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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 15.04.2022
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Enfermedad de Crohn
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
IXIFI está indicado para reducir el número de fístulas enterocutáneas y rectovaginales drenantes y mantener el cierre de la fístula en pacientes adultos con enfermedad de Crohn fistulizante.
Enfermedad de Crohn pediátrica
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
Colitis ulcerosa
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas, inducir y mantener la remisión clínica y la curación de la mucosa, y eliminar el uso de corticosteroides en pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.
Artritis reumatoide
IXIFI, en combinación con metotrexato, está indicado para reducir los signos y síntomas, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis reumatoide moderada a severamente activa.
Espondilitis anquilosante
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante activa.
Artritis psoriásica
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis activa, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica.
Psoriasis en placa
IXIFI está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad crónica grave (p. Ej., psoriasis en placa extensa y / o incapacitante) que son candidatos para la terapia sistémica y cuando otras terapias sistémicas son médicamente menos apropiadas. IXIFI solo debe administrarse a pacientes que serán monitoreados de cerca y que tengan visitas de seguimiento periódicas con un médico .
Enfermedad de Crohn
La dosis recomendada de IXIFI es de 5 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 8 semanas a partir de entonces para el tratamiento de adultos con Crohn de actividad moderada a grave. enfermedad o enfermedad de Crohn fistulizante. Para los pacientes adultos que responden y luego pierden su respuesta, se puede considerar el tratamiento con 10 mg / kg. Es poco probable que los pacientes que no responden antes de la semana 14 respondan con una dosis continua y se debe considerar suspender el IXIFI en estos pacientes.
Enfermedad de Crohn pediátrica
La dosis recomendada de IXIFI para pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con enfermedad de Crohn de moderada a severamente activa es de 5 mg / kg administrados como un régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 8 semanas.
Colitis ulcerosa
La dosis recomendada de IXIFI es de 5 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 8 semanas a partir de entonces para el tratamiento de pacientes adultos con ulceración activa moderada a grave. colitis.
Artritis reumatoide
La dosis recomendada de IXIFI es de 3 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas seguido de un régimen de mantenimiento de 3 mg / kg cada 8 semanas a partir de entonces para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a severamente activa. IXIFI debe administrarse en combinación con metotrexato. Para los pacientes que tienen una respuesta incompleta, se puede considerar ajustar la dosis hasta 10 mg / kg o tratar con la frecuencia de cada 4 semanas teniendo en cuenta que el riesgo de infecciones graves aumenta a dosis más altas .
Espondilitis anquilosante
La dosis recomendada de IXIFI es de 5 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 6 semanas a partir de entonces para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.
Artritis psoriásica
La dosis recomendada de IXIFI es de 5 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 8 semanas a partir de entonces para el tratamiento de la artritis psoriásica. IXIFI se puede usar con o sin metotrexato.
Psoriasis en placa
La dosis recomendada de IXIFI es de 5 mg / kg administrados como régimen de inducción intravenosa a las 0, 2 y 6 semanas, seguido de un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg cada 8 semanas a partir de entonces para el tratamiento de la gravedad crónica (p. Ej., extensa y / o incapacitante) psoriasis en placa.
Monitoreo para evaluar la seguridad
Antes de iniciar IXIFI y periódicamente durante la terapia, los pacientes deben ser evaluados para detectar tuberculosis activa y analizados para detectar infección latente .
Instrucciones de administración sobre reacciones de infusión
Los efectos adversos durante la administración de los productos de infliximab han incluido síntomas similares a la gripe, dolor de cabeza, disnea, hipotensión, fiebre transitoria, escalofríos, síntomas gastrointestinales y erupciones cutáneas. La anafilaxia puede ocurrir en cualquier momento durante la infusión de IXIFI. Aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con infliximab en todos los ensayos clínicos experimentaron una reacción a la perfusión en comparación con el 10% de los pacientes tratados con placebo . Antes de la infusión con IXIFI, la premedicación puede administrarse a discreción del médico. La premedicación podría incluir antihistamínicos (anti-H1 +/- anti-H2), acetaminofén y / o corticosteroides.
Durante la infusión, las reacciones a la perfusión leves a moderadas pueden mejorar después de la desaceleración o suspensión de la infusión, y al resolver la reacción, reiniciar a una velocidad de infusión más baja y / o administración terapéutica de antihistamínicos, acetaminofén y / o corticosteroides. Para los pacientes que no toleran la infusión después de estas intervenciones, se debe suspender el IXIFI.
Durante o después de la infusión, los pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad graves relacionadas con la perfusión deben suspenderse de un tratamiento IXIFI adicional. El tratamiento de las reacciones graves a la perfusión debe estar dictado por los signos y síntomas de la reacción. El personal y los medicamentos apropiados deben estar disponibles para tratar la anafilaxia si ocurre.
Consideraciones generales e instrucciones para preparación y administración
IXIFI está destinado a ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico. La solución de infusión reconstituida debe ser preparada por un profesional médico capacitado utilizando una técnica aséptica mediante el siguiente procedimiento:
- Calcule la dosis, el volumen total de solución IXIFI reconstituida requerida y la cantidad de viales IXIFI necesarios. Cada vial IXIFI contiene 100 mg del anticuerpo infliximab-qbtx.
- Reconstituya cada vial IXIFI con 10 ml de agua estéril para inyección, USP, usando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o más pequeña de la siguiente manera: Retire la tapa abatible del vial y limpie la parte superior con un hisopo con alcohol. Inserte la aguja de la jeringa en el vial a través del centro del tapón de goma y dirija la corriente de agua estéril para inyección, USP, a la pared de vidrio del vial. Agite suavemente la solución girando el vial para disolver el polvo liofilizado. Evite la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. La espuma de la solución en la reconstitución no es inusual. Permita que la solución reconstituida permanezca durante 5 minutos. La concentración de solución reconstituida es de 10 mg / ml. La solución debe ser incolora a marrón claro y opalescente, y la solución puede desarrollar algunas partículas translúcidas ya que infliximab es una proteína. No lo use si la torta liofilizada no se ha disuelto completamente o si hay partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas.
- Diluya el volumen total de la dosis de solución IXIFI reconstituida a 250 ml con inyección estéril de cloruro de sodio al 0.9%, USP, retirando un volumen igual al volumen de IXIFI reconstituido de la inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, botella o bolsa de 250 ml. No diluya la solución IXIFI reconstituida con ningún otro diluyente. Agregue lentamente el volumen total de solución IXIFI reconstituida a la botella o bolsa de infusión de 250 ml. Mezclar suavemente. La concentración de infusión resultante debe oscilar entre 0,4 mg / ml y 4 mg / ml
- La infusión IXIFI debe comenzar dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución y dilución. La infusión debe administrarse durante un período de no menos de 2 horas y debe usar un equipo de infusión con un filtro en línea, estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 1.2 μm o menos). Los viales no contienen conservantes antibacterianos. Por lo tanto, cualquier porción no utilizada de la solución de infusión no debe almacenarse para su reutilización.
- No se han realizado estudios de compatibilidad bioquímica física para evaluar la administración conjunta de IXIFI con otros agentes. IXIFI no debe infundirse concomitantemente en la misma línea intravenosa con otros agentes.
- Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes y después de la reconstitución para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Si se observan partículas visiblemente opacas, decoloración u otras partículas extrañas, no se debe usar la solución.
IXIFI a dosis> 5 mg / kg no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave. En un estudio aleatorizado que evaluó infliximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave (NYHA) Functional Class III / IV), el tratamiento con infliximab a 10 mg / kg se asoció con una mayor incidencia de muerte y hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. .
IXIFI no debe volver a administrarse a pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad grave a los productos de infliximab. Además, IXIFI no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a componentes inactivos del producto ni a ninguna proteína murina.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Infecciones graves
Los pacientes tratados con productos de infliximab tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que involucran diversos sistemas y sitios de órganos que pueden conducir a hospitalización o muerte.
Se han notificado infecciones oportunistas debido a organismos bacterianos, micobacterianos, invasivos fúngicos, virales o parasitarios, como aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, legionelosis, listeriosis, neumocistosis y tuberculosis con bloqueadores del TNF. Los pacientes han presentado con frecuencia enfermedades diseminadas en lugar de localizadas.
El tratamiento con IXIFI no debe iniciarse en pacientes con una infección activa, incluidas infecciones localizadas clínicamente importantes. Los pacientes mayores de 65 años, los pacientes con afecciones comórbidas y / o los pacientes que toman inmunosupresores concomitantes como los corticosteroides o el metotrexato pueden tener un mayor riesgo de infección. Los riesgos y beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar la terapia en pacientes:
- con infección crónica o recurrente;
- que han estado expuestos a la tuberculosis ;
- con antecedentes de infección oportunista;
- que han residido o viajado en áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas, como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis; o
- con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.
Tuberculosis
Se han observado casos de reactivación de tuberculosis o nuevas infecciones de tuberculosis en pacientes que reciben productos de infliximab, incluidos pacientes que previamente recibieron tratamiento para la tuberculosis latente o activa. También se han producido casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con productos de infliximab durante el tratamiento para la tuberculosis latente.
Se debe evaluar a los pacientes para detectar factores de riesgo de tuberculosis y analizar la infección latente antes de iniciar IXIFI y periódicamente durante la terapia. Se ha demostrado que el tratamiento de la infección tuberculosa latente antes de la terapia con agentes bloqueantes del TNF reduce el riesgo de reactivación de la tuberculosis durante la terapia. La induración de 5 mm o más con las pruebas cutáneas de tuberculina debe considerarse un resultado positivo de la prueba al evaluar si se necesita tratamiento para la tuberculosis latente antes de iniciar IXIFI, incluso para pacientes previamente vacunados con Bacille Calmette-Guérin (BCG).
La terapia antituberculosa también debe considerarse antes del inicio de IXIFI en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado, y para pacientes con una prueba negativa de tuberculosis latente pero con factores de riesgo de infección tuberculosa. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión de iniciar la terapia antituberculosa es apropiada para un paciente individual.
La tuberculosis debe considerarse fuertemente en pacientes que desarrollan una nueva infección durante el tratamiento con IXIFI, especialmente en pacientes que han viajado previamente o recientemente a países con una alta prevalencia de tuberculosis, o que han tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa.
Monitoreo
Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con IXIFI, incluido el desarrollo de tuberculosis en pacientes que dieron negativo para la infección tuberculosa latente antes de iniciar la terapia. Las pruebas de infección tuberculosa latente también pueden ser falsamente negativas durante el tratamiento con IXIFI
IXIFI debe suspenderse si un paciente desarrolla una infección grave o sepsis. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con IXIFI debe ser monitoreado de cerca, someterse a un trabajo de diagnóstico rápido y completo apropiado para un paciente inmunocomprometido, y se debe iniciar una terapia antimicrobiana adecuada.
Infecciones Fúngicas Invasivas
Para los pacientes que residen o viajan en regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar una infección fúngica invasiva si desarrollan una enfermedad sistémica grave. Se debe considerar una terapia antimicótica empírica adecuada mientras se realiza un examen de diagnóstico. Las pruebas de antígeno y anticuerpos para la histoplasmosis pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, La decisión de administrar terapia antimicótica empírica en estos pacientes debe tomarse en consulta con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas y debe tener en cuenta tanto el riesgo de infección fúngica grave como los riesgos de la terapia antimicótica.
Malignidades
Se han informado tumores malignos, algunos fatales, entre niños, adolescentes y adultos jóvenes que recibieron tratamiento con agentes bloqueadores del TNF (iniciación de la terapia ≤18 años de edad), incluidos los productos infliximab. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron linfomas, incluido el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin. Los otros casos representaron una variedad de tumores malignos, incluidas las neoplasias malignas raras que generalmente se asocian con inmunosupresión y neoplasias malignas que generalmente no se observan en niños y adolescentes. Las neoplasias malignas ocurrieron después de una mediana de 30 meses (rango 1 a 84 meses) después de la primera dosis de la terapia de bloqueo del TNF. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes. Estos casos se informaron después de la comercialización y se derivan de una variedad de fuentes, incluidos registros e informes espontáneos posteriores a la comercialización.
Linfomas
En las porciones controladas de ensayos clínicos de todos los agentes bloqueadores del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que reciben un bloqueador del TNF en comparación con los pacientes de control. En las porciones controladas y abiertas de ensayos clínicos de infliximab, 5 pacientes desarrollaron linfomas entre 5707 pacientes tratados con infliximab (duración media del seguimiento 1.0 años) versus 0 linfomas en 1600 pacientes de control (duración media del seguimiento 0.4 años). En pacientes con artritis reumatoide, se observaron 2 linfomas para una tasa de 0.08 casos por 100 pacientes-años de seguimiento, que es aproximadamente tres veces mayor de lo esperado en la población general. En la población combinada de ensayos clínicos para la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa y la psoriasis en placas, se observaron 5 linfomas para una tasa de 0,10 casos por 100 pacientes-años de seguimiento, que es aproximadamente cuatro veces mayor de lo esperado en la población general. Los pacientes con enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o psoriasis en placas, particularmente los pacientes con enfermedad altamente activa y / o exposición crónica a terapias inmunosupresoras, pueden tener un mayor riesgo (hasta varias veces) que la población general para el desarrollo de linfoma, incluso en ausencia de terapia de bloqueo del TNF. Se han informado casos de leucemia aguda y crónica con el uso posterior al bloqueo del TNF en la artritis reumatoide y otras indicaciones. Incluso en ausencia de terapia con bloqueadores del TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un mayor riesgo (aproximadamente 2 veces) que la población general para el desarrollo de leucemia.
Linfoma hepatosplénico de células T (HSTCL)
Se han notificado casos posteriores a la comercialización de linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL), un tipo raro de linfoma de células T, en pacientes tratados con bloqueadores del TNF, incluidos los productos de infliximab. Estos casos han tenido un curso de enfermedad muy agresivo y han sido fatales. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con los inmunosupresores azatioprina o 6-mercaptopurina concomitantemente con un bloqueador del TNF en o antes del diagnóstico. La mayoría de los casos reportados han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y la mayoría fueron en adolescentes y adultos jóvenes. No está claro si la aparición de HSTCL está relacionada con bloqueadores de TNF o bloqueadores de TNF en combinación con estos otros inmunosupresores. Al tratar pacientes, La consideración de si usar IXIFI solo o en combinación con otros inmunosupresores como azatioprina o 6-mercaptopurina debe tener en cuenta la posibilidad de que exista un mayor riesgo de HSTCL con terapia combinada versus un mayor riesgo observado de inmunogenicidad y reacciones de hipersensibilidad con infliximab monoterapia con productos de los datos de ensayos clínicos de estudios con infliximab .
Cáncer de piel
Se ha informado de melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con terapia de bloqueo del TNF, incluidos los productos de infliximab . Se recomienda un examen periódico de la piel para todos los pacientes, particularmente aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.
Cáncer cervical
Un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población que utilizó datos de registros nacionales de salud suecos encontró un aumento de 2 a 3 veces en la incidencia de cáncer cervical invasivo en mujeres con artritis reumatoide tratada con infliximab en comparación con pacientes sin tratamiento biológico o la población general, particularmente aquellos mayores de 60 años de edad. No se puede excluir una relación causal entre infliximab y cáncer cervical. La detección periódica debe continuar en mujeres tratadas con IXIFI .
Otras neoplasias malignas
En las porciones controladas de ensayos clínicos de algunos agentes bloqueadores del TNF, incluidos los productos de infliximab, se han observado más tumores malignos (excluyendo el linfoma y el cáncer de piel no melanoma (NMSC)) en pacientes que reciben esos bloqueadores del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante las porciones controladas de los ensayos de infliximab en pacientes con artritis reumatoide moderada a severamente activa, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa y psoriasis en placas, 14 pacientes fueron diagnosticados con neoplasias malignas (excluyendo linfoma y NMSC) entre 4019 pacientes tratados con infliximab vs. 1 entre 1597 pacientes de control (a razón de 0,52 / 100 pacientes-años entre pacientes tratados con infliximab vs. una tasa de 0.11 / 100 pacientes-años entre pacientes de control), con una mediana de duración de seguimiento de 0.5 años para pacientes tratados con infliximab y 0.4 años para pacientes de control. De estos, los tumores malignos más comunes fueron mama, colorrectal y melanoma. La tasa de neoplasias malignas entre los pacientes tratados con infliximab fue similar a la esperada en la población general, mientras que la tasa en los pacientes de control fue menor de lo esperado.
En un ensayo clínico que explora el uso de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, se informaron más neoplasias malignas, la mayoría de origen pulmonar o de cabeza y cuello, en pacientes tratados con infliximab en comparación con pacientes de control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo intenso . Los prescriptores deben tener precaución al considerar el uso de IXIFI en pacientes con EPOC moderada a grave
Los pacientes con psoriasis deben ser monitoreados para detectar cánceres de piel sin melanoma (NMSC), particularmente aquellos pacientes que han recibido tratamiento previo prolongado de fototerapia. En la parte de mantenimiento de ensayos clínicos para infliximab, los NMSC fueron más comunes en pacientes con fototerapia previa .
Se desconoce el papel potencial de la terapia de bloqueo del TNF en el desarrollo de neoplasias malignas . Las tasas en ensayos clínicos para infliximab no se pueden comparar con las tasas en ensayos clínicos de otros bloqueadores del TNF y pueden no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento IXIFI en pacientes con antecedentes de malignidad o al tratamiento continuo en pacientes que desarrollan malignidad mientras reciben IXIFI
Reactivación del virus de la hepatitis B
El uso de bloqueadores del TNF, incluidos los productos de infliximab, se ha asociado con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia de bloqueo del TNF ha sido fatal. La mayoría de estos informes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otros medicamentos que suprimen el sistema inmunitario, lo que también puede contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes deben someterse a pruebas de infección por VHB antes de iniciar la terapia con bloqueadores del TNF, incluido IXIFI. Para los pacientes que dan positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. No se dispone de datos adecuados sobre la seguridad o la eficacia del tratamiento de pacientes portadores de VHB con terapia antiviral junto con la terapia de bloqueo del TNF para prevenir la reactivación del VHB. Los pacientes que son portadores de VHB y requieren tratamiento con bloqueadores del TNF deben ser monitoreados de cerca para detectar signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante toda la terapia y durante varios meses después de la finalización de la terapia. En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, se deben suspender los bloqueadores del TNF y se debe iniciar la terapia antiviral con el tratamiento de apoyo adecuado. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia de bloqueo del TNF después de controlar la reactivación del VHB. Por lo tanto, los prescriptores deben tener precaución al considerar la reanudación de la terapia con bloqueadores del TNF en esta situación y monitorear de cerca a los pacientes.
Hepatotoxicidad
Se han notificado reacciones hepáticas graves, como insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatitis y colestasis, en datos posteriores a la comercialización en pacientes que reciben productos de infliximab. La hepatitis autoinmune ha sido diagnosticada en algunos de estos casos. Se produjeron reacciones hepáticas graves entre 2 semanas y más de 1 año después del inicio de infliximab; No se observaron elevaciones en los niveles de aminotransferasa hepática antes del descubrimiento de la lesión hepática en muchos de estos casos. Algunos de estos casos fueron mortales o requirieron trasplante de hígado. Los pacientes con síntomas o signos de disfunción hepática deben ser evaluados para detectar evidencia de lesión hepática. Si ictericia y / o elevaciones de enzimas hepáticas marcadas (p. Ej., ≥5 veces el límite superior de la normalidad) se desarrolla, se debe suspender el IXIFI y se debe realizar una investigación exhaustiva de la anormalidad. En ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadas de ALT y AST en pacientes que reciben productos de infliximab sin progresión a lesión hepática grave .
Pacientes con insuficiencia cardíaca
Los productos de Infliximab se han asociado con resultados adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca, y deben usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca solo después de considerar otras opciones de tratamiento. Los resultados de un estudio aleatorizado que evaluó el uso de infliximab en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA Functional Class III / IV) sugirieron una mayor mortalidad en pacientes que recibieron 10 mg / kg de infliximab y mayores tasas de eventos adversos cardiovasculares a dosis de 5 mg / kg y 10 mg / kg. Ha habido informes posteriores a la comercialización de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables, en pacientes que toman infliximab. También ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, incluida insuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes han tenido menos de 50 años. Si se toma la decisión de administrar IXIFI a pacientes con insuficiencia cardíaca, se deben controlar de cerca durante la terapia, y se debe suspender el IXIFI si aparecen síntomas nuevos o que empeoran de insuficiencia cardíaca .
Reacciones hematológicas
Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia, algunos con un desenlace fatal, en pacientes que reciben productos de infliximab. La relación causal con la terapia con productos infliximab sigue sin estar clara. Aunque no se han identificado grupos de alto riesgo, se debe tener precaución en pacientes tratados con IXIFI que tienen un historial continuo o de anomalías hematológicas significativas. Se debe aconsejar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas sugestivos de discrasias o infecciones sanguíneas (p. Ej., fiebre persistente) mientras está en IXIFI. Se debe considerar la interrupción de la terapia con IXIFI en pacientes que desarrollan anomalías hematológicas significativas.
Hipersensibilidad
Los productos de Infliximab se han asociado con reacciones de hipersensibilidad que varían en su tiempo de inicio y requieren hospitalización en algunos casos. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen anafilaxia, urticaria, disnea y / o hipotensión, se han producido durante o dentro de las 2 horas posteriores a la perfusión.
Sin embargo, en algunos casos, se han observado reacciones similares a la enfermedad del suero en pacientes después de la terapia inicial con productos de infliximab (p. Ej., tan pronto como después de la segunda dosis), y cuando la terapia con productos de infliximab se reinstituyó después de un período prolongado sin tratamiento. Los síntomas asociados con estas reacciones incluyen fiebre, erupción cutánea, dolor de cabeza, dolor de garganta, mialgias, poliartralgias, edema de manos y faciales y / o disfagia. Estas reacciones se asociaron con un marcado aumento de anticuerpos contra infliximab, pérdida de concentraciones séricas detectables de productos de infliximab y posible pérdida de eficacia del fármaco.
IXIFI debe suspenderse para reacciones de hipersensibilidad severas. Medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad (p. Ej., acetaminofén, antihistamínicos, corticosteroides y / o epinefrina) deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción .
En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis, la readministración de infliximab después de un período sin tratamiento resultó en una mayor incidencia de reacciones a la perfusión en relación con el tratamiento de mantenimiento regular . En general, debe considerarse cuidadosamente el riesgo-beneficio de la readministración de IXIFI después de un período de no tratamiento, especialmente como un régimen de reinducción dado en las semanas 0, 2 y 6. En el caso de que se interrumpa la terapia de mantenimiento IXIFI para la psoriasis, IXIFI debe reiniciarse como una dosis única seguida de una terapia de mantenimiento.
Reacciones cardiovasculares y cerebrovasculares durante y después de la infusión
Se han notificado accidentes cerebrovasculares graves, isquemia / infarto de miocardio (algunos fatales), hipotensión, hipertensión y arritmias durante y dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión de IXIFI. Se han notificado casos de pérdida visual transitoria durante o dentro de las 2 horas posteriores a la infusión de IXIFI. Monitoree a los pacientes durante la infusión y, si se produce una reacción grave, suspenda la infusión. El manejo adicional de las reacciones debe ser dictado por signos y síntomas .
Reacciones neurológicas
Los agentes que inhiben el TNF se han asociado con la manifestación del SNC de vasculitis sistémica, convulsiones y nuevos aparición o exacerbación de síntomas clínicos y / o evidencia radiográfica de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple y la neuritis óptica, y trastornos desmielinizantes periféricos, incluido el síndrome de Guillain-Barré . Los prescriptores deben tener precaución al considerar el uso de IXIFI en pacientes con estos trastornos neurológicos y deben considerar la interrupción de IXIFI si se desarrollan estos trastornos.
Usar con Anakinra
Se observaron infecciones graves y neutropenia en estudios clínicos con el uso concurrente de anakinra y otro agente bloqueador de TNFα, etanercept, sin beneficio clínico adicional en comparación con etanercept solo. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas con la combinación de etanercept y terapia con anakinra, también pueden producirse toxicidades similares por la combinación de anakinra y otros agentes bloqueadores de TNFα. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de IXIFI y anakinra.
Usar con Abatacept
En estudios clínicos, la administración concurrente de agentes bloqueadores del TNF y abatacept se ha asociado con un mayor riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves en comparación con los agentes bloqueadores del TNF solos, sin un mayor beneficio clínico. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de IXIFI y abatacept .
Administración concurrente con otros terapias biológicas
No hay información suficiente sobre el uso concomitante de productos infliximab con otros terapias biológicos utilizados para tratar las mismas condiciones que IXIFI. No se recomienda el uso concomitante de IXIFI con estos productos biológicos debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección .
Cambio entre medicamentos antirreumáticos modificadores de enfermedades biológicas (DMARD)
Se debe tener cuidado al cambiar de uno biológico a otro, ya que la actividad biológica superpuesta puede aumentar aún más el riesgo de infección.
Autoinmunidad
El tratamiento con productos de infliximab puede provocar la formación de autoanticuerpos y el desarrollo de un síndrome similar al lupus. Si un paciente desarrolla síntomas sugestivos de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con IXIFI, se debe suspender el tratamiento .
Vacunas vivas / Agentes infecciosos terapéuticos
En pacientes que reciben terapia anti-TNF, hay datos limitados disponibles sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas o sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas. El uso de vacunas vivas puede provocar infecciones clínicas, incluidas infecciones diseminadas. No se recomienda la administración simultánea de vacunas vivas con IXIFI.
El resultado fatal debido a la infección diseminada por BCG se ha informado en un bebé que recibió una vacuna BCG después en el útero exposición a productos infliximab. Se sabe que los productos de Infliximab cruzan la placenta y se han detectado hasta 6 meses después del nacimiento. Se recomienda al menos un período de espera de 6 meses después del nacimiento antes de la administración de cualquier vacuna viva a los bebés expuestos en el útero a productos infliximab.
Otros usos de agentes infecciosos terapéuticos, como bacterias vivas atenuadas (p. Ej., La instilación de la vejiga BCG para el tratamiento del cáncer) podría provocar infecciones clínicas, incluidas infecciones diseminadas. Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con IXIFI
Se recomienda que todos los pacientes pediátricos se pongan al día con todas las vacunas antes de iniciar la terapia con IXIFI. El intervalo entre la vacunación y el inicio de la terapia IXIFI debe estar de acuerdo con las pautas de vacunación actuales.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Se debe informar a los pacientes o sus cuidadores sobre los posibles beneficios y riesgos de IXIFI. Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con IXIFI y que la vuelvan a leer cada vez que reciban una infusión. Es importante que se evalúe la salud general del paciente en cada visita de tratamiento y que se discuta cualquier pregunta resultante de la lectura de la Guía de medicamentos del paciente o de su cuidador.
Inmunosupresión
Informe a los pacientes que IXIFI puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Indique a los pacientes la importancia de contactar a sus médicos si desarrollan algún síntoma de infección, incluida la tuberculosis y la reactivación de las infecciones por el virus de la hepatitis B. Se debe aconsejar a los pacientes sobre el riesgo de linfoma y otras neoplasias malignas mientras reciben IXIFI
Otras condiciones médicas
Aconseje a los pacientes que informen cualquier signo de afecciones médicas nuevas o que empeoran, como enfermedades cardíacas, enfermedades neurológicas o trastornos autoinmunes. Aconseje a los pacientes que informen cualquier síntoma de citopenia, como hematomas, sangrado o fiebre persistente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se desconoce la importancia de los resultados de los estudios no clínicos para el riesgo humano. Se realizó un estudio de toxicidad de dosis repetidas con ratones que recibieron TNFα anti-ratón cV1q para evaluar la tumorigenicidad. CV1q es un anticuerpo análogo que inhibe la función de TNFα en ratones. Se asignaron animales a 1 de 3 grupos de dosis: control, 10 mg / kg o 40 mg / kg de cV1q administrados semanalmente durante 6 meses. Las dosis semanales de 10 mg / kg y 40 mg / kg son 2 y 8 veces, respectivamente, la dosis humana de 5 mg / kg para la enfermedad de Crohn. Los resultados indicaron que cV1q no causó tumorigenicidad en ratones. No se observaron efectos clastogénicos o mutagénicos de infliximab en el in vivo prueba de micronúcleos de ratón o la Salmonella-Escherichia coli Ensayo (Ames), respectivamente. No se observaron aberraciones cromosómicas en un ensayo realizado con linfocitos humanos. No se sabe si infliximab puede afectar la fertilidad en humanos. No se observó deterioro de la fertilidad en un estudio de fertilidad y toxicidad para la reproducción general con el anticuerpo análogo del ratón utilizado en el estudio de toxicidad crónica de 6 meses.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos disponibles de la literatura publicada sobre el uso de productos de infliximab durante el embarazo no han informado una asociación clara con los productos de infliximab y los resultados adversos del embarazo. Los productos de Infliximab cruzan la placenta y los lactantes expuestos en el útero no se deben administrar vacunas vivas durante al menos 6 meses después del nacimiento . En un estudio de desarrollo realizado en ratones con un anticuerpo análogo, no se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad .
Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas fetales / neonatales
Los productos de infliximab cruzan la placenta y se han detectado en el suero de lactantes hasta 6 meses después del nacimiento. En consecuencia, estos bebés pueden tener un mayor riesgo de infección, incluida la infección diseminada que puede volverse fatal. Se recomienda al menos un período de espera de seis meses después del nacimiento antes de la administración de vacunas vivas (p. Ej., Vacuna BCG u otras vacunas vivas, como la vacuna contra el rotavirus) a estos bebés . Casos de agranulocitosis en lactantes expuestos en el útero También han sido reportados .
Datos
Datos animales
Debido a que los productos de infliximab no reaccionan de forma cruzada con TNFα en especies distintas de los humanos y los chimpancés, no se han realizado estudios de reproducción animal con productos de infliximab. Se realizó un estudio de desarrollo embriofetal en ratones preñados utilizando un anticuerpo análogo que inhibe selectivamente la actividad funcional del TNFα de ratón. Este anticuerpo, administrado durante el período de organogénesis en los días de gestación 6 y 12 a dosis IV de hasta 40 mg / kg, no produjo evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. Las dosis de 10 a 15 mg / kg en modelos animales farmacodinámicos con el anticuerpo análogo anti-TNF produjeron una efectividad farmacológica máxima.
Lactancia
Resumen de riesgos
La información disponible es insuficiente para informar la cantidad de productos infliximab presentes en la leche humana y los efectos sobre el lactante. No hay datos sobre los efectos de los productos infliximab en la producción de leche.
Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de un producto de infliximab y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de los productos de infliximab o de la afección materna subyacente.
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia de los productos de infliximab se han establecido en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, los productos de infliximab no se han estudiado en niños con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa <6 años de edad.
Enfermedad de Crohn pediátrica
IXIFI está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional .
Infliximab se ha estudiado solo en combinación con la terapia inmunosupresora convencional en la enfermedad de Crohn pediátrica. La seguridad y efectividad a largo plazo (más de 1 año) de los productos de infliximab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn no se han establecido en ensayos clínicos.
Una evaluación pediátrica para IXIFI demuestra que IXIFI es seguro y efectivo en otra indicación pediátrica. Sin embargo, IXIFI no está aprobado para dicha indicación debido a la exclusividad de comercialización de REMICADE (infliximab).
Artritis reumatoide juvenil (ARJ)
La seguridad y la eficacia de infliximab en pacientes con artritis reumatoide juvenil (ARJ) se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego durante 14 semanas, seguido de una extensión de tratamiento doble ciego y totalmente activa, durante un máximo de 44 semanas. Se inscribieron pacientes con JRA activa entre las edades de 4 y 17 años que habían sido tratados con MTX durante al menos 3 meses. Se permitió el uso simultáneo de ácido fólico, corticosteroides orales (≤0.2 mg / kg / día de prednisona o equivalente), AINE y / o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
Se administraron dosis de 3 mg / kg de infliximab o placebo por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes asignados al azar al placebo cruzaron para recibir 6 mg / kg de infliximab en las semanas 14, 16 y 20, y luego cada 8 semanas hasta la semana 44. Los pacientes que completaron el estudio continuaron recibiendo tratamiento abierto con infliximab durante hasta 2 años en un estudio de extensión complementario.
El estudio no pudo establecer la eficacia de infliximab en el tratamiento de JRA. Las observaciones clave en el estudio incluyeron una alta tasa de respuesta al placebo y una mayor tasa de inmunogenicidad que la observada en adultos. Además, se observó una mayor tasa de eliminación de infliximab que la observada en adultos .
Un total de 60 pacientes con JRA fueron tratados con dosis de 3 mg / kg y 57 pacientes fueron tratados con dosis de 6 mg / kg. La proporción de pacientes con reacciones a la perfusión que recibieron 3 mg / kg de infliximab fue del 35% (21/60) durante 52 semanas en comparación con el 18% (10/57) en pacientes que recibieron 6 mg / kg durante 38 semanas. Las reacciones a la perfusión más comunes informadas fueron vómitos, fiebre, dolor de cabeza e hipotensión. En el grupo de 3 mg / kg de infliximab, 4 pacientes tuvieron una reacción de infusión grave y 3 pacientes informaron una posible reacción anafiláctica (2 de las cuales se encontraban entre las reacciones de infusión graves). En el grupo de 6 mg / kg de infliximab, 2 pacientes tuvieron una reacción de infusión grave, 1 de los cuales tuvo una posible reacción anafiláctica. Dos de los 6 pacientes que experimentaron reacciones graves a la perfusión recibieron infliximab por infusión rápida (duración de menos de 2 horas). Los anticuerpos contra infliximab se desarrollaron en el 38% (20/53) de los pacientes que recibieron 3 mg / kg de infliximab en comparación con el 12% (6/49) de los pacientes que recibieron 6 mg / kg.
Un total de 68% (41/60) de los pacientes que recibieron 3 mg / kg de infliximab en combinación con MTX experimentaron una infección durante 52 semanas en comparación con el 65% (37/57) de los pacientes que recibieron 6 mg / kg de infliximab en combinación con MTX durante 38 semanas. Las infecciones más comúnmente reportadas fueron infección del tracto respiratorio superior y faringitis, y la infección grave más comúnmente reportada fue la neumonía. Otras infecciones notables incluyeron infección primaria por varicela en 1 paciente y herpes zoster en 1 paciente.
Uso geriátrico
En ensayos clínicos de artritis reumatoide y psoriasis en placas, no se observaron diferencias generales en efectividad o seguridad en 181 pacientes con artritis reumatoide y 75 pacientes con psoriasis en placas, mayores de 65 años que recibieron infliximab, en comparación con pacientes más jóvenes, aunque la incidencia de reacciones adversas graves en pacientes de 65 años o más fue mayor tanto en infliximab como en los grupos de control en comparación con los pacientes más jóvenes. En los estudios de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica, hubo un número insuficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes de 18 a 65 años. Hay una mayor incidencia de infecciones en la población de ancianos en general. La incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con infliximab de 65 años o más fue mayor que en los menores de 65 años; por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de los ancianos .
Usar con Anakinra o Abatacept
Se observó un mayor riesgo de infecciones graves en estudios clínicos de otros agentes bloqueadores de TNFα utilizados en combinación con anakinra o abatacept, sin beneficio clínico adicional. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas con estas combinaciones con la terapia con bloqueadores del TNF, también pueden producirse toxicidades similares por la combinación de anakinra o abatacept con otros agentes bloqueadores del TNFα. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de IXIFI y anakinra o abatacept .
Usar con Tocilizumab
Se debe evitar el uso de tocilizumab en combinación con DMARD biológicos como los antagonistas del TNF, incluido el IXIFI, debido a la posibilidad de una mayor inmunosupresión y un mayor riesgo de infección.
Usar con otros terapias biológicas
No se recomienda la combinación de IXIFI con otros terapias biológicos utilizados para tratar las mismas condiciones que IXIFI .
Metotrexato (MTX) y otros medicamentos concomitantes
No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica, incluidas las interacciones con MTX. La mayoría de los pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide o enfermedad de Crohn recibieron uno o más medicamentos concomitantes. En la artritis reumatoide, los medicamentos concomitantes además de MTX fueron agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido fólico, corticosteroides y / o narcóticos. Los medicamentos concomitantes para la enfermedad de Crohn fueron antibióticos, antivirales, corticosteroides, 6-MP / AZA y aminosalicilatos. En ensayos clínicos de artritis psoriásica, los medicamentos concomitantes incluyeron MTX en aproximadamente la mitad de los pacientes, así como AINE, ácido fólico y corticosteroides. El uso concomitante de MTX puede disminuir la incidencia de producción de anticuerpos antidrogas y aumentar las concentraciones de productos de infliximab.
Inmunosupresores
Los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron inmunosupresores tendieron a experimentar menos reacciones a la perfusión en comparación con los pacientes sin inmunosupresores . Las concentraciones séricas de infliximab no se vieron afectadas por el uso basal de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, incluidos los corticosteroides, los antibióticos (metronidazol o ciprofloxacina) y los aminosalicilatos.
Subestratos del citocromo P450
La formación de enzimas CYP450 puede suprimirse por el aumento de los niveles de citocinas (p. Ej., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) durante la inflamación crónica. Por lo tanto, se espera que para una molécula que antagoniza la actividad de las citocinas, como los productos infliximab, se pueda normalizar la formación de enzimas CYP450. Tras el inicio o la interrupción de IXIFI en pacientes tratados con sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, monitoreo del efecto (p. Ej., warfarina) o concentración de drogas (p. ej., se recomienda ciclosporina o teofilina) y la dosis individual del medicamento se puede ajustar según sea necesario.
Vacunas vivas / Agentes infecciosos terapéuticos
Se recomienda que las vacunas vivas no se administren simultáneamente con IXIFI. También se recomienda que no se administren vacunas vivas a los bebés después en el útero exposición a productos infliximab durante al menos 6 meses después del nacimiento .
Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con IXIFI .
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Reacciones adversas en adultos
Los datos descritos en este documento reflejan la exposición a infliximab en 4779 pacientes adultos (1304 pacientes con artritis reumatoide, 1106 pacientes con enfermedad de Crohn, 202 con espondilitis anquilosante, 293 con artritis psoriásica, 484 con colitis ulcerosa, 1373 con psoriasis en placas, y 17 pacientes con otras afecciones) incluidos 2625 pacientes expuestos más allá de 30 semanas y 374 expuestos más allá de 1 año. (Para información sobre reacciones adversas en pacientes pediátricos
Reacciones relacionadas con la perfusión
Se definió una reacción a la perfusión en ensayos clínicos como cualquier evento adverso que ocurriera durante una infusión o dentro de 1 hora después de una infusión.
En los estudios clínicos de fase 3, el 18% de los pacientes tratados con infliximab experimentaron una reacción a la perfusión en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo. De los pacientes tratados con infliximab que tuvieron una reacción a la perfusión durante el período de inducción, el 27% experimentó una reacción a la perfusión durante el período de mantenimiento. De los pacientes que no tuvieron una reacción a la perfusión durante el período de inducción, el 9% experimentó una reacción a la perfusión durante el período de mantenimiento. Entre todas las infusiones de infliximab, el 3% estuvo acompañado de síntomas inespecíficos como fiebre o escalofríos, el 1% estuvo acompañado de reacciones cardiopulmonares (principalmente dolor en el pecho, hipotensión, hipertensión o disnea) y <1% estuvo acompañado de prurito, urticaria o síntomas combinados de prurito / urticaria y reacciones cardiopulmonares. Se produjeron reacciones graves a la perfusión en <1% de los pacientes e incluyeron anafilaxia, convulsiones, erupción eritematosa e hipotensión. Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron infliximab debido a reacciones a la perfusión, y todos los pacientes se recuperaron con el tratamiento y / o la interrupción de la infusión. Las infusiones de infliximab más allá de la infusión inicial no se asociaron con una mayor incidencia de reacciones. Las tasas de reacción a la perfusión se mantuvieron estables en la psoriasis durante 1 año en la psoriasis Estudio I. En el estudio II de psoriasis, las tasas fueron variables con el tiempo y algo más altas después de la infusión final que después de la infusión inicial. En los 3 estudios de psoriasis, el porcentaje de infusiones totales que resultan en reacciones a la perfusión (p. Ej., un evento adverso que ocurrió dentro de 1 hora) fue del 7% en el grupo de 3 mg / kg, del 4% en el grupo de 5 mg / kg y del 1% en el grupo de placebo.
Los pacientes que se volvieron positivos para los anticuerpos contra infliximab tenían más probabilidades (aproximadamente dos a tres veces) de tener una reacción a la perfusión que aquellos que eran negativos. El uso de agentes inmunosupresores concomitantes pareció reducir la frecuencia de ambos anticuerpos contra infliximab y las reacciones a la perfusión .
Reacciones de infusión después de la readministración
En un ensayo clínico de pacientes con psoriasis moderada a grave diseñada para evaluar la eficacia de la terapia de mantenimiento a largo plazo versus nuevo tratamiento con un régimen de inducción de infliximab después del brote de la enfermedad, 4% (8/219) de pacientes en el brazo de terapia de retratamiento experimentó reacciones graves a la perfusión versus <1% (1/222) en el brazo de terapia de mantenimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo no lo hicieron recibir cualquier terapia inmunosupresora concomitante. En este estudio, la mayoría de las reacciones graves a la perfusión ocurrieron durante el segunda infusión en la semana 2. Los síntomas incluyeron, entre otros, disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todo casos, se suspendió el tratamiento con infliximab y / u otro tratamiento instituido con resolución completa de signos y síntomas.
Reacciones / reacciones tardías después de la readministración
En los estudios de psoriasis, aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con infliximab experimentaron una posible reacción de hipersensibilidad retardada generalmente se informa como enfermedad del suero o una combinación de artralgia y / o mialgia con fiebre y / o erupción cutánea. Estas reacciones generalmente ocurrieron dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión repetida.
Infecciones
En estudios clínicos de infliximab, se informaron infecciones tratadas en el 36% de los pacientes tratados con infliximab (promedio de 51 semanas de seguimiento) y en el 25% de los pacientes tratados con placebo (promedio de 37 semanas de seguimiento). Las infecciones más frecuentemente reportadas fueron infecciones del tracto respiratorio (incluyendo sinusitis, faringitis y bronquitis) e infecciones del tracto urinario. Entre los pacientes tratados con infliximab, las infecciones graves incluyeron neumonía, celulitis, absceso, ulceración de la piel, sepsis e infección bacteriana. En ensayos clínicos, se informaron 7 infecciones oportunistas; 2 casos de coccidioidomicosis (1 caso fue fatal) e histoplasmosis (1 caso fue fatal), y 1 caso de neumocistosis, nocardiosis y citomegalovirus. Se notificó tuberculosis en 14 pacientes, 4 de los cuales murieron debido a tuberculosis miliar. También se han notificado otros casos de tuberculosis, incluida la tuberculosis diseminada, después de la comercialización. La mayoría de estos casos de tuberculosis ocurrieron dentro de los primeros 2 meses después del inicio de la terapia con infliximab y pueden reflejar recrudecimiento de la enfermedad latente . En los estudios de 1 año controlados con placebo RA I y RA II, El 5,3% de los pacientes que recibieron infliximab cada 8 semanas con MTX desarrollaron infecciones graves en comparación con el 3,4% de los pacientes con placebo que recibieron MTX. De 924 pacientes que recibieron infliximab, 1.7% desarrolló neumonía y 0.4% desarrolló TB, en comparación con 0.3% y 0.0% en el brazo placebo respectivamente. En un corto (22 semanas) estudio controlado con placebo de 1082 pacientes con AR asignados al azar para recibir placebo, Infusiones de 3 mg / kg o 10 mg / kg de infliximab a 0, 2), y 6 semanas, seguido de cada 8 semanas con MTX, Las infecciones graves fueron más frecuentes en el grupo de 10 mg / kg de infliximab (5.3%) que los grupos de 3 mg / kg o placebo (1.7% en ambos). Durante el estudio Crohn's II de 54 semanas, el 15% de los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante desarrollaron un nuevo absceso relacionado con la fístula.
En estudios clínicos de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa, se informaron infecciones tratadas con antimicrobianos en el 27% de los pacientes tratados con infliximab (promedio de 41 semanas de seguimiento) y en el 18% de los pacientes tratados con placebo (promedio de 32 semanas de seguimiento). Los tipos de infecciones, incluidas las infecciones graves, notificadas en pacientes con colitis ulcerosa fueron similares a los informados en otros estudios clínicos.
El inicio de infecciones graves puede ir precedido de síntomas constitucionales como fiebre, escalofríos, pérdida de peso y fatiga. Los Sin embargo, la mayoría de las infecciones graves también pueden ir precedidas de signos o síntomas localizados en el sitio de la infección.
Autoanticuerpos / Síndrome similar al lupus
Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab en ensayos clínicos que fueron anticuerpos antinucleares (ANA) negativos al inicio del estudio desarrolló un ANA positivo durante el ensayo en comparación con aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Anticuerpos anti-dsDNA se detectaron recientemente en aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, los informes de lupus y síndromes similares al lupus siguen siendo poco comunes.
Malignidades
En ensayos controlados, más pacientes tratados con infliximab desarrollaron neoplasias malignas que los pacientes tratados con placebo .
En un ensayo clínico controlado aleatorio que explora el uso de infliximab en pacientes con EPOC moderada a grave que eran fumadores actuales o ex fumadores, 157 pacientes fueron tratados con infliximab a dosis similares a las utilizadas en la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. De estos pacientes tratados con infliximab, 9 desarrollaron una neoplasia maligna, incluido 1 linfoma, para una tasa de 7,67 casos por 100 pacientes-años de seguimiento (duración media del seguimiento 0,8 años; intervalo de confianza (IC) del 95% 3,51 -14,56) . Hubo 1 malignidad reportada entre 77 pacientes de control por una tasa de 1.63 casos por 100 pacientes-años de seguimiento (duración media del seguimiento 0.8 años; IC 95% 0.04 -9.10). La mayoría de las neoplasias malignas se desarrollaron en el pulmón o la cabeza y el cuello.
Pacientes con insuficiencia cardíaca
En un estudio aleatorizado que evalúa infliximab en insuficiencia cardíaca moderada a grave (NYHA Clase III / IV; fracción de eyección ventricular izquierda ≤35%), 150 pacientes fueron asignados al azar para recibir tratamiento con 3 infusiones de infliximab 10 mg / kg, 5 mg / kg o placebo, a las 0, 2 y 6 semanas. Se observaron mayores incidencias de mortalidad y hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron el Dosis de 10 mg / kg de infliximab. A 1 año, 8 pacientes en el grupo de 10 mg / kg de infliximab habían muerto en comparación con 4 muertes cada uno en el 5 mg / kg de infliximab y los grupos placebo. Hubo tendencias hacia el aumento de la disnea, la hipotensión, la angina y los mareos en ambos los grupos de tratamiento con infliximab de 10 mg / kg y 5 mg / kg, versus placebo. Infliximab no se ha estudiado en pacientes con corazón leve falla (NYHA Clase I / II) .
Inmunogenicidad
El tratamiento con productos de infliximab puede estar asociado con el desarrollo de anticuerpos contra infliximab. Un método de inmunoensayo enzimático (EIA) se utilizó originalmente para medir anticuerpos anti-infliximab en estudios clínicos de infliximab. El método EIA está sujeto a interferencia por infliximab sérico, lo que posiblemente resulte en una subestimación de la tasa de formación de anticuerpos del paciente. Posteriormente se desarrolló y validó un método de inmunoensayo de electroquímiluminiscencia (ECLIA) tolerante a fármacos para detectar anticuerpos contra infliximab. Este método es 60 veces más sensible que el EIA original. Con el método ECLIA, todas las muestras clínicas pueden clasificarse como positivas o negativas para anticuerpos contra infliximab sin la necesidad de la categoría no concluyente.
La incidencia de anticuerpos contra infliximab en pacientes que recibieron un régimen de inducción de 3 dosis seguido de una dosis de mantenimiento fue aproximadamente el 10% según lo evaluado durante 1 a 2 años de tratamiento con infliximab. Una mayor incidencia de anticuerpos contra infliximab fue observado en pacientes con enfermedad de Crohn que reciben infliximab después de intervalos libres de drogas> 16 semanas. En un estudio de artritis psoriásica en el que 191 pacientes recibieron 5 mg / kg con o sin MTX, se produjeron anticuerpos contra infliximab en el 15% de los pacientes. La mayoría de los pacientes con anticuerpos positivos tenían títulos bajos. Los pacientes que eran anticuerpos positivos tenían más probabilidades de tener tasas más altas de aclaramiento eficacia reducida y para experimentar una reacción a la perfusión que los pacientes con anticuerpos negativos. El desarrollo de anticuerpos fue menor entre la artritis reumatoide y los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron terapias inmunosupresoras como 6-MP / AZA o MTX
En el estudio II de psoriasis, que incluyó las dosis de 5 mg / kg y 3 mg / kg, se observaron anticuerpos en el 36% de los pacientes tratados con 5 mg / kg cada 8 semanas durante 1 año, y en el 51% de los pacientes tratados con 3 mg / kg cada 8 semanas durante 1 año. En el estudio de psoriasis III, que también incluía las dosis de 5 mg / kg y 3 mg / kg, se observaron anticuerpos en el 20% de los pacientes tratados con 5 mg / kg inducción (semanas 0, 2 y 6), y en el 27% de los pacientes tratados con inducción de 3 mg / kg. A pesar del aumento en la formación de anticuerpos, el tasas de reacción a la perfusión en los estudios I y II en pacientes tratados con inducción de 5 mg / kg seguidos de mantenimiento cada 8 semanas durante 1 año y en el Estudio III en pacientes tratados con inducción de 5 mg / kg (14.1% -23.0%) y las tasas de reacción de infusión graves (<1%) fueron similares los observados en otras poblaciones de estudio. La importancia clínica del aumento aparente de la inmunogenicidad en la eficacia y la infusión No se conocen reacciones en pacientes con psoriasis en comparación con pacientes con otras enfermedades tratadas con infliximab a largo plazo.
Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de prueba fueron positivos para anticuerpos contra infliximab en un inmunoensayo, y ellos son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en an El ensayo puede estar influenciado por varios factores, incluido el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, la medicación concomitante y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparación de la incidencia de anticuerpos contra productos de infliximab con la incidencia de Los anticuerpos contra otros productos pueden ser engañosos.
Hepatotoxicidad
Se ha informado lesión hepática grave, incluida insuficiencia hepática aguda y hepatitis autoinmune, en pacientes que reciben productos de infliximab La reactivación del virus de la hepatitis B ha ocurrido en pacientes que reciben agentes bloqueadores del TNF.incluidos los productos infliximab, que son portadores crónicos de este virus .
En ensayos clínicos en artritis reumatoide, La enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, psoriasis en placas, y artritis psoriásica, Se observaron elevaciones de aminotransferasas (ALT más común que AST) en una mayor proporción de pacientes que reciben infliximab que en los controles (Tabla 1) tanto cuando se administró infliximab en monoterapia como cuando se usó en combinación con otros agentes inmunosupresores. En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las anormalidades disminuyeron o se resolvieron con la continuación o interrupción de infliximab, o la modificación de medicamentos concomitantes.
Tabla 1. Proporción de pacientes con ALT elevada en ensayos clínicos
Proporción de pacientes con ALT elevada | ||||||
> 1 a <3 x ULN | ≥3 x ULN | ≥5 x ULN | ||||
Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | |
Artritis reumatoidea | 24% | 34% | 3% | 4% | <1% | <1% |
La enfermedad de Crohnb | 34% | 39% | 4% | 5% | 0% | 2% |
Colitis ulcerosac | 12% | 17% | 1% | 2% | <1% | <1% |
Espondilitis anquilosanted | 15% | 51% | 0% | 10% | 0% | 4% |
Artritis psoriásicae | dieciséis% | 50% | 0% | 7% | 0% | 2% |
Psoriasis en placaf | 24% | 49% | <1% | 8% | 0% | 3% |
a Los pacientes con placebo recibieron metotrexato, mientras que los pacientes con infliximab recibieron infliximab y metotrexato. El seguimiento medio fue de 58 semanas. b Los pacientes con placebo en los ensayos de 2 fases 3 en la enfermedad de Crohn recibieron una dosis inicial de 5 mg / kg de infliximab al inicio del estudio y recibieron placebo en la fase de mantenimiento. Los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de mantenimiento con placebo y luego cruzados a infliximab se incluyen en el grupo de infliximab en el análisis de ALT. c El seguimiento medio fue de 54 semanas. El seguimiento medio fue de 30 semanas. Específicamente, la mediana de duración del seguimiento fue de 30 semanas para placebo y 31 semanas para infliximab. d El seguimiento medio fue de 24 semanas para el grupo placebo y de 102 semanas para el grupo infliximab. e El seguimiento medio fue de 39 semanas para el grupo de infliximab y 18 semanas para el grupo de placebo. f Los valores de ALT se obtienen en 2 estudios de psoriasis de fase 3 con un seguimiento medio de 50 semanas para infliximab y 16 semanas para placebo. |
Reacciones adversas en estudios de psoriasis
Durante la porción controlada con placebo en los 3 ensayos clínicos hasta la semana 16, la proporción de pacientes que experimentaron al menos 1 reacción adversa grave (SAE; definido como resultado de la muerte, amenaza para la vida, requiere hospitalización, o discapacidad / incapacidad persistente o significativa) fue de 0.5% en el grupo de 3 mg / kg de infliximab, 1.9% en el grupo placebo, y 1.6% en el grupo de 5 mg / kg de infliximab.
Entre los pacientes en los 2 estudios de Fase 3, El 12,4% de los pacientes que recibieron infliximab 5 mg / kg cada 8 semanas a 1 año de tratamiento de mantenimiento experimentaron al menos 1 SAE en el Estudio I. En el Estudio II, 4.1% y 4.7% de los pacientes que reciben infliximab 3 mg / kg y 5 mg / kg cada 8 semanas, respectivamente, durante 1 año de tratamiento de mantenimiento experimentado al menos 1 SAE .
Una muerte por sepsis bacteriana ocurrió 25 días después de la segunda infusión de 5 mg / kg de infliximab. Las infecciones graves incluyeron sepsis y abscesos. En el Estudio I, el 2.7% de los pacientes que recibieron infliximab 5 mg / kg cada 8 semanas hasta 1 año de tratamiento de mantenimiento experimentaron al menos 1 infección grave. En el Estudio II, 1.0% y 1.3% de los pacientes que recibieron infliximab 3 mg / kg y 5 mg / kg, respectivamente, durante 1 año de tratamiento experimentaron al menos 1 infección grave. La infección grave más común (que requiere hospitalización) fue el absceso (piel, garganta y peri-rectal) reportado por 5 (0.7%) pacientes en el grupo de 5 mg / kg de infliximab. Se informaron dos casos activos de tuberculosis: 6 semanas y 34 semanas después de comenzar el infliximab.
En la parte controlada con placebo de los estudios de psoriasis, 7 de 1123 pacientes que recibieron infliximab en cualquier dosis fueron diagnosticados con al menos un NMSC en comparación con 0 de 334 pacientes que recibieron placebo.
En los estudios de psoriasis, el 1% (15/1373) de los pacientes experimentaron enfermedad del suero o una combinación de artralgia y / o mialgia con fiebre y / o erupción cutánea, generalmente temprano en el curso del tratamiento. De estos pacientes, 6 requirieron hospitalización debido a fiebre, mialgia severa, artralgia, articulaciones inflamadas e inmovilidad.
Otras reacciones adversas
Los datos de seguridad están disponibles en 4779 pacientes adultos tratados con infliximab, incluidos 1304 con artritis reumatoide, 1106 con enfermedad de Crohn, 484 con colitis ulcerosa, 202 con espondilitis anquilosante, 293 con artritis psoriásica, 1373 con psoriasis en placas y 17 con otras afecciones. (Para obtener información sobre otras reacciones adversas en pacientes pediátricos,
Tabla 2. Reacciones adversas que ocurren en el 5% o más de los pacientes que reciben 4 o más infusiones de artritis reumatoide
Placebo | Infliximab | |
(n = 350) | (n = 1129) | |
Promedio de semanas de seguimiento | 59 | 66 |
Gastrointestinal | ||
Náuseas | 20% | 21% |
Dolor abdominal | 8% | 12% |
Diarrea | 12% | 12% |
Dispepsia | 7% | 10% |
Respiratorio | ||
Infección del tracto respiratorio superior | 25% | 32% |
Sinusitis | 8% | 14% |
Faringitis | 8% | 12% |
Tos | 8% | 12% |
Bronquitis | 9% | 10% |
Trastornos de la piel y los apéndices | ||
Sarpullido | 5% | 10% |
Prurito | 2% | 7% |
Trastornos del cuerpo en general | ||
Fatiga | 7% | 9% |
Dolor | 7% | 8% |
Trastornos del mecanismo de resistencia | ||
Fiebre | 4% | 7% |
Moniliasis | 3% | 5% |
Trastornos del sistema nervioso central y periférico | ||
Dolor de cabeza | 14% | 18% |
Trastornos del sistema musculoesquelético | ||
Artralgia | 7% | 8% |
Trastornos del sistema urinario | ||
Infección del tracto urinario | 6% | 8% |
Trastornos cardiovasculares, generales | ||
Hipertensión | 5% | 7% |
Las reacciones adversas graves más comunes observadas en ensayos clínicos de infliximab fueron infecciones . Otras reacciones adversas graves, médicamente relevantes ≥0.2% o reacciones adversas clínicamente significativas por sistema corporal fueron las siguientes:
- Cuerpo en su conjunto : reacción alérgica, edema
- Sangre: pancitopenia
- Cardiovascular: hipotensión
- Gastrointestinal: estreñimiento, obstrucción intestinal
- Nervioso central y periférico: mareo
- Frecuencia cardíaca y ritmo: bradicardia
- Hígado y Biliary : hepatitis
- Metabólico y Nutricional: deshidratación
- Plaquetas, sangrado y coagulación: trombocitopenia
- Neoplasias : linfoma
- Célula roja de sangre: anemia, anemia hemolítica
- Mecanismo de resistencia : celulitis, sepsis, enfermedad del suero, sarcoidosis
- Respiratorio: infección del tracto respiratorio inferior (incluida neumonía), pleuresía, edema pulmonar
- Piel y apéndices : aumento de la sudoración
- Vascular (extracardiaco) : tromboflebitis
- Célula Blanca y Reticuloendotelial : leucopenia, linfadenopatía
Reacciones adversas en pacientes pediátricos
Enfermedad de Crohn pediátrica
Hubo algunas diferencias en las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron infliximab en comparación con los observados en adultos con enfermedad de Crohn. Estas diferencias se discuten en los siguientes párrafos.
Las siguientes reacciones adversas se informaron con mayor frecuencia en 103 pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica aleatoria a los que se les administró 5 mg / kg de infliximab durante 54 semanas que en 385 pacientes adultos con enfermedad de Crohn que recibieron un régimen de tratamiento similar: anemia (11%) leucopenia (9%) sonrojado (9%) infección viral (8%) neutropenia (7%) fractura ósea (7%) infección bacteriana (6%) y reacción alérgica del tracto respiratorio (6%).
Se informaron infecciones en el 56% de los pacientes pediátricos aleatorios en Study Peds Crohn's y en el 50% de los pacientes adultos en Study Crohn’s I. In Study Peds Crohn’s, las infecciones se informaron con mayor frecuencia para pacientes que recibieron cada 8 semanas en lugar de cada infusión de 12 semanas (74% y 38%, respectivamente) mientras que se informaron infecciones graves para 3 pacientes en cada 8 semanas y 4 pacientes en cada grupo de tratamiento de mantenimiento de 12 semanas. Las infecciones más comúnmente reportadas fueron infección del tracto respiratorio superior y faringitis, y la infección grave más comúnmente reportada fue absceso. Se notificó neumonía para 3 pacientes (2 en cada 8 semanas y 1 en cada grupo de tratamiento de mantenimiento de 12 semanas). Se informó herpes zoster para 2 pacientes en cada grupo de tratamiento de mantenimiento de 8 semanas.
En Study Peds Crohn's, el 18% de los pacientes aleatorizados experimentaron 1 o más reacciones a la perfusión, sin diferencias notables entre los grupos de tratamiento. De los 112 pacientes en Study Peds Crohn's, no hubo reacciones de infusión graves, y 2 pacientes tuvieron reacciones anafilactoides no graves.
En Study Peds Crohn's, en el que todos los pacientes recibieron dosis estables de 6-MP, AZA o MTX, excluyendo muestras no concluyentes, 3 de 24 pacientes tenían anticuerpos contra infliximab. Aunque se analizaron 105 pacientes para detectar anticuerpos contra infliximab, 81 pacientes se clasificaron como no concluyentes porque no se pudieron descartar como negativos debido a la interferencia del ensayo por la presencia de infliximab en la muestra.
Se observaron elevaciones de ALT hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 18% de los pacientes pediátricos en ensayos clínicos de enfermedad de Crohn; 4% tenían elevaciones de ALT ≥3 x ULN, y 1% tenían elevaciones ≥5 x ULN. (El seguimiento medio fue de 53 semanas.)
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de productos infliximab en pacientes adultos y pediátricos. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado las siguientes reacciones adversas, algunas con desenlace fatal, durante el uso posterior a la aprobación de productos de infliximab: neutropenia, agranulocitosis (incluidos los lactantes expuestos en el útero a infliximab) enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo fibrosis pulmonar / neumonitis intersticial y enfermedad rápidamente progresiva) púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, derrame pericárdico, vasculitis sistémica y cutánea, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, trastornos desmielinizantes periféricos (como el síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, y neuropatía motora multifocal) nueva aparición y empeoramiento de la psoriasis (todos los subtipos, incluido el pustular, principalmente palmoplantar) mielitis transversa, y neuropatías (También se han observado reacciones neurológicas adicionales) , insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatitis, y colestasis , infecciones graves , neoplasias malignas, incluyendo melanoma, Carcinoma de células de Merkel, e infección por cáncer cervical y vacuna, incluida la tuberculosis bovina (infección por BCG diseminada) después de la vacunación en un bebé expuesto en el útero a infliximab .
Reacciones relacionadas con la perfusión
En la experiencia posterior a la comercialización, los casos de reacciones anafilácticas, incluido el edema laríngeo / faríngeo y el broncoespasmo severo, y la incautación se han asociado con la administración de productos de infliximab.
Se han notificado casos de pérdida visual transitoria en asociación con productos de infliximab durante o dentro de las 2 horas posteriores a la infusión. También se han informado accidentes cerebrovasculares, isquemia / infarto de miocardio (algunos fatales) y arritmia dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión .
Reacciones adversas en pacientes pediátricos
Se han informado las siguientes reacciones adversas graves en la experiencia posterior a la comercialización en niños: infecciones (algunas fatales) que incluyen infecciones oportunistas y tuberculosis, reacciones a la perfusión y reacciones de hipersensibilidad.
Las reacciones adversas graves en la experiencia posterior a la comercialización con productos de infliximab en la población pediátrica también han incluido tumores malignos, incluidos linfomas hepatoesplénicos de células T, anomalías de enzimas hepáticas transitorias, síndromes similares al lupus y el desarrollo de autoanticuerpos.
Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg / kg de infliximab sin ningún efecto tóxico directo. En caso de sobredosis, se recomienda que se controle al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones o efectos adversos y se instituya inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.
Mecanismo de acción
Los productos Infliximab neutralizan la actividad biológica de TNFα al unirse con alta afinidad a las formas solubles y transmembrana de TNFα e inhiben la unión de TNFα con sus receptores. Los productos de Infliximab no neutralizan TNFβ (linfotoxina-α), una citocina relacionada que utiliza los mismos receptores que TNFα. Las actividades biológicas atribuidas a TNFα incluyen: inducción de citocinas proinflamatorias como las interleucinas (IL) 1 y 6, mejora de la migración de leucocitos al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial y la expresión de moléculas de adhesión por células endoteliales y leucocitos, activación de la actividad funcional de neutrófilos y eosinófilos, inducción de reactivos de fase aguda y otras proteínas hepáticas, así como enzimas degradantes de tejidos producidas por sinoviocitos y / o condrocitos. Las células que expresan TNFα transmembrana unido por productos infliximab pueden ser lisadas in vitro o in vivo Los productos Infliximab inhiben la actividad funcional de TNFα en una amplia variedad de. in vitro bioensayos que utilizan fibroblastos humanos, células endoteliales, neutrófilos, linfocitos B y T y células epiteliales. Se desconoce la relación de estos marcadores de respuesta biológica con los mecanismos por los cuales los productos de infliximab ejercen sus efectos clínicos. Los anticuerpos anti-TNFα reducen la actividad de la enfermedad en el modelo de colitis de tamarina con tapa de algodón y disminuyen la sinovitis y las erosiones articulares en un modelo murino de artritis inducida por colágeno. Los productos de Infliximab previenen la enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan poliartritis como resultado de la expresión constitutiva del TNFα humano, y cuando se administran después del inicio de la enfermedad, permiten que las articulaciones erosionadas sanen.
Farmacodinámica
Se han encontrado concentraciones elevadas de TNFα en tejidos y fluidos involucrados de pacientes con artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis en placas. En artritis reumatoide, El tratamiento con productos de infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias en áreas inflamadas de la articulación, así como la expresión de moléculas que median la adhesión celular (E-selectina, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) quimioatracción (IL-8 y proteína quimiotáctica monocitaria (MCP-1) y degradación de tejidos (matriz metaloproteinasa (MMP) 1 y 3). En la enfermedad de Crohn, el tratamiento con productos de infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias y la producción de TNFα en áreas inflamadas del intestino, y redujo la proporción de células mononucleares de la lámina propia capaces de expresar TNFα e interferón. Después del tratamiento con productos de infliximab, los pacientes con artritis reumatoide o enfermedad de Crohn exhibieron niveles disminuidos de proteína sérica IL-6 y C reactiva (PCR) en comparación con el valor inicial. Los linfocitos sanguíneos periféricos de pacientes tratados con productos de infliximab no mostraron una disminución significativa en el número o en las respuestas proliferativas a in vitro estimulación mitogénica en comparación con las células de pacientes no tratados. En la artritis psoriásica, el tratamiento con productos de infliximab resultó en una reducción en el número de células T y vasos sanguíneos en las lesiones cutáneas sinoviarias y psoriásicas, así como una reducción de los macrófagos en el sinovio. En la psoriasis en placas, el tratamiento del producto infliximab puede reducir el grosor epidérmico y la infiltración de células inflamatorias. Se desconoce la relación entre estas actividades farmacodinámicas y los mecanismos por los cuales los productos de infliximab ejercen sus efectos clínicos.
Farmacocinética
En adultos, las infusiones intravenosas únicas (IV) de 3 mg / kg a 20 mg / kg de infliximab mostraron una relación lineal entre la dosis administrada y la concentración sérica máxima. El volumen de distribución en estado estacionario era independiente de la dosis e indicaba que infliximab se distribuía principalmente dentro del compartimento vascular. Los resultados farmacocinéticos para dosis únicas de 3 mg / kg a 10 mg / kg en artritis reumatoide, 5 mg / kg en la enfermedad de Crohn y 3 mg / kg a 5 mg / kg en la psoriasis en placas indican que la vida media terminal media de infliximab es de 7,7 a 9,5 días.
Después de una dosis inicial de infliximab, las infusiones repetidas a las 2 y 6 semanas dieron como resultado perfiles predecibles de concentración-tiempo después de cada tratamiento. No se produjo acumulación sistémica de infliximab tras el tratamiento repetido continuo con 3 mg / kg o 10 mg / kg a intervalos de 4 u 8 semanas. El desarrollo de anticuerpos contra infliximab aumentó el aclaramiento de infliximab. A las 8 semanas después de una dosis de mantenimiento de 3 a 10 mg / kg de infliximab, las concentraciones séricas medias de infliximab oscilaron entre aproximadamente 0,5 y 6 mcg / ml; sin embargo, las concentraciones de infliximab no fueron detectables (<0.1 mcg / ml) en pacientes que se volvieron positivos para los anticuerpos contra infliximab. No se observaron diferencias importantes en el aclaramiento o el volumen de distribución en los subgrupos de pacientes definidos por edad, peso o género. No se sabe si existen diferencias en el aclaramiento o el volumen de distribución en pacientes con insuficiencia marcada de la función hepática o renal.
Las características farmacocinéticas de Infliximab (incluidas las concentraciones máximas y mínimas y la vida media terminal) fueron similares en pacientes pediátricos (de 6 a 17 años) y adultos con enfermedad de Crohn después de la administración de 5 mg / kg de infliximab.
El análisis farmacocinético de la población mostró que en niños con JRA con un peso corporal de hasta 35 kg que recibieron 6 mg / kg de infliximab y niños con JRA con un peso corporal superior a 35 kg hasta un peso corporal adulto que recibieron 3 mg / kg de infliximab, El área de estado estacionario bajo la curva de concentración (AUCss) fue similar al observado en adultos que recibieron 3 mg / kg de infliximab.
Estudios clínicos
Enfermedad de Crohn
Enfermedad de Crohn activa
La seguridad y la eficacia de dosis únicas y múltiples de infliximab se evaluaron en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 653 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severamente activa (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) ≥220 y ≤400) con un respuesta inadecuada a terapias convencionales previas. Se permitieron dosis estables concomitantes de aminosalicilatos, corticosteroides y / o agentes inmunomoduladores y el 92% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos.
En el ensayo de dosis única de 108 pacientes, el 16% (4/25) de los pacientes con placebo lograron una respuesta clínica (disminución de CDAI ≥70 puntos) en la semana 4 vs. 81% (22/27) de pacientes que reciben 5 mg / kg de infliximab (p <0.001, dos lados, prueba exacta de Fisher). Además, el 4% (1/25) de los pacientes con placebo y el 48% (13/27) de los pacientes que recibieron 5 mg / kg de infliximab lograron la remisión clínica (CDAI <150) en la semana 4.
En un juicio multidosis (ACENTO I (Estudie el I de Crohn) 545 pacientes recibieron 5 mg / kg en la semana 0 y luego fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento; El grupo de mantenimiento con placebo recibió placebo en las semanas 2 y 6, y luego cada 8 semanas; el grupo de mantenimiento de 5 mg / kg recibió 5 mg / kg en las semanas 2 y 6, y luego cada 8 semanas; y el grupo de mantenimiento de 10 mg / kg recibió 5 mg / kg en las semanas 2 y 6, y luego 10 mg / kg cada 8 semanas. Los pacientes en respuesta en la semana 2 fueron aleatorizados y analizados por separado de aquellos que no respondieron en la semana 2. Se permitió la reducción de corticosteroides después de la semana 6.
En la semana 2, el 57% (311/545) de los pacientes estaban en respuesta clínica. En la semana 30, una proporción significativamente mayor de estos pacientes en los grupos de mantenimiento de 5 mg / kg y 10 mg / kg logró la remisión clínica en comparación con los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (Tabla 3).
Además, una proporción significativamente mayor de pacientes en los grupos de mantenimiento de infliximab de 5 mg / kg y 10 mg / kg estaban en remisión clínica y pudieron suspender el uso de corticosteroides en comparación con los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo en la semana 54 (Tabla 3).
Tabla 3. Remisión clínica y abstinencia de esteroides
Dosis única de 5 mg / kga | Inducción de tres dosisb | ||
Mantenimiento de placebo | Mantenimiento Infliximab q 8 semanas | ||
5 mg / kg | 10 mg / kg | ||
Semana 30 | 25/102 | 41/104 | 48/105 |
Remisión clínica | 25% | 39% | 46% |
P-valorc | 0.022 | 0.001 | |
Semana 54 | |||
Pacientes en remisión capaces de suspender el corticosteroide utilizado | 6/54 11% |
14/56 25% |
18/53 34% |
P-valorc | 0.059 | 0.005 | |
a Infliximab en la semana 0 b Infliximab 5 mg / kg administrados en las semanas 0, 2 y 6 c Los valores P representan comparaciones por pares con placebo d De los que reciben corticosteroides al inicio del estudio |
Los pacientes en los grupos de mantenimiento de infliximab (5 mg / kg y 10 mg / kg) tuvieron un mayor tiempo de pérdida de respuesta que los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (Figura 1). En las semanas 30 y 54, Se observó una mejora significativa desde el inicio entre los grupos tratados con infliximab de 5 mg / kg y 10 mg / kg en comparación con el grupo placebo en el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal específica de la enfermedad (IBDQ) particularmente el intestino y los componentes sistémicos, y en el puntaje resumido del componente físico del cuestionario general de calidad de vida relacionado con la salud SF-36.
Figura 1: Estimación de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes que no habían perdido la respuesta hasta la semana 54
En un subconjunto de 78 pacientes que tenían ulceración de la mucosa al inicio del estudio y que participaron en una subestudia endoscópica, 13 de 43 pacientes en el grupo de mantenimiento de infliximab tenían evidencia endoscópica de curación de la mucosa en comparación con 1 de 28 pacientes en el grupo placebo en la semana 10. De los pacientes tratados con infliximab que mostraron curación de la mucosa en la semana 10, 9 de 12 pacientes también mostraron curación de la mucosa en la semana 54.
Los pacientes que lograron una respuesta y posteriormente perdieron la respuesta fueron elegibles para recibir infliximab sobre una base episódica a una dosis que fue 5 mg / kg más alta que la dosis a la que fueron asignados al azar. La mayoría de estos pacientes respondieron a la dosis más alta. Entre los pacientes que no respondieron en la semana 2, el 59% (92/157) de los pacientes con mantenimiento de infliximab respondieron en la semana 14 en comparación con el 51% (39/77) de los pacientes con mantenimiento con placebo. Entre los pacientes que no respondieron en la semana 14, la terapia adicional no resultó en respuestas significativamente mayores .
Fistulizando la enfermedad de Crohn
La seguridad y la eficacia de infliximab se evaluaron en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístula (s) que tenían al menos 3 meses de duración. Se permitió el uso simultáneo de dosis estables de corticosteroides, 5-aminosalicilatos, antibióticos, MTX, 6-mercaptopurina (6-MP) y / o azatioprina (AZA).
En el primer ensayo, 94 pacientes recibieron 3 dosis de placebo o infliximab en las semanas 0, 2 y 6. Se observó una respuesta de fístula (reducción ≥50% en el número de fístulas enterocutáneas que drenan con una compresión suave en al menos 2 visitas consecutivas sin un aumento en la medicación o cirugía para la enfermedad de Crohn) en el 68% (21/31) de los pacientes en los 5 mg / kg grupo de infliximab (P= 0.002) y 56% (18/32) de pacientes en el grupo de 10 mg / kg de infliximab (P = 0.021) vs. 26% (8/31) de pacientes en el brazo placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio de la respuesta y la mediana de la duración de la respuesta en pacientes tratados con infliximab fue de 2 y 12 semanas, respectivamente. El cierre de todas las fístulas se logró en el 52% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo (P<0.001).
En el segundo ensayo (ACCENT II (Study Crohn’s II)), los pacientes que estaban inscritos tenían que tener al menos 1 fístula enterocutánea (perianal, abdominal) drenante. Todos los pacientes recibieron 5 mg / kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes fueron asignados al azar a placebo o mantenimiento de infliximab de 5 mg / kg en la semana 14. Los pacientes recibieron dosis de mantenimiento en la semana 14 y luego cada 8 semanas hasta la semana 46. Los pacientes que estaban en respuesta a la fístula (la respuesta a la fístula se definió igual que en el primer ensayo) en las semanas 10 y 14 se aleatorizaron por separado de aquellos que no respondieron. El punto final primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta la pérdida de respuesta entre aquellos pacientes que estaban en respuesta a la fístula.
Entre los pacientes aleatorizados (273 de los 296 inicialmente inscritos), el 87% tenía fístulas perianales y el 14% tenía fístulas abdominales. El ocho por ciento también tenía fístulas rectovaginales. Más del 90% de los pacientes habían recibido terapia inmunosupresora y antibiótica previa.
En la semana 14, el 65% (177/273) de los pacientes estaban en respuesta a la fístula. Los pacientes asignados al azar al mantenimiento con infliximab tuvieron más tiempo de pérdida de respuesta a la fístula en comparación con el grupo de mantenimiento con placebo (Figura 2). En la semana 54, el 38% (33/87) de los pacientes tratados con infliximab no tenían fístulas drenantes en comparación con el 22% (20/90) de los pacientes tratados con placebo (P= 0.02). En comparación con el mantenimiento con placebo, los pacientes en mantenimiento con infliximab tenían una tendencia hacia menos hospitalizaciones.
Figura 2: Estimaciones de la tabla de vida de la proporción de pacientes que no habían perdido la respuesta de la fístula hasta la semana 54
Los pacientes que lograron una respuesta de fístula y posteriormente perdieron la respuesta fueron elegibles para recibir terapia de mantenimiento con infliximab a una dosis que fue 5 mg / kg más alta que la dosis a la que fueron asignados al azar. De los pacientes con mantenimiento con placebo, el 66% (25/38) respondió a 5 mg / kg de infliximab, y el 57% (12/21) de los pacientes con mantenimiento con infliximab respondió a 10 mg / kg.
Es poco probable que los pacientes que no habían logrado una respuesta en la semana 14 respondan a dosis adicionales de infliximab.
Proporciones similares de pacientes en cualquiera de los grupos desarrollaron nuevas fístulas (17% en general) y números similares desarrollaron abscesos (15% en general).
Enfermedad de Crohn pediátrica
La seguridad y la eficacia de infliximab se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto (Study Peds Crohn's) en 112 pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave y una respuesta inadecuada a las terapias convencionales. La mediana de edad fue de 13 años y el índice medio de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) fue de 40 (en una escala de 0 a 100). Se requirió que todos los pacientes tomaran una dosis estable de 6-MP, AZA o MTX; El 35% también estaba recibiendo corticosteroides al inicio del estudio.
Todos los pacientes recibieron una dosis de inducción de 5 mg / kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6. En la semana 10, 103 pacientes fueron asignados al azar a un régimen de mantenimiento de 5 mg / kg de infliximab administrado cada 8 semanas o cada 12 semanas.
En la semana 10, el 88% de los pacientes estaban en respuesta clínica (definida como una disminución desde el inicio en la puntuación PCDAI de ≥15 puntos y la puntuación total de PCDAI de ≤30 puntos), y el 59% estaban en remisión clínica (definida como la puntuación PCDAI de ≤10 puntos ).
La proporción de pacientes pediátricos que alcanzan la respuesta clínica en la semana 10 se comparó favorablemente con la proporción de adultos que lograron una respuesta clínica en el I del estudio Crohn. La definición del estudio de la respuesta clínica en el estudio de Peds Crohn se basó en el puntaje PCDAI, mientras que la partitura CDAI se usó en el estudio adulto Crohn I .
Tanto en la semana 30 como en la semana 54, la proporción de pacientes en respuesta clínica fue mayor en cada grupo de tratamiento de 8 semanas que en cada grupo de tratamiento de 12 semanas (73% vs. 47% en la semana 30 y 64% vs. 33% en la semana 54). Tanto en la semana 30 como en la semana 54, la proporción de pacientes en remisión clínica también fue mayor en cada grupo de tratamiento de 8 semanas que en cada grupo de tratamiento de 12 semanas (60% vs. 35% en la semana 30 y 56% vs. 24% en la semana 54), (Tabla 4).
Para los pacientes en Study Peds Crohn que recibieron corticosteroides al inicio del estudio, la proporción de pacientes capaces de suspender los corticosteroides mientras estaban en remisión en la semana 30 fue del 46% para cada grupo de mantenimiento de 8 semanas y del 33% para cada grupo de mantenimiento de 12 semanas. En la semana 54, la proporción de pacientes capaces de descontinuar los corticosteroides mientras estaban en remisión fue del 46% para cada grupo de mantenimiento de 8 semanas y del 17% para cada grupo de mantenimiento de 12 semanas.
Tabla 4. Respuesta y remisión en Study Peds Crohn’s
5 mg / kg de infliximab | ||
Cada 8 semanas | Cada 12 semanas | |
Grupo de tratamiento | Grupo de tratamiento | |
Pacientes aleatorizados | 52 | 51 |
Respuesta clínicaa | ||
Semana 30 | 73%d | 47% |
Semana 54 | 64%d | 33% |
Remisión clínicab | ||
Semana 30 | 60%c | 35% |
Semana 54 | 56%d | 24% |
a Definido como una disminución desde el inicio en la puntuación PCDAI de ≥15 puntos y una puntuación total de ≤30 puntos. b Definido como un puntaje PCDAI de ≤10 puntos. c P-valor <0.05 d P-valor <0.01 |
Colitis ulcerosa
La seguridad y la eficacia de infliximab se evaluaron en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 728 pacientes con colitis ulcerosa activa moderada a grave (puntaje de Mayo5 6 a 12 (del rango posible de 0 a 12), subestimación de endoscopia ≥2) con una respuesta inadecuada a las terapias orales convencionales (Estudios UC I y UC II). Se permitió el tratamiento concomitante con dosis estables de aminosalicilatos, corticosteroides y / o agentes inmunomoduladores. Se permitió la reducción de corticosteroides después de la semana 8. Los pacientes fueron asignados al azar en la semana 0 para recibir placebo, 5 mg / kg de infliximab o 10 mg / kg de infliximab en las semanas 0, 2), 6), y cada 8 semanas a partir de entonces hasta la semana 46 en el estudio UC I, y en las semanas 0, 2), 6), y cada 8 semanas a partir de entonces hasta la semana 22 en el estudio UC II. En el estudio UC II, a los pacientes se les permitió continuar la terapia cegada hasta la semana 46 a discreción del investigador.
Los pacientes en el estudio UC I no respondieron o fueron intolerantes a los corticosteroides orales, 6-MP o AZA. Los pacientes en el estudio UC II no respondieron o fueron intolerantes a los tratamientos y / o aminosalicilatos anteriores. Proporciones similares de pacientes en los Estudios UC I y UC II estaban recibiendo corticosteroides (61% y 51%, respectivamente), 6-MP / AZA (49% y 43%) y aminosalicilatos (70% y 75%) al inicio del estudio. Más pacientes en el Estudio UC II que UC I estaban tomando únicamente aminosalicilatos para UC (26% vs. 11%, respectivamente). La respuesta clínica se definió como una disminución desde el inicio en el puntaje de Mayo en ≥30% y ≥3 puntos, acompañada de una disminución en el puntaje de sangrado rectal de ≥1 o un puntaje de sangrado rectal de 0 o 1.
Respuesta clínica, remisión clínica y curación de la mucosa
Tanto en el estudio UC I como en el estudio UC II, mayores porcentajes de pacientes en ambos grupos de infliximab lograron respuesta clínica, remisión clínica y curación de la mucosa que en el grupo placebo. Cada uno de estos efectos se mantuvo hasta el final de cada ensayo (Semana 54 en el Estudio UC I y Semana 30 en el Estudio UC II). Además, una mayor proporción de pacientes en grupos de infliximab demostró una respuesta sostenida y una remisión sostenida que en los grupos de placebo (Tabla 5).
De los pacientes con corticosteroides al inicio del estudio, mayores proporciones de pacientes en los grupos de tratamiento con infliximab fueron en remisión clínica y pudieron suspender los corticosteroides en la semana 30 en comparación con los pacientes en los grupos de tratamiento con placebo (22% en los grupos de tratamiento con infliximab vs. 10% en el grupo placebo en el Estudio UC I; 23% en grupos de tratamiento con infliximab vs. 3% en el grupo placebo en el Estudio UC II). En el Estudio UC I, este efecto se mantuvo hasta la semana 54 (21% en grupos de tratamiento con infliximab vs. 9% en el grupo placebo). La respuesta asociada a infliximab fue generalmente similar en los grupos de dosis de 5 mg / kg y 10 mg / kg.
Tabla 5. Respuesta, remisión y curación de la mucosa en estudios de colitis ulcerosa
Estudie UC I | Estudie UC II | |||||
Placebo | 5 mg / kg de infliximab | 10 mg / kg de infliximab | Placebo | 5 mg / kg de infliximab | 10 mg / kg de infliximab | |
Pacientes aleatorizados | 121) | 121) | 122) | 123) | 121) | 120) |
Respuesta clínicaa, d | ||||||
Semana 8 | 37% | 69% * | 62% * | 29% | 65% * | 69% * |
Semana 30 | 30% | 52% * | 51% ** | 26% | 47% * | 60% * |
Semana 54 | 20% | 45% * | 44% * | NA | NA | NA |
Respuesta sostenidad | ||||||
(Respuesta clínica en las semanas 8 y 30) | 23% | 49% * | 46% * | 15% | 41% * | 53% * |
(Respuesta clínica en las semanas 8, 30 y 54) | 14% | 39% * | 37% * | NA | NA | NA |
Remisión clínicab, d | ||||||
Semana 8 | 15% | 39% * | 32% ** | 6% | 34% * | 28% * |
Semana 30 | dieciséis% | 34% ** | 37% * | 11% | 26% ** | 36% * |
Semana 54 | 17% | 35% ** | 34% ** | NA | NA | NA |
Respuesta sostenidad | ||||||
(Respuesta clínica en las semanas 8 y 30) | 8% | 23% ** | 26% * | 2% | 15% * | 23% * |
(Respuesta clínica en las semanas 8, 30 y 54) | 7% | 20% ** | 20% ** | NA | NA | NA |
Curación de la mucosac, d | ||||||
Semana 8 | 34% | 62% * | 59% * | 31% | 60% * | 62% * |
Semana 30 | 25% | 50% * | 49% * | 30% | 46% ** | 57% * |
Semana 54 | 18% | 45% * | 47% * | NA | NA | NA |
* P <0.001, ** P <0.01 a Definido como una disminución desde el inicio en el puntaje de Mayo en ≥30% y ≥3 puntos, acompañado de una disminución en el puntaje de sangrado rectal de ≥1 o un subpunto de sangrado rectal de 0 o 1. (El puntaje de Mayo consiste en la suma de cuatro subscores: frecuencia de las heces, sangrado rectal, evaluación global del médico y hallazgos de endoscopia.) b Definido como un puntaje Mayo ≤2 puntos, sin subpunto individual> 1. c Definido como 0 o 1 en el subpunto de endoscopia de la puntuación Mayo. d Se considera que los pacientes que tuvieron un cambio prohibido en la medicación, tuvieron una ostomía o una colectomía, o interrumpieron las infusiones del estudio debido a la falta de eficacia, no están en respuesta clínica, remisión clínica o curación de la mucosa desde el momento del evento en adelante. |
La mejora con infliximab fue consistente en todos los subscores de Mayo hasta la semana 54 (el estudio UC I que se muestra en la Tabla 6; el estudio UC II hasta la semana 30 fue similar).
Tabla 6. Proporción de pacientes en el estudio UC I con subpuntos de Mayo que indican enfermedad inactiva o leve hasta la semana 54
Estudie UC I | |||
Infliximab | |||
Placebo | 5 mg / kg | 10 mg / kg | |
(n = 121) | (n = 121) | (n = 122) | |
Frecuencia de heces | |||
Línea de base | 17% | 17% | 10% |
Semana 8 | 35% | 60% | 58% |
Semana 30 | 35% | 51% | 53% |
Semana 54 | 31% | 52% | 51% |
Sangrado rectal | |||
Línea de base | 54% | 40% | 48% |
Semana 8 | 74% | 86% | 80% |
Semana 30 | 65% | 74% | 71% |
Semana 54 | 62% | 69% | 67% |
Evaluación global del médico | |||
Línea de base | 4% | 6% | 3% |
Semana 8 | 44% | 74% | 64% |
Semana 30 | 36% | 57% | 55% |
Semana 54 | 26% | 53% | 53% |
Hallazgos de endoscopia | |||
Línea de base | 0% | 0% | 0% |
Semana 8 | 34% | 62% | 59% |
Semana 30 | 26% | 51% | 52% |
Semana 54 | 21% | 50% | 51% |
Artritis reumatoide
La seguridad y la eficacia de infliximab se evaluaron en 2 ensayos pivotales multicéntricos, aleatorizados, doble ciego: ATTRACT (Estudio RA I) y ASPIRE (Estudio RA II). Se permitió el uso simultáneo de dosis estables de ácido fólico, corticosteroides orales (≤10 mg / día) y / o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
El estudio RA I fue un estudio controlado con placebo de 428 pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con MTX. Los pacientes inscritos tenían una edad media de 54 años, mediana de duración de la enfermedad de 8,4 años, mediana de recuento de articulaciones inflamadas y tiernas de 20 y 31 respectivamente, y estaban en una dosis media de 15 mg / semana de MTX. Los pacientes recibieron placebo + MTX o 1 de 4 dosis / horarios de infliximab + MTX: 3 mg / kg o 10 mg / kg de infliximab por infusión intravenosa en las semanas 0, 2), y 6 seguidos de infusiones adicionales cada 4 u 8 semanas en combinación con MTX
El estudio RA II fue un estudio controlado con placebo de 3 brazos de tratamiento activo en 1004 pacientes sin tratamiento previo con MTX de 3 o menos años de duración de artritis reumatoide activa. Los pacientes inscritos tenían una edad media de 51 años con una mediana de duración de la enfermedad de 0.6 años, una mediana de recuento de articulaciones inflamadas y sensibles de 19 y 31, respectivamente, y> 80% de los pacientes tenían erosiones articulares basales. Al azar, todos los pacientes recibieron MTX (optimizado a 20 mg / semana por semana 8) y placebo, 3 mg / kg o 6 mg / kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6 y cada 8 semanas a partir de entonces.
Los datos sobre el uso de infliximab sin MTX concurrente son limitados .
Respuesta clínica
En el estudio RA I, todas las dosis / horarios de infliximab + MTX dieron como resultado una mejoría en los signos y síntomas medidos por los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20) con un mayor porcentaje de pacientes que lograron un ACR 20, 50 y 70 en comparación con placebo + MTX (Tabla 7). Esta mejora se observó en la semana 2 y se mantuvo hasta la semana 102. Se observaron mayores efectos en cada componente del ACR 20 en todos los pacientes tratados con infliximab + MTX en comparación con placebo + MTX (Tabla 8). Más pacientes tratados con infliximab alcanzaron una respuesta clínica importante que los pacientes tratados con placebo (Tabla 7).
En el estudio RA II, después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + MTX dieron como resultado una respuesta estadísticamente significativamente mayor en los signos y síntomas en comparación con MTX solo, medida por la proporción de pacientes que lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 (Tabla 7). Más pacientes tratados con infliximab alcanzaron una respuesta clínica importante que los pacientes tratados con placebo (Tabla 7).
Tabla 7. Respuesta ACR (porcentaje de pacientes)
Respuesta | Estudie RA I | Estudio RA II | ||||||
Infliximab + MTX | Infliximab + MTX | |||||||
3 mg / kg | 10 mg / kg | 3 mg / kg | 6 mg / kg | |||||
Placebo + MTX | q 8 semanas | q 4 semanas | q 8 semanas | q 4 semanas | Placebo + MTX | q 8 semanas | q 8 semanas | |
(n = 88) | (n = 86) | (n = 86) | (n = 87) | (n = 81) | (n = 274) | (n = 351) | (n = 355) | |
ACR 20 | ||||||||
Semana 30 | 20% | 50%a | 50%a | 52%a | 58%a | N / A | N / A | N / A |
Semana 54 |
Formas de dosificación y fortalezas
Para inyección: vial de 100 mg: 100 mg de infliximab-qbtx liofilizado en un vial de 15 ml para inyección, para uso intravenoso.
Almacenamiento y manejo
Cada vial IXIFI de 15 ml se envasa individualmente en una caja de cartón.
NDC 0069-0811-01 vial de 100 mg
Cada vial de dosis única contiene 100 mg de infliximab-qbtx para un volumen de reconstitución final de 10 ml
Almacenamiento y estabilidad
Guarde los viales IXIFI sin abrir en un refrigerador a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). No use IXIFI más allá de la fecha de vencimiento ubicada en el envase y el vial. Este producto no contiene conservantes.
Los viales IXIFI sin abrir también se pueden almacenar a temperaturas de hasta 30 ° C (86 ° F) durante un solo período de hasta 6 meses, pero sin exceder la fecha de vencimiento original. La nueva fecha de vencimiento debe estar escrita en la caja. Al retirarse del almacenamiento refrigerado, IXIFI no puede devolverse al almacenamiento refrigerado.
(Para condiciones de almacenamiento del producto reconstituido,
Fabricado por: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda. Revisado: diciembre de 2017