y tres meses y en más de 10,000 pacientes en un gran programa de aplicación compasivo. Las dosis en los estudios controlados oscilaron entre 600-1200 mg / día; Algunos pacientes (8%) en el programa de uso compasivo fueron tratados con dosis diarias más altas (1600-3200 mg / día)). En los ensayos controlados de tres meses que compararon meletina (mexiletina hcl) con quinidina, procainamida y disopiramida, los efectos secundarios más comunes fueron estrés gastrointestinal superior (41%), somnolencia (10.5%), temblor (12.6%) y dificultades de coordinación (10.2%) . Se observó una frecuencia e incidencia similares en el estudio de un mes controlado con placebo. Aunque estas reacciones generalmente no fueron severas y dependientes de la dosis y reversibles con la reducción de la dosis, ha tenido ensayos controlados tomando el medicamento con alimentos o antiácidos o deteniendo la terapia en el 40% de los pacientes para suspender la terapia. La Tabla 1 muestra los efectos secundarios informados en el estudio de un mes controlado con placebo.

Tabla 1: Incidencia comparativa (%) de eventos adversos En pacientes tratados con mexiletina y placebo en el estudio cruzado doble ciego de 4 semanas

La Tabla 2 muestra los efectos secundarios que ocurren en el uno por ciento o más de los pacientes en los ensayos controlados de tres meses.

Tabla 2: Incidencia comparativa (%) de eventos adversos En pacientes tratados con mexiletina o medicamentos de control en los estudios doble ciego de 12 semanas

Menos del 1% : Síncope, edema, sofocos, presión arterial alta, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de conciencia, otros cambios psicológicos, diaforesis, vacilación / restricción en la orina, malestar general, impotencia / disminución de la libido, faringitis, insuficiencia cardíaca.

Otro grupo de más de 10,000 pacientes fue tratado en un programa que permite la administración de meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) en condiciones de uso compasivas. Estos pacientes estaban gravemente enfermos con la gran mayoría en terapia con múltiples medicamentos. El veinticuatro por ciento de los pacientes continuó el programa durante un año o más. Los efectos secundarios que llevaron a la interrupción de la terapia ocurrieron en el 15 por ciento de los pacientes (generalmente efectos del sistema gastrointestinal superior o del sistema nervioso). En general, los efectos secundarios más comunes fueron similares a los de los ensayos controlados. Los efectos secundarios menos comunes que pueden surgir del uso de meletina (mexiletin hcl) incluyen:

Sistema cardiovascular : Síncope e hipotensión, cada uno de aproximadamente 6 de cada 1000; Bradicardia, aproximadamente 4 de cada 1000; angina / dolor de angina, aproximadamente 3 de cada 1000; edema, bloqueo auriculoventricular / trastornos de conducción y sofocos, cada uno de aproximadamente 2 de cada 1000; arritmias auriculares, presión arterial alta.

Sistema nervioso central : pérdida de memoria a corto plazo, alrededor de 9 de cada 1000 pacientes; Alucinaciones y otros cambios psicológicos, cada uno de aproximadamente 3 de cada 1000; Psicosis y calambres / convulsiones, cada uno de aproximadamente 2 de cada 1000; Pérdida de conciencia, aproximadamente 6 de cada 10,000.

Digestión: Disfagia, aproximadamente 2 de cada 1000; Úlcera gástrica, aproximadamente 8 de cada 10,000; Sangrado gastrointestinal superior, aproximadamente 7 de cada 10,000; Ulceración del esófago, aproximadamente 1 de cada 10,000. Casos raros de hepatitis grave / necrosis hepática aguda.

Piel: Se han notificado casos raros de dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson con el tratamiento con meletina (clorhidrato de mexiletina, USP).

Laboratorio: Pruebas anormales de la función hepática, aproximadamente 5 de cada 1000 pacientes; ANA positivo y trombocitopenia, cada uno alrededor de 2 de cada 1000; Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), aproximadamente 1 de cada 1000; Mielofibrosis, aproximadamente 2 de cada 10.000 pacientes.

Otros: diaforesis, alrededor de 6 en 1000; cambio de sabor, alrededor de 5 en 1000; cambios en la saliva, Pérdida de cabello e impotencia / disminución de la libido, alrededor de 4 cada uno en 1000; Estar mal, alrededor de 3 en 1000; duda / retención en la orina, alrededor de 2 cada uno en 1000; Sluckauf, piel seca, Laringe y faringe cambios y cambios en las membranas mucosas orales, aproximadamente 1 de cada 1000 cada uno; Síndrome de LES, alrededor de 4 en 10,000.

Hematología

No se observaron discrasias sanguíneas en los estudios controlados, pero ocurrieron en 10.867 pacientes tratados con mexiletina en el programa de uso compasivo (ver PRECAUCIONES).

Se ha informado de mielofibrosis en dos pacientes en el programa de uso compasivo: uno recibió terapia con tiotepa a largo plazo y el otro tuvo anomalías mieloides previas al tratamiento.

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes aislados y espontáneos de cambios pulmonares, incluida la infiltración pulmonar y la fibrosis pulmonar durante la terapia con meletina (mexiletina hcl) con o sin otros medicamentos o enfermedades que se sabe que causan toxicidad pulmonar. No se ha establecido una relación causal con la terapia con meletina (mexiletina hcl). También ha habido informes aislados de somnolencia, nistagmo, ataxia, dispepsia, reacción de hipersensibilidad y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con función ventricular comprometida preexistente. Ha habido informes poco frecuentes de pancreatitis asociada con el tratamiento con meletina (mexiletin hcl) .

Los hallazgos clínicos relacionados con una sobredosis de meletina (clorhidrato de mexiletina, USP) incluyeron somnolencia, confusión, náuseas, hipotensión, bradicardia sinusal, parestesia, convulsiones, bloqueo de carga del haz, bloqueo cardíaco AV, asístola, taquiarritmia ventricular, incluida la fibrilación ventricular, colapso cardiovascular y. La dosis más baja conocida en un fraude mortal de 4,4 g con un nivel de mexiletina sérica post mortem de 34-37 mcg / ml (Jequier P. et al. Lancet 1976: 1 (7956): 429). Pacientes recuperados de tomar 4g a 18G Mexiletine (Frank S.E. et al. Am J Emerg (1991: 9: 43-48).

No existe un antídoto específico para la meletina (mexiletin hcl). El tratamiento de la sobredosis de mezetín (mexiletin hcl) incluye medidas generales de apoyo, monitoreo cercano y monitoreo de funciones vitales. Además, dependiendo del estado clínico del paciente, el uso de intervenciones farmacológicas (p. Ej. se sugiere medio de presión, atropina o anticonvulsivos) o marcapasos transvenosos.