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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Imatis está indicado para el tratamiento de
- pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia recién diagnosticada (bcr-abl) positiva (Ph +) para quienes el trasplante de médula ósea no se considera la primera línea de tratamiento.
- pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica después del fracaso de la terapia con interferón alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.
- pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda positiva cromosómica de Filadelfia (Ph + ALL) recién diagnosticada integrada con quimioterapia.
- pacientes adultos con Ph + ALL recidivante o refractario como monoterapia.
- pacientes adultos con enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPD) asociadas con reorganizaciones del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
- pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico avanzado (HES) y / o leucemia eosinofílica crónica (CEL) con reordenamiento FIP1L1-PDGFRÎ ±.
No se ha determinado el efecto de Imatis en el resultado del trasplante de médula ósea.
Imatis está indicado para
- el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) maligno no resecables y / o metastásicos positivos (CD 117).
- el tratamiento adyuvante de pacientes adultos que tienen un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST positivo para Kit (CD117). Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recurrencia no deben recibir tratamiento adyuvante.
- el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecables y pacientes adultos con DFSP recurrente y / o metastásico que no son elegibles para cirugía.
En pacientes adultos y pediátricos, La efectividad de Imatis se basa en las tasas generales de respuesta hematológica y citogenética y la supervivencia libre de progresión en la LMC, sobre las tasas de respuesta hematológica y citogenética en Ph + ALL, MDS / MPD, sobre las tasas de respuesta hematológica en HES / CEL y sobre las tasas de respuesta objetivas en pacientes adultos con GIST y DFSP no resecables y / o metastásicos y sobre la supervivencia libre de recurrencia en GIST adyuvante. La experiencia con Imatis en pacientes con MDS / MPD asociada con re-acuerdos del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en la CML de fase crónica recién diagnosticada, no hay ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico o una mayor supervivencia para estas enfermedades.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas y sarcomas malignos, según corresponda.
Para dosis que no sean 400 mg y 800 mg (consulte la recomendación de dosificación a continuación), está disponible una tableta divisible de 100 mg.
Para dosis de 400 mg y superiores (consulte la recomendación de dosificación a continuación), está disponible una tableta de 400 mg (no divisible).
La dosis prescrita debe administrarse por vía oral con una comida y un vaso grande de agua para minimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales. Se deben administrar dosis de 400 mg o 600 mg una vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg se debe administrar como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.
Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos recubiertos con película, los comprimidos pueden dispersarse en un vaso de agua quieta o jugo de manzana. La cantidad requerida de tabletas debe colocarse en el volumen apropiado de bebida (aproximadamente 50 ml para una tableta de 100 mg y 200 ml para una tableta de 400 mg) y agitarse con una cuchara. La suspensión debe administrarse inmediatamente después de la desintegración completa de la (s) tableta (s).
Posología para CML en pacientes adultos
La dosis recomendada de Imatis es de 400 mg / día para pacientes adultos en fase crónica de LMC. La LMC en fase crónica se define cuando se cumplen todos los criterios siguientes: explosiones <15% en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica <20%, plaquetas> 100 x 109/l.
La dosis recomendada de Imatis es de 600 mg / día para pacientes adultos en fase acelerada. La fase acelerada se define por la presencia de cualquiera de los siguientes: explosiones> 15% pero <30% en sangre o médula ósea, explosiones más promielocitos> 30% en sangre o médula ósea (que proporciona <30% de explosiones), basófilos en sangre periférica> 20 %, plaquetas <100 x 109/ l no relacionado con la terapia.
La dosis recomendada de Imatis es de 600 mg / día para pacientes adultos en crisis blástica. La crisis de la explosión se define como explosiones> 30% en sangre o médula ósea o enfermedad extramedular que no sea hepatosplenomegalia.
Duración del tratamiento: en ensayos clínicos, el tratamiento con Imatis continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después del logro de una respuesta citogenética completa.
La dosis aumenta de 400 mg a 600 mg u 800 mg en pacientes con enfermedad de fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (administrado como 400 mg dos veces al día) en pacientes con fase acelerada o crisis blástica puede considerarse en ausencia de reacción adversa grave al fármaco y neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento) no lograr una respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; fracaso para lograr una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; o pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca después del aumento de la dosis dado el potencial de una mayor incidencia de reacciones adversas a dosis más altas.
Posología para CML en niños
La dosificación para niños debe basarse en el área de superficie corporal (mg / m2). La dosis de 340 mg / m2 diariamente se recomienda para niños con LMC en fase crónica y LMC en fase avanzada (que no exceda la dosis total de 800 mg). El tratamiento se puede administrar como una dosis diaria o, alternativamente, la dosis diaria se puede dividir en dos administraciones: una por la mañana y otra por la noche. La recomendación de dosis se basa actualmente en un pequeño número de pacientes pediátricos. No hay experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años.
La dosis aumenta de 340 mg / m2 diariamente a 570 mg / m2 diario (no debe exceder la dosis total de 800 mg) puede considerarse en niños en ausencia de reacción adversa grave al fármaco y neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento) no lograr una respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; fracaso para lograr una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; o pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética lograda previamente. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca después del aumento de la dosis dado el potencial de una mayor incidencia de reacciones adversas a dosis más altas.
Posología para Ph + ALL en pacientes adultos
La dosis recomendada de Imatis es de 600 mg / día para pacientes adultos con LLA Ph +. Los expertos en hematológica en el tratamiento de esta enfermedad deben supervisar la terapia en todas las fases de la atención.
Programa de tratamiento: sobre la base de los datos existentes, Se ha demostrado que Imatis es efectivo y seguro cuando se administra a 600 mg / día en combinación con quimioterapia en la fase de inducción, Las fases de consolidación y mantenimiento de la quimioterapia para pacientes adultos con LLA Ph + recién diagnosticada. La duración de la terapia Imatis puede variar con el programa de tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más largas a Imatis han arrojado mejores resultados.
Para pacientes adultos con monoterapia con Ph + ALL Imatis recidivante o refractario a 600 mg / día es seguro, efectivo y se puede administrar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad.
Posología para Ph + ALL en niños
La dosificación para niños debe basarse en el área de superficie corporal (mg / m2). La dosis de 340 mg / m2 diariamente se recomienda para niños con LLA Ph + (que no exceda la dosis total de 600 mg).
Posología para MDS / MPD
La dosis recomendada de Imatis es de 400 mg / día para pacientes adultos con MDS / MPD
Duración del tratamiento: en el único ensayo clínico realizado hasta ahora, el tratamiento con Imatis continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento era una mediana de 47 meses (24 días - 60 meses).
Posología para HES / CEL
La dosis recomendada de Imatis es de 100 mg / día para pacientes adultos con HES / CEL
Se puede considerar un aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas a los medicamentos si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia.
El tratamiento debe continuarse mientras el paciente continúe beneficiándose.
Posología para GIST
La dosis recomendada de Imatis es de 400 mg / día para pacientes adultos con GIST maligno no resecable y / o metastásico
Existen datos limitados sobre el efecto de los aumentos de dosis de 400 mg a 600 mg u 800 mg en pacientes que progresan a la dosis más baja.
Duración del tratamiento: en ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con Imatis continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento era una mediana de 7 meses (7 días a 13 meses). No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta.
La dosis recomendada de Imatis es de 400 mg / día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección de GIST. La duración óptima del tratamiento aún no está establecida. La duración del tratamiento en el ensayo clínico que respalda esta indicación fue de 36 meses.
Posología para DFSP
La dosis recomendada de Imatis es de 800 mg / día para pacientes adultos con DFSP
Ajuste de dosis para reacciones adversas
Reacciones adversas no hematológicas
Si se desarrolla una reacción adversa no hematológica grave con el uso de Imatis, el tratamiento debe suspenderse hasta que el evento se haya resuelto. Posteriormente, el tratamiento puede reanudarse según corresponda dependiendo de la gravedad inicial del evento.
Si las elevaciones en bilirrubina> 3 x límite superior institucional de la normalidad (IULN) o en transaminasas hepáticas> 5 x IULN ocurren, Imatis debe suspenderse hasta que los niveles de bilirrubina hayan vuelto a <1.5 x IULN y los niveles de transaminasas a <2.5 x IULN. El tratamiento con Imatis puede continuarse con una dosis diaria reducida. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 a 260 mg / m2/día.
Reacciones adversas hematológicas
Se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento para la neutropenia grave y la trombocitopenia, como se indica en la tabla a continuación.
Ajustes de dosis para neutropenia y trombocitopenia :
| HES / CEL (dosis inicial 100 mg) | ANC <1.0 x 109/l y / o plaquetas <50 x 109/l | 1). Detener Imatis hasta ANC> 1.5 x 109/ ly plaquetas> 75 x 109/l. 2). Reanude el tratamiento con Imatis a la dosis previa (p. Ej. antes de una reacción adversa severa). |
| Fase crónica CML, MDS / MPD y GIST (dosis inicial 400 mg) HES / CEL (a dosis de 400 mg) | ANC <1.0 x 109/l y / o plaquetas <50 x 109/l | 1). Detener Imatis hasta ANC> 1.5 x 109/ ly plaquetas> 75 x 109/l. 2). Reanude el tratamiento con Imatis a la dosis previa (p. Ej. antes de una reacción adversa severa). 3). En caso de recurrencia de ANC <1.0 x 109/ ly / o plaquetas <50 x 109/ l, repita el paso 1 y reanude Imatis a una dosis reducida de 300 mg. |
| Fase crónica pediátrica CML (a dosis de 340 mg / m2) | ANC <1.0 x 109/l y / o plaquetas <50 x 109/l | 1). Detener Imatis hasta ANC> 1.5 x 109/ ly plaquetas> 75 x 109/l. 2). Reanude el tratamiento con Imatis a la dosis previa (p. Ej. antes de una reacción adversa severa). 3). En caso de recurrencia de ANC <1.0 x109/ ly / o plaquetas <50 x109/ l, repita el paso 1 y reanude Imatis a una dosis reducida de 260 mg / m2. |
| Fase acelerada CML y crisis blástica y Ph + ALL (dosis inicial 600 mg) | aANC <0.5 x 109/l y / o plaquetas <10 x 109/l | 1). Compruebe si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula o biopsia). 2). Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reduzca la dosis de Imatis a 400 mg. 3). Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reduzca aún más a 300 mg. 4). Si la citopenia persiste durante 4 semanas y aún no está relacionada con la leucemia, deje de Imatis hasta ANC> 1 x 109/ ly plaquetas> 20 x 109/ l, luego reanudar el tratamiento a 300 mg. |
| Fase acelerada pediátrica CML y crisis blástica (dosis inicial 340 mg / m2) | aANC <0.5 x 109/l y / o plaquetas <10 x 109/l | 1). Compruebe si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula o biopsia). 2). Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reduzca la dosis de Imatis a 260 mg / m2. 3). Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reduzca aún más a 200 mg / m2. 4). Si la citopenia persiste durante 4 semanas y aún no está relacionada con la leucemia, deje de Imatis hasta ANC> 1 x 109/ ly plaquetas> 20 x 109/ l, luego reanudar el tratamiento a 200 mg / m2. |
| DFSP (a dosis de 800 mg) | ANC <1.0 x 109/l y / o plaquetas <50 x 109/l | 1). Detener Imatis hasta ANC> 1.5 x 109/ ly plaquetas> 75 x 109/l. 2). Reanude el tratamiento con Imatis a 600 mg. 3). En caso de recurrencia de ANC <1.0 x 109/ ly / o plaquetas <50 x 109/ l, repita el paso 1 y reanude Imatis a una dosis reducida de 400 mg. |
| ANC = recuento absoluto de neutrófilos a ocurriendo después de al menos 1 mes de tratamiento | ||
Poblaciones especiales
Uso pediátrico: No hay experiencia en niños con LMC menor de 2 años y con Ph + ALL menor de 1 año de edad. Existe una experiencia muy limitada en niños con MDS / MPD, DFSP, GIST y HES / CEL
La seguridad y eficacia de imatinib en niños con MDS / MPD, DFSP, GIST y HES / CEL menores de 18 años no se han establecido en ensayos clínicos.
Insuficiencia hepática : El imatinib se metaboliza principalmente a través del hígado. Los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios. La dosis puede reducirse si no se tolera.
Clasificación de disfunción hepática :
| Disfunción hepática | Pruebas de función hepática |
| Leve | Bilirrubina total: = 1.5 ULN AST:> ULN (puede ser normal o <ULN si la bilirrubina total es> ULN) |
| Moderado | Bilirrubina total:> 1.5-3.0 ULN AST: cualquiera |
| Severo | Bilirrubina total:> 3-10 ULN AST: cualquiera |
ULN = límite superior de normalidad para la institución
AST = aspartato aminotransferasa
Insuficiencia renal: Los pacientes con disfunción renal o diálisis deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios como dosis inicial. Sin embargo, en estos pacientes se recomienda precaución. La dosis puede reducirse si no se tolera. Si se tolera, la dosis puede aumentarse por falta de eficacia.
Personas mayores: La farmacocinética de imatinib no se ha estudiado específicamente en personas mayores. No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la edad en pacientes adultos en ensayos clínicos que incluyeron más del 20% de los pacientes de 65 años o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en las personas mayores.
Cuando Imatis se administra conjuntamente con otros medicamentos, existe la posibilidad de interacciones farmacológicas. Se debe tener precaución al tomar Imatis con inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, ciertos macrólidos, sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (p. Ej. ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados de cumarina.
Uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen CYP3A4 (p. Ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como St. John's Wort) puede reducir significativamente la exposición a Imatis, lo que puede aumentar el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 e imatinib.
Hipotiroidismo
Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes con tiroidectomía sometidos a reemplazo de levotiroxina durante el tratamiento con Imatis. Los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) deben controlarse de cerca en dichos pacientes.
Hepatotoxicidad
El metabolismo de Imatis es principalmente hepático, y solo el 13% de la excreción es a través de los riñones. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave), los recuentos sanguíneos periféricos y las enzimas hepáticas deben controlarse cuidadosamente. Cabe señalar que los pacientes con GIST pueden tener metástasis hepáticas que podrían provocar insuficiencia hepática.
Se han observado casos de lesión hepática, incluida insuficiencia hepática y necrosis hepática, con imatinib. Cuando imatinib se combina con regímenes de quimioterapia de dosis altas, se ha detectado un aumento en las reacciones hepáticas graves. La función hepática debe controlarse cuidadosamente en circunstancias en las que el imatinib se combina con regímenes de quimioterapia que también se sabe que están asociados con la disfunción hepática.
Retención de líquidos
Se han notificado casos de retención severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente el 2.5% de los pacientes con LMC recién diagnosticados que toman Imatis. Por lo tanto, es muy recomendable que los pacientes sean pesados regularmente. Se debe investigar cuidadosamente un aumento de peso rápido inesperado y, si es necesario, se deben tomar medidas terapéuticas y de apoyo apropiadas. En ensayos clínicos, hubo una mayor incidencia de estos eventos en personas mayores y aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes con disfunción cardíaca.
Pacientes con enfermedad cardíaca
Los pacientes con enfermedad cardíaca, los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia renal deben controlarse cuidadosamente, y cualquier paciente con signos o síntomas consistentes con insuficiencia cardíaca o renal debe ser evaluado y tratado.
En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES dentro del miocardio, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico / disfunción ventricular izquierda con la desgranulación celular HES al inicio de la terapia con imatinib. Se informó que la condición era reversible con la administración de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y retención temporal de imatinib. Como los eventos adversos cardíacos se han informado con poca frecuencia con imatinib, se debe considerar una evaluación cuidadosa del beneficio / riesgo de la terapia con imatinib en la población de HES / CEL antes del inicio del tratamiento.
Las enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas con reordenamientos del gen PDGFR podrían estar asociadas con altos niveles de eosinófilos. Por lo tanto, la evaluación realizada por un especialista en cardiología, el rendimiento de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica deben considerarse en pacientes con HES / CEL y en pacientes con MDS / MPD asociados con altos niveles de eosinófilos antes de administrar imatinib. Si alguno es anormal, se debe considerar el seguimiento con un especialista en cardiología y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg / kg) durante una o dos semanas concomitantemente con imatinib al inicio de la terapia.
Hemorragia gastrointestinal
En el estudio en pacientes con GIST no resecable y / o metastásico, se informaron hemorragias gastrointestinales e intratumorales. Según los datos disponibles, no hay factores predisponentes (p. Ej. Se han identificado el tamaño del tumor, la ubicación del tumor, los trastornos de la coagulación) que colocan a los pacientes con GIST en un mayor riesgo de cualquier tipo de hemorragia. Dado que el aumento de la vascularidad y la propensión al sangrado es parte de la naturaleza y el curso clínico de GIST, se deben aplicar prácticas y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de la hemorragia en todos los pacientes.
Además, se ha informado de ectasia vascular antral gástrica (GAVE), una causa rara de hemorragia gastrointestinal, en la experiencia posterior a la comercialización en pacientes con LMC, ALL y otras enfermedades. Cuando sea necesario, se puede considerar la interrupción del tratamiento de Imatis.
Síndrome de lisis tumoral
Debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (TLS), se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico antes del inicio de Imatis.
Reactivación de la hepatitis B
La reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos de este virus se produjo después de que estos pacientes recibieron inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Algunos casos resultaron en insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que condujo a un trasplante de hígado o un desenlace fatal.
Los pacientes deben someterse a pruebas de infección por VHB antes de iniciar el tratamiento con Imatis. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática y en el tratamiento de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología de hepatitis B positiva (incluidos aquellos con enfermedad activa) y para pacientes que dan positivo por infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores de VHB que requieren tratamiento con Imatis deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante toda la terapia y durante varios meses después de la finalización de la terapia.
Fototoxicidad
La exposición a la luz solar directa debe evitarse o minimizarse debido al riesgo de fototoxicidad asociada con el tratamiento con imatinib. Se debe indicar a los pacientes que usen medidas como ropa protectora y protector solar con alto factor de protección solar (FPS).
Pruebas de laboratorio
Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse regularmente durante la terapia con Imatis.
La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe controlarse regularmente en pacientes que reciben Imatis.
En pacientes con insuficiencia renal, la exposición al plasma con imatinib parece ser mayor que la de los pacientes con función renal normal, probablemente debido a un nivel plasmático elevado de glucoproteína alfa-ácida (AGP), una proteína de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal deben recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con insuficiencia renal grave deben ser tratados con precaución. La dosis puede reducirse si no se tolera.
El tratamiento a largo plazo con imatinib puede estar asociado con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por lo tanto, la función renal debe evaluarse antes del inicio de la terapia con imatinib y controlarse de cerca durante la terapia, con especial atención a aquellos pacientes que presentan factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa disfunción renal, se debe recetar un tratamiento y tratamiento adecuados de acuerdo con las pautas estándar de tratamiento.
Población pediátrica
Ha habido informes de casos de retraso en el crecimiento en niños y preadolescentes que reciben imatinib. En un estudio observacional en la población pediátrica de CML, se informó una disminución estadísticamente significativa (pero de relevancia clínica incierta) en las puntuaciones de desviación estándar de altura media después de 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeños subconjuntos, independientemente del estado puberal o el género. Se recomienda una estrecha vigilancia del crecimiento en niños bajo tratamiento con imatinib.
Se debe informar a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados, como mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al conducir un automóvil u operar maquinaria.
Los pacientes con etapas avanzadas de neoplasias malignas pueden tener numerosas afecciones médicas confusas que dificultan la evaluación de la causalidad de las reacciones adversas debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.
En ensayos clínicos en CML, Se observó la interrupción del fármaco para las reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el 2,4% de los pacientes recién diagnosticados, 4% de pacientes en fase crónica tardía después del fracaso de la terapia con interferón, 4% de los pacientes en fase acelerada después del fracaso de la terapia con interferón y 5% de los pacientes con crisis blástica después del fracaso de la terapia con interferón. En GIST, el fármaco del estudio se suspendió por reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el 4% de los pacientes.
Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que en GIST, lo que probablemente se deba a la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con GIST no resecable y / o metastásico, 7 (5%) pacientes experimentaron hemorragias gastrointestinales CTC grado 3/4 (3 pacientes), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). Los sitios de tumores gastrointestinales pueden haber sido la fuente de las hemorragias gastrointestinales. La IG y el sangrado tumoral pueden ser graves y a veces fatales. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más comúnmente reportadas (> 10%) en ambos entornos fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. Los edemas superficiales fueron un hallazgo común en todos los estudios y se describieron principalmente como edemas periorbitales o de miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron severos y pueden manejarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de Imatis.
Cuando se combinó imatinib con dosis altas de quimioterapia en pacientes con LLA Ph +, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Teniendo en cuenta la base de datos de seguridad limitada, los eventos adversos informados hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con Ph + ALL. La base de datos de seguridad para niños con Ph + ALL es muy limitada, aunque no se han identificado nuevos problemas de seguridad.
Las reacciones adversas diversas, como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial, pueden describirse colectivamente como "retención de fluidos". Estas reacciones generalmente se pueden manejar reteniendo Imatis temporalmente y con diuréticos y otras medidas de atención de apoyo apropiadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o potencialmente mortales y varios pacientes con crisis de explosión murieron con una compleja historia clínica de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal. No hubo hallazgos especiales de seguridad en ensayos clínicos pediátricos.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas informadas como más de un caso aislado se enumeran a continuación, por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy común (> 1/10), común (> 1/100 a <1/10), poco común (> 1 / 1,000 a <1/100), raro (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000), muy raro (no disponible).
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden de frecuencia, el primero más frecuente.
Las reacciones adversas y sus frecuencias se informan en la Tabla 1.
Tabla 1 Resumen tabulado de reacciones adversas
| Infecciones e infestaciones | |
| Poco frecuentes: | Herpes zoster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección del tracto respiratorio superior, influenza, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis |
| Raro: | Infección fúngica |
| Frecuencia no conocida: | Reactivación de la hepatitis B * |
| Neoplasma benigno, maligno y no especificado (incluidos quistes y pólipos) | |
| Raro: | Síndrome de lisis tumoral |
| Frecuencia no conocida: | Hemorragia tumoral / necrosis tumoral * |
| Trastornos del sistema inmunitario | |
| Frecuencia no conocida: | Choque anafiláctico * |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy frecuentes: | Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Común: | Pancitopenia, neutropenia febril |
| Poco frecuentes: | Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía |
| Raro: | Anemia hemolítica |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Común: | Anorexia |
| Poco frecuentes: | Hipocalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia |
| Raro: | Hipercalemia, hipomagnesemia |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Común: | Insomnio |
| Poco frecuentes: | Depresión, disminución de la libido, ansiedad |
| Raro: | Estado de confusión |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes: | Dolor de cabeza2 |
| Común: | Mareos, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia |
| Poco frecuentes: | Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral |
| Raro: | Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica |
| Frecuencia no conocida: | Edema cerebral * |
| Trastornos oculares | |
| Común: | Edema de párpados, aumento de lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojo seco, visión borrosa |
| Poco frecuentes: | Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular |
| Raro: | Catarata, glaucoma, papiledema |
| Frecuencia no conocida: | Hemorragia vítrea * |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Poco frecuentes: | Vértigo, tinnitus, pérdida auditiva |
| Trastornos cardíacos | |
| Poco frecuentes: | Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3edema pulmonar |
| Raro: | Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico |
| Frecuencia no conocida: | Pericarditis *, taponamiento cardíaco * |
| Trastornos vasculares4 | |
| Común: | Enrojecimiento, hemorragia |
| Poco frecuentes: | Hipertensión, hematoma, hematoma subdural, frialdad periférica, hipotensión, fenómeno de Raynaud |
| Frecuencia no conocida: | Trombosis / embolia * |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Común: | Disnea, epistaxis, tos |
| Poco frecuentes: | Derrame pleural5, dolor faringolaríngeo, faringitis |
| Raro: | Dolor pleurítico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Frecuencia no conocida: | Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial * |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes: | Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 |
| Común: | Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, boca seca, gastritis |
| Poco frecuentes: | Estomatitis, ulceración bucal, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melaena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis |
| Raro: | Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Frecuencia no conocida: | Ileus / obstrucción intestinal *, perforación gastrointestinal *, diverticulitis *, ectasia vascular antral gástrica (GAVE) * |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Común: | Aumento de las enzimas hepáticas |
| Poco frecuentes: | Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia |
| Raro: | Insuficiencia hepática8, necrosis hepática |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Muy frecuentes: | Edema periorbital, dermatitis / eccema / erupción cutánea |
| Común: | Prurito, edema facial, piel seca, eritema, alopecia, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad |
| Poco frecuentes: | Erupción pustulosa, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, aumento de la tendencia a hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasis, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas |
| Raro: | Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, edema angioneurótico, erupción vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP) |
| Frecuencia no conocida: | Síndrome de eritrodistesia palmoplantar *, queratosis liquenoide *, liquen plano *, necrólisis epidérmica tóxica *, erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) *, pseudoporfiria * |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
| Muy frecuentes: | Espasmo muscular y calambres, dolor musculoesquelético, incluida la mialgia9, artralgia, dolor óseo10 |
| Común: | Hinchazón articular |
| Poco frecuentes: | Rigidez articular y muscular |
| Raro: | Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis / miopatía |
| Frecuencia no conocida: | Necrosis avascular / necrosis del cadera *, retraso del crecimiento en niños * |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Poco frecuentes: | Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria |
| Frecuencia no conocida: | Insuficiencia renal crónica |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | |
| Poco frecuentes: | Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en el pezón, aumento de senos, edema escrotal |
| Raro: | Corpus luteum hemorrágico / quiste ovárico hemorrágico |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
| Muy frecuentes: | Retención de líquidos y edema, fatiga |
| Común: | Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigores |
| Poco frecuentes: | Dolor en el pecho, malestar general |
| Investigaciones | |
| Muy frecuentes: | Peso aumentado |
| Común: | El peso disminuyó |
| Poco común: | Aumento de creatinina en sangre, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de fosfatasa alcalina en sangre |
| Raro: | La amilasa en sangre aumentó |
* Este tipo de reacciones se han informado principalmente de la experiencia posterior a la comercialización con Imatis. Esto incluye informes de casos espontáneos, así como eventos adversos graves de estudios en curso, los programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no aprobadas. Debido a que estas reacciones se informan de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.
1 La neumonía se informó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST
2 El dolor de cabeza fue el más común en pacientes con GIST.
3 En el año del paciente, los eventos cardíacos, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica
4 El lavado fue más común en pacientes con GIST y el sangrado (hematoma, hemorragia) fue más común en pacientes con GIST y con LMC transformada (CML-AP y CML-BC).
5 El derrame pleural se informó con mayor frecuencia en pacientes con GIST y en pacientes con LMC transformada (CML-AP y CML-BC) que en pacientes con LMC crónica
6 + 7 El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron con mayor frecuencia en pacientes con GIST.
8 Se han notificado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.
9 Se ha observado dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o después de la interrupción en la postcomercialización.
10 El dolor musculoesquelético y los eventos relacionados se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.
11 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras afecciones concomitantes graves.
Anomalías en las pruebas de laboratorio
Hematología
En la LMC, las citopenias, particularmente la neutropenia y la trombocitopenia, han sido un hallazgo constante en todos los estudios, con la sugerencia de una frecuencia más alta a dosis altas> 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la aparición de citopenias también dependía claramente de la etapa de la enfermedad, la frecuencia de las neutropenias de grado 3 o 4 (ANC <1.0 x 109/ l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas <50 x 109/ l) ser entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y fase acelerada (59-64% y 44-63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con pacientes recién diagnosticados en LMC en fase crónica (16.7% de neutropenia y 8.9% de trombocitopenia) . En la neutropenia crónica de fase 4 de CML recién diagnosticada (ANC <0.5 x 109/ l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 109/ l) se observaron en 3.6% y <1% de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios neutropénicos y trombocitopénicos generalmente varió de 2 a 3 semanas, y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos generalmente se pueden manejar con una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento con Imatis, pero en casos raros pueden conducir a la interrupción permanente del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades más frecuentes observadas fueron citopenias de grado 3 o 4 que involucran neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos generalmente ocurren dentro de los primeros meses de terapia.
En el estudio en pacientes con GIST no resecable y / o metastásico, se notificó anemia de grado 3 y 4 en 5.4% y 0.7% de los pacientes, respectivamente, y puede haber estado relacionada con hemorragia gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y el 2,7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. Las disminuciones en los recuentos de glóbulos blancos (WBC) y neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, y los valores permanecieron relativamente estables a partir de entonces.
Bioquímica
Se observó una elevación severa de las transaminasas (<5%) o bilirrubina (<1%) en pacientes con LMC y generalmente se manejó con reducción o interrupción de la dosis (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se suspendió permanentemente debido a anomalías en el laboratorio hepático en menos del 1% de los pacientes con LMC. En pacientes con GIST (estudio B2222), se observaron elevaciones de ALT (alanina aminotransferasa) de grado 3 o 4 y elevaciones de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 o 4 y elevaciones de AST (aspartato aminotransferasa). La elevación de la bilirrubina fue inferior al 3%.
Ha habido casos de hepatitis citolítica y colestática e insuficiencia hepática; en algunos de ellos el resultado fue fatal, incluido un paciente con dosis altas de paracetamol.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reactivación de la hepatitis B
Se ha informado de reactivación de la hepatitis B en asociación con los TKI BCR-ABL. Algunos casos resultaron en insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que condujo a un trasplante de hígado o un desenlace fatal.
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store
La experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada. Los casos aislados de sobredosis de Imatis se han informado espontáneamente y en la literatura. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y administrar un tratamiento sintomático apropiado. En general, el resultado informado en estos casos fue "mejorado" o "recuperado". Los eventos que se han informado en diferentes rangos de dosis son los siguientes:
Población adulta
1200 a 1600 mg (duración que varía entre 1 y 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, dolor de cabeza, disminución del apetito.
1800 a 3200 mg (hasta 3200 mg diarios durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.
6400 mg (dosis única): un caso reportado en la literatura de un paciente que experimentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hinchazón facial, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas.
8 a 10 g (dosis única): se han informado vómitos y dolor gastrointestinal.
Población pediátrica
Un hombre de 3 años expuesto a una dosis única de 400 mg experimentó vómitos, diarrea y anorexia y otro hombre de 3 años expuesto a una dosis única de 980 mg experimentó una disminución en el recuento de glóbulos blancos y diarrea.
En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y administrar un tratamiento de apoyo adecuado.
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina quinasa, código ATC: L01XE01
Mecanismo de acción
Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa de molécula pequeña que inhibe potentemente la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl (TK) así como varios TK de receptores: Kit, El receptor del factor de células madre (SCF) codificado por el protooncogene c-Kit, los receptores de dominio de discoidina (DDR1 y DDR2) El receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa y beta (PDGFR-alpha y PDGFR-beta). El imatinib también puede inhibir los eventos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras.
Efectos farmacodinámicos
Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe potentemente la tirosina quinasa Bcr-Abl en el in vitro, celular y in vivo niveles. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce apoptosis en las líneas celulares positivas de Bcr-Abl, así como en las células leucémicas frescas de los pacientes con LMC cromosómica positiva de Filadelfia y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
In vivo El compuesto muestra la actividad antitumoral como un solo agente en modelos animales que usan células tumorales positivas para Bcr-Abl.
Imatinib también es un inhibidor de las tirosinasas receptoras para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R y el factor de células madre (SCF), c-Kit e inhibe los eventos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce apoptosis en las células del tumor del estroma gastrointestinal (GIST), que expresan una activación kit mutación. La activación constitutiva del receptor PDGF o de la proteína abl tirosina quinasas como consecuencia de la fusión con diversas proteínas asociadas o la producción constitutiva de PDGF se han implicado en la patogénesis de MDS / MPD, HES / CEL y DFSP. El imatinib inhibe la señalización y la proliferación de células impulsadas por la actividad desregulada de PDGFR y Abl quinasa.
Estudios clínicos en leucemia mieloide crónica
La efectividad de Imatis se basa en las tasas generales de respuesta hematológica y citogenética y la supervivencia libre de progresión. Excepto en la CML de fase crónica recién diagnosticada, no hay ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico, como la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia.
Se realizaron tres grandes estudios internacionales, abiertos, no controlados de fase II en pacientes con LMC cromosómica positiva (Ph +) de Filadelfia en enfermedad de fase avanzada, explosiva o acelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en la fase crónica pero que no fallaron el interferón previo -alfa (IFN) terapia. Se realizó un gran estudio abierto, multicéntrico e internacional aleatorizado de fase III en pacientes con LMC Ph + recién diagnosticada. Además, los niños han sido tratados en dos estudios de fase I y un estudio de fase II.
En todos los estudios clínicos, el 38-40% de los pacientes tenían> 60 años de edad y el 10-12% de los pacientes tenían> 70 años de edad.
Fase crónica, recién diagnosticada : Este estudio de fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con Imatis de un solo agente o una combinación de interferón alfa (IFN) más citarabina (Ara-C). Los pacientes que mostraron falta de respuesta (falta de respuesta hematológica completa (CHR) a los 6 meses, aumento del CMB, no hubo respuesta citogenética importante (MCyR) a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de CHR o MCyR) o intolerancia severa al tratamiento. cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de Imatis, los pacientes fueron tratados con 400 mg diarios. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis objetivo de IFN de 5 MIU / m2/ día por vía subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg / m subcutáneo2/ día durante 10 días / mes.
Un total de 1.106 pacientes fueron asignados al azar, 553 por brazo. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18-70 años), con 21.9% de los pacientes> 60 años de edad. Había 59% hombres y 41% mujeres; 89.9% de pacientes caucásicos y 4.7% negros. Siete años después de que el último paciente había sido reclutado, la mediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses en los brazos Imatis e IFN, respectivamente. La mediana de duración del tratamiento de segunda línea con Imatis fue de 64 meses. En general, en pacientes que recibieron Imatis de primera línea, la dosis diaria promedio administrada fue de 406 ± 76 mg. El criterio de valoración principal de eficacia del estudio es la supervivencia libre de progresión. La progresión se definió como cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de CHR o MCyR, o en pacientes que no logran un CHR un CMB creciente a pesar del manejo terapéutico apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo de la fase acelerada o la crisis de explosión y la supervivencia son los principales puntos finales secundarios. Los datos de respuesta se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Respuesta en el estudio de CML recién diagnosticado (datos de 84 meses)
| (Mejores tasas de respuesta) | Imatis n = 553 | IFN + Ara-C n = 553 |
| Respuesta hematológica | ||
| Tasa de CHR n (%) | 534 (96,6%) * | 313 (56,6%) * |
| [IC 95%] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
| Respuesta citogenética | ||
| Respuesta principal n (%) | 490 (88,6%) * | 129 (23,3%) * |
| [IC 95%] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
| CicR completo n (%) | 456 (82,5%) * | 64 (11,6%) * |
| CyR parcial n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| Respuesta molecular** | ||
| Respuesta importante a los 12 meses (%) | 153/305 = 50,2% | 8/83 = 9.6% |
| Respuesta importante a los 24 meses (%) | 73/104 = 70,2% | 3/12 = 25% |
| Respuesta importante a los 84 meses (%) | 102/116 = 87,9% | 3/4 = 75% |
| * p <0.001, prueba exacta de Fischer ** Los porcentajes de respuesta molecular se basan en muestras disponibles Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas se confirmarán después de> 4 semanas): CMB <10 x 109/ l, plaquetas <450 x 109/ l, mielocitos + metamielocitos <5% en sangre, sin blastos y promielocitos en la sangre, basófilos <20%, sin afectación extramedular Criterios de respuesta citogenética: completa (0% de metáfases Ph +), parcial (1-35%), menor (36-65%) o mínimo (66-95%). Una respuesta importante (0-35%) combina respuestas completas y parciales. Principales criterios de respuesta molecular: en la reducción de sangre periférica de> 3 logaritmos en la cantidad de transcripciones Bcr-Abl (medido por el ensayo cuantitativo de PCR de transcriptasa inversa en tiempo real) sobre una línea de base estandarizada. | ||
Las tasas de respuesta hematológica completa, la respuesta citogenética mayor y la respuesta citogenética completa en el tratamiento de primera línea se estimaron utilizando el enfoque Kaplan-Meier, para el cual se censuraron las no respuestas en la fecha del último examen. Con este enfoque, las tasas de respuesta acumulativa estimadas para el tratamiento de primera línea con Imatis mejoraron de 12 meses de terapia a 84 meses de terapia de la siguiente manera: CHR de 96.4% a 98.4% y CCyR de 69.5% a 87.2%, respectivamente.
Con 7 años de seguimiento, hubo 93 (16.8%) eventos de progresión en el brazo de Imatis: 37 (6.7%) que implican progresión a fase acelerada / crisis de explosión, 31 (5.6%) pérdida de MCyR, 15 (2.7%) pérdida de CHR o aumento en WBC, y 10 (1.8%) muertes de CML no relacionadas. En contraste, hubo 165 (29.8%) eventos en el brazo IFN + Ara-C, de los cuales 130 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con IFN + Ara-C
La tasa estimada de pacientes libres de progresión a fase acelerada o crisis de explosión a los 84 meses fue significativamente mayor en el brazo de Imatis en comparación con el brazo de IFN (92.5% versus 85.1%, p <0.001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo de tratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto años. La tasa estimada de supervivencia libre de progresión a los 84 meses fue del 81,2% en el brazo de Imatis y del 60,6% en el brazo de control (p <0,001). Las tasas anuales de progresión de cualquier tipo para Imatis también disminuyeron con el tiempo.
Un total de 71 (12.8%) y 85 (15.4%) pacientes murieron en los grupos Imatis e IFN + Ara-C, respectivamente. A los 84 meses, la supervivencia global estimada es del 86,4% (83, 90) frente a. 83.3% (80, 87) en los grupos aleatorizados Imatis y IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0.073, prueba de log-rank). Este punto final de tiempo hasta el evento se ve fuertemente afectado por la alta tasa de cruce de IFN + Ara-C a Imatis. El efecto del tratamiento Imatis sobre la supervivencia en fase crónica, la CML recién diagnosticada se ha examinado más a fondo en un análisis retrospectivo de los datos Imatis informados anteriormente con los datos primarios de otro estudio de Fase III que usa IFN + Ara-C (n = 325) en un régimen idéntico . En este análisis retrospectivo, se demostró la superioridad de Imatis sobre IFN + Ara-C en la supervivencia general (p <0.001); dentro de 42 meses, 47 (8.5%) pacientes Imatis y 63 (19.4%) pacientes con IFN + Ara-C habían muerto.
El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un claro efecto sobre los resultados a largo plazo en pacientes con Imatis. Mientras que un 96% estimado (93%) de pacientes con CCyR (PCYR) a los 12 meses estuvieron libres de progresión a una crisis acelerada de fase / explosión a los 84 meses, solo el 81% de los pacientes sin MCyR a los 12 meses estaban libres de progresión a CML avanzada a los 84 meses (p <0.001 en general, p = 0.25 entre CCyR y PCyR). Para los pacientes con reducción en las transcripciones de Bcr-Abl de al menos 3 logaritmos a los 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a crisis acelerada de fase / explosión fue del 99% a los 84 meses. Se encontraron hallazgos similares basados en un análisis histórico de 18 meses.
En este estudio, se permitieron escalas de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, luego de 600 mg diarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida confirmada (dentro de las 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales recuperaron una respuesta citogenética (1 parcial y 1 completo, este último también logra una respuesta molecular) mientras que de los 7 pacientes que no aumentaron la dosis, solo uno recuperó una respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas fue mayor en los 40 pacientes en los que la dosis se incrementó a 800 mg diarios en comparación con la población de pacientes antes del aumento de la dosis (n = 551). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y elevación de transaminasas o bilirrubina. Se informaron otras reacciones adversas con menor o igual frecuencia.
Fase crónica, falla del interferón : 532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes se distribuyeron en tres categorías principales: insuficiencia hematológica (29%), insuficiencia citogenética (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido una mediana de 14 meses de terapia previa con IFN a dosis> 25 x 106 UI / semana y todos estaban en fase crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable de eficacia primaria del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta más respuesta parcial, 0 a 35% de metáfases Ph + en la médula ósea).
En este estudio, el 65% de los pacientes lograron una respuesta citogenética importante que se completó en el 53% (43% confirmado) de los pacientes (Tabla 3). Se logró una respuesta hematológica completa en el 95% de los pacientes.
Fase acelerada: Se inscribieron 235 pacientes adultos con enfermedad de fase acelerada. Los primeros 77 pacientes se iniciaron a 400 mg, el protocolo se modificó posteriormente para permitir una dosis más alta y los 158 pacientes restantes se iniciaron a 600 mg.
La variable de eficacia primaria fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia (p. Ej. eliminación de explosiones de la médula y la sangre, pero sin una recuperación completa de la sangre periférica en cuanto a respuestas completas), o retorno a la CML en fase crónica. Se logró una respuesta hematológica confirmada en el 71.5% de los pacientes (Tabla 3). Es importante destacar que el 27.7% de los pacientes también lograron una respuesta citogenética importante, que se completó en el 20.4% (confirmado el 16%) de los pacientes. Para los pacientes tratados con 600 mg, las estimaciones actuales para la mediana de supervivencia libre de progresión y la supervivencia general fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.
Crisis de explosión mieloide : Se inscribieron 260 pacientes con crisis de explosión mieloide. 95 (37%) habían recibido quimioterapia previa para el tratamiento de la fase acelerada o la crisis de explosión ("pacientes pretratados") mientras que 165 (63%) no habían ("pacientes no tratados"). Los primeros 37 pacientes se iniciaron a 400 mg, el protocolo se modificó posteriormente para permitir una dosis más alta y los 223 pacientes restantes se iniciaron a 600 mg.
La variable de eficacia primaria fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia o retorno a la LMC en fase crónica utilizando los mismos criterios que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes lograron una respuesta hematológica (36% en pacientes no tratados previamente y 22% en pacientes tratados previamente). La tasa de respuesta también fue mayor en los pacientes tratados con 600 mg (33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p = 0.0220). La estimación actual de la mediana de supervivencia de los pacientes tratados y no tratados previamente fue de 7,7 y 4,7 meses, respectivamente.
Crisis de explosión linfoide: un número limitado de pacientes se inscribieron en estudios de fase I (n = 10). La tasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2-3 meses.
Tabla 3 Respuesta en estudios de CML para adultos
| Estudio 0110 Datos de 37 meses Fase crónica, falla IFN (n = 532) | Estudio 0109 Datos de 40.5 meses Fase acelerada (n = 235) | Estudio 0102 Datos de 38 meses Crisis de explosión mieloide (n = 260) | |
| % de pacientes (IC95%) | |||
| Respuesta hematológica1 | 95% (92.3-96.3) | 71% (65.3-77.2) | 31% (25.2-36.8) |
| Respuesta hematológica completa (CHR) | 95% | 42% | 8% |
| No hay evidencia de leucemia (NEL) | No aplica | 12% | 5% |
| Regresar a la fase crónica (RTC) | No aplica | 17% | 18% |
| Respuesta citogenética mayor2 | 65% (61.2-69.5) | 28% (22.0-33.9) | 15% (11.2-20.4) |
| Completo | 53% | 20% | 7% |
| (Confirmado3) [IC 95%] | (43%) [38.6-47.2] | (16%) [11.3-21.0] | (2%) [0.6-4.4] |
| Parcial | 12% | 7% | 8% |
| 1 Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas se confirmarán después de> 4 semanas): CHR: Estudio 0110 [WBC <10 x 109/ l, plaquetas <450 x 109/ l, mielocitos + metamielocitos <5% en sangre, sin blastos y promielocitos en sangre, basófilos <20%, sin afectación extramedular] y en los estudios 0102 y 0109 [ANC> 1.5 x 109/ l, plaquetas> 100 x 109/ l, sin explosiones sanguíneas, explosiones de BM <5% y sin enfermedad extramedular] NEL Los mismos criterios que para CHR pero ANC> 1 x 109/ ly plaquetas> 20 x 109/ l (solo 0102 y 0109) RTC <15% de explosiones BM y PB, <30% de explosiones + promielocitos en BM y PB, <20% de basófilos en PB, sin enfermedad extramedular que no sea bazo e hígado (solo para 0102 y 0109). BM = médula ósea, PB = sangre periférica 2 Criterios de respuesta citogenética: Una respuesta importante combina respuestas completas y parciales: completas (0% de metáfases Ph +), parciales (1-35%) 3 Respuesta citogenética completa confirmada por una segunda evaluación citogenética de la médula ósea realizada al menos un mes después del estudio inicial de la médula ósea. | |||
Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos de edad <18 años con LMC en fase crónica (n = 11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph + (n = 15) se inscribieron en un ensayo de fase I de aumento de dosis. Esta era una población de pacientes muy pretratados, ya que el 46% había recibido BMT previa y el 73% una quimioterapia previa con múltiples agentes. Los pacientes fueron tratados con dosis de Imatis de 260 mg / m2/ día (n = 5), 340 mg / m2/ día (n = 9), 440 mg / m2/ día (n = 7) y 570 mg / m2/ día (n = 5). De 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de MCyR del 77%.
Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC recién diagnosticada y no tratada en fase crónica se han inscrito en un ensayo abierto, multicéntrico, de fase II de un solo brazo. Los pacientes fueron tratados con Imatis 340 mg / m2/ día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitante de la dosis. El tratamiento con Imatis induce una respuesta rápida en pacientes con LMC pediátrica recién diagnosticados con una RCC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta tasa de CHR se acompaña del desarrollo de una respuesta citogenética completa (CCyR) del 65%, que es comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó respuesta citogenética parcial (PCyR) en 16% para un MCyR del 81%. La mayoría de los pacientes que lograron un CCyR desarrollaron el CCyR entre los meses 3 y 10 con un tiempo medio de respuesta basado en la estimación de Kaplan-Meier de 5,6 meses.
Estudios clínicos en Ph + ALL
Nuevo diagnosticado Ph + ALL: En un estudio controlado (ADE10) de imatinib versus inducción de quimioterapia en 55 pacientes recién diagnosticados de 55 años o más, el imatinib usado como agente único indujo una tasa significativamente mayor de respuesta hematológica completa que la quimioterapia (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Cuando se administró la terapia de rescate con imatinib en pacientes que no respondieron o que respondieron mal a la quimioterapia, resultó en que 9 pacientes (81.8%) de 11 lograron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una mayor reducción en las transcripciones bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en el brazo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p = 0.02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación (ver Tabla 4) después de la inducción y los niveles de transcripciones bcr-abl fueron idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Como se esperaba sobre la base del diseño del estudio, no se observaron diferencias en la duración de la remisión, la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y que permanecieron en una enfermedad residual mínima tuvieron un mejor resultado en términos de duración de la remisión (p = 0.01) y supervivencia libre de enfermedad (p = 0.02).
Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph + recién diagnosticados en cuatro estudios clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos anteriormente. El imatinib en combinación con la inducción de quimioterapia (ver Tabla 4) resultó en una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y en una tasa de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia general (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFS p <0.001; OS p <0.0001) en dos estudios (AJP01 y AUS01).
Tabla 4 Régimen de quimioterapia utilizado en combinación con imatinib
| Estudio ADE10 | |
| Prefase | DEX 10 mg / m2 oral, días 1-5 ; CP 200 mg / m2 i.v., días 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intratecal, día 1 |
| Inducción de remisión | DEX 10 mg / m2 oral, días 6-7, 13-16 ; VCR 1 mg i.v., días 7, 14 ; IDA 8 mg / m2 i.v. (0.5 h), días 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg / m2 i.v.(1 h) día 1 ; Ara-C 60 mg / m2 i.v., días 22-25, 29-32 |
| Terapia de consolidación I, III, V | MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), días 1, 15 ; 6-MP 25 mg / m2 oral, días 1-20 |
| Terapia de consolidación II, IV | Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), días 1-5 ; VM26 60 mg / m2 i.v. (1 h), días 1-5 |
| Estudio AAU02 | |
| Terapia de inducción (de novo Ph + TODOS) | Daunorrubicina 30 mg / m2 i.v., días 1-3, 15-16 ; VCR 2 mg dosis total i.v., días 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg / m2 i.v., días 1, 8 ; Prednisona 60 mg / m2 oral, días 1-7, 15-21 ; IDA 9 mg / m2 oral, días 1-28 ; MTX 15 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22 ; Ara-C 40 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22 ; Metilprednisolona 40 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22 |
| Consolidación (de novo Ph + TODOS) | Ara-C 1,000 mg / m2/ 12 h i.v.(3 h), días 1-4 ; Mitoxantrona 10 mg / m2 i.v. días 3-5 ; MTX 15 mg intratecal, día 1 ; Metilprednisolona 40 mg intratecal, día 1 |
| Estudio ADE04 | |
| Prefase | DEX 10 mg / m2 oral, días 1-5 ; CP 200 mg / m2 i.v., días 3-5 ; MTX 15 mg intratecal, día 1 |
| Terapia de inducción I | DEX 10 mg / m2 oral, días 1-5 ; VCR 2 mg i.v., días 6, 13, 20 ; Daunorrubicina 45 mg / m2 i.v., días 6-7, 13-14 |
| Terapia de inducción II | CP 1 g / m2 i.v. (1 h), días 26, 46 ; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), días 28-31, 35-38, 42-45 ; 6-MP 60 mg / m2 oral, días 26-46 |
| Terapia de consolidación | DEX 10 mg / m2 oral, días 1-5 ; Vindesina 3 mg / m2 i.v., día 1 ; MTX 1.5 g / m2 i.v. (24 h), día 1 ; Etoposide 250 mg / m2 i.v. (1 h) días 4-5 ; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), día 5 |
| Estudio AJP01 | |
| Terapia de inducción | CP 1.2 g / m2 i.v. (3 h), día 1 ; Daunorrubicina 60 mg / m2 i.v. (1 h), días 1-3 ; Vincristina 1.3 mg / m2 i.v., días 1, 8, 15, 21 ; Prednisolona 60 mg / m2/ día oral |
| Terapia de consolidación | Curso alternativo de quimioterapia: dosis altas de quimioterapia con MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), día 1, y Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), días 2-3, durante 4 ciclos |
| Mantenimiento | VCR 1.3 g / m2 i.v., día 1 ; Prednisolona 60 mg / m2 oral, días 1-5 |
| Estudio AUS01 | |
| Terapia de inducción-consolidación | Régimen de hiper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), días 1-3; Vincristina 2 mg i.v., días 4, 11 ; Doxorrubicina 50 mg / m2 i.v. (24 h), día 4 ; DEX 40 mg / día en los días 1-4 y 11-14, alternado con MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), día 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), días 2-3 (total de 8 cursos) |
| Mantenimiento | VCR 2 mg i.v. mensual por 13 meses ; Prednisolona 200 mg oral, 5 días al mes durante 13 meses |
| Todos los regímenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la profilaxis del SNC. | |
| Ara-C: arabinosido de citosina; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP: 6-mercaptopurina VM26: tenipósido; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: intravenoso | |
Pacientes pediátricos: En el estudio I2301, un total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes (de 1 a 22 años) con LLA Ph + se inscribieron en una cohorte secuencial abierta, multicéntrica, no aleatoria, ensayo de fase III, y fueron tratados con Imatis (340 mg / m2/ día) en combinación con quimioterapia intensiva después de la terapia de inducción. Imatis se administró de manera intermitente en las cohortes 1-5, con duración creciente y inicio más temprano de Imatis de cohorte a cohorte; cohorte 1 que recibe la intensidad más baja y cohorte 5 que recibe la intensidad más alta de Imatis (mayor duración en días con dosis diarias continuas de Imatis durante los primeros cursos de tratamiento de quimioterapia). La exposición diaria continua a Imatis temprano en el curso del tratamiento en combinación con quimioterapia en cohorte 5 pacientes (n = 50) mejoró la supervivencia libre de eventos (EFS) de 4 años en comparación con los controles históricos (n = 120), que recibieron quimioterapia estándar sin Imatis (69.6% vs. 31,6%, respectivamente). El sistema operativo estimado de 4 años en la cohorte de 5 pacientes fue del 83,6% en comparación con el 44,8% en los controles históricos. 20 de los 50 (40%) pacientes en la cohorte 5 recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas.
Tabla 5 Régimen de quimioterapia utilizado en combinación con imatinib en el estudio I2301
| Bloque de consolidación 1 (3 semanas) | VP-16 (100 mg / m2/ día, IV): días 1-5 Ifosfamida (1.8 g / m2/ día, IV): días 1-5 MESNA (360 mg / m2/ dosis q3h, x 8 dosis / día, IV): días 1-5 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 6-15 o hasta ANC> 1500 post nadir Metotrexato de TI (ajustado a la edad): día 1 SOLAMENTE Triple terapia de TI (ajustada a la edad): día 8, 15 |
| Bloque de consolidación 2 (3 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 más de 24 horas, IV): día 1 Leucovorina (75 mg / m2 a la hora 36, IV; 15 mg / m2 IV o PO q6h x 6 dosis) iii: días 2 y 3 Triple terapia de TI (ajustada a la edad): día 1 ARA-C (3 g / m2/ dosis q 12 h x 4, IV): días 2 y 3 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 4-13 o hasta ANC> 1500 post nadir |
| Bloque de reinducción 1 (3 semanas) | VCR (1,5 mg / m2/ día, IV): días 1, 8 y 15 DAUN (45 mg / m2/ día bolus, IV): días 1 y 2 CPM (250 mg / m2/ dosis q12h x 4 dosis, IV): días 3 y 4 PEG-ASP (2500 unidades / m2, IM): día 4 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 5-14 o hasta ANC> 1500 post nadir Triple terapia de TI (ajustada a la edad): días 1 y 15 DEX (6 mg / m2/ día, PO): días 1-7 y 15-21 |
| Bloque de intensificación 1 (9 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 más de 24 horas, IV): días 1 y 15 Leucovorina (75 mg / m2 a la hora 36, IV; 15 mg / m2 IV o PO q6h x 6 dosis) iii: días 2, 3, 16 y 17 Triple terapia de TI (ajustada a la edad): días 1 y 22 VP-16 (100 mg / m2/ día, IV): días 22-26 CPM (300 mg / m2/ día, IV): días 22-26 MESNA (150 mg / m2/ día, IV): días 22-26 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 27-36 o hasta ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): días 43, 44 L-ASP (6000 unidades I / m2, IM): día 44 |
| Bloque de reinducción 2 (3 semanas) | VCR (1,5 mg / m2/ día, IV): días 1, 8 y 15 DAUN (45 mg / m2/ día bolus, IV): días 1 y 2 CPM (250 mg / m2/ dosis q12h x 4 dosis, iv): días 3 y 4 PEG-ASP (2500 unidades / m2, IM): día 4 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 5-14 o hasta ANC> 1500 post nadir Triple terapia de TI (ajustada a la edad): días 1 y 15 DEX (6 mg / m2/ día, PO): días 1-7 y 15-21 |
| Bloque de intensificación 2 (9 semanas) | Metotrexato (5 g / m2 más de 24 horas, IV): días 1 y 15 Leucovorina (75 mg / m2 a la hora 36, IV; 15 mg / m2 IV o PO q6h x 6 dosis) iii: días 2, 3, 16 y 17 Triple terapia de TI (ajustada a la edad): días 1 y 22 VP-16 (100 mg / m2/ día, IV): días 22-26 CPM (300 mg / m2/ día, IV): días 22-26 MESNA (150 mg / m2/ día, IV): días 22-26 G-CSF (5 Î1⁄4g / kg, SC): días 27-36 o hasta ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m |
Farmacocinética de Imatis
La farmacocinética de Imatis se ha evaluado en un rango de dosificación de 25 a 1,000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron el día 1 y el día 7 o el día 28, momento en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta media de imatinib es del 98%. Hubo una alta variabilidad entre pacientes en los niveles plasmáticos de imatinib AUC después de una dosis oral. Cuando se administra con una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (disminución del 11% en Cmax y prolongación de tmax por 1.5 h), con una pequeña reducción en el AUC (7.4%) en comparación con las condiciones de ayuno. No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa en la absorción de fármacos.
Distribución
A concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, la unión a proteínas plasmáticas fue aproximadamente del 95% en función de in vitro experimentos, principalmente con albúmina y glucoproteína ácida alfa, con poca unión a la lipoproteína.
Biotransformación
El principal metabolito circulante en humanos es el derivado de piperazina N-desmetilada, que muestra algo similar in vitro potencia para el padre. Se encontró que el AUC plasmático para este metabolito era solo el 16% del AUC para imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto original.
El imatinib y el metabolito N-demetilo juntos representaron aproximadamente el 65% de la radiactividad circulante (AUC(0-48h)). La radiactividad circulante restante consistió en una serie de metabolitos menores.
Los in vitro Los resultados mostraron que CYP3A4 era la principal enzima humana P450 que catalizaba la biotransformación de imatinib. De un panel de posibles comedicaciones (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacina, penicilina V) solo eritromicina (IC50 50 µM) y fluconazol (IC50 118 µM) mostraron inhibición del metabolismo de imatinib que podría tener relevancia clínica.
Se mostró imatinib in vitro ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 / 5. Ki los valores en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7.5 y 7.9 Î1⁄4mol / l, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de imatinib en pacientes son de 2-4 Î1⁄4mol / l, por lo tanto, es posible una inhibición del metabolismo mediado por CYP2D6 y / o CYP3A4 / 5 de fármacos administrados conjuntamente. Imatinib no interfirió con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibió el metabolismo del paclitaxel como resultado de la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Este Ki el valor es mucho más alto que los niveles plasmáticos esperados de imatinib en pacientes, por lo tanto, no se espera interacción tras la administración conjunta de 5-fluorouracilo o paclitaxel e imatinib.
Eliminación
Basado en la recuperación de compuesto (s) después de un oral 14Dosis de imatinib marcada con C, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). El imatinib sin cambios representó el 25% de la dosis (5% de orina, 20% de heces), el resto fueron metabolitos.
Farmacocinética plasmática
Después de la administración oral en voluntarios sanos, el t½ fue de aproximadamente 18 h, lo que sugiere que la dosificación diaria es apropiada. El aumento en el AUC medio con dosis creciente fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25-1,000 mg de imatinib después de la administración oral. No hubo cambios en la cinética de imatinib en la dosificación repetida, y la acumulación fue de 1.5-2.5 veces en estado estacionario cuando se dosificó una vez al día.
Farmacocinética en pacientes con GIST
En pacientes con GIST, la exposición en estado estacionario fue 1.5 veces mayor que la observada para pacientes con LMC para la misma dosis (400 mg diarios). Según el análisis farmacocinético de la población preliminar en pacientes con GIST, se encontró que tres variables (albúmina, WBC y bilirrubina) tenían una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. Los valores disminuidos de albúmina causaron un aclaramiento reducido (CL / f); y niveles más altos de WBC llevaron a una reducción de CL / f. Sin embargo, estas asociaciones no son lo suficientemente pronunciadas como para justificar el ajuste de la dosis. En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría conducir a insuficiencia hepática y a un metabolismo reducido.
Farmacocinética de la población
Según el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes> 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pesa 50 kg, se espera que el aclaramiento medio sea de 8.5 l / h, mientras que para un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará a 11.8 l / h. Estos cambios no se consideran suficientes para garantizar un ajuste de la dosis basado en kg de peso corporal. No hay efecto de género en la cinética de imatinib.
Farmacocinética en niños
Al igual que en pacientes adultos, el imatinib se absorbió rápidamente después de la administración oral en pacientes pediátricos en los estudios de fase I y fase II. Dosificación en niños a 260 y 340 mg / m2/ día logró la misma exposición, respectivamente, que las dosis de 400 mg y 600 mg en pacientes adultos. La comparación de AUC(0-24) el día 8 y el día 1 a 340 mg / m2El nivel de dosis del día reveló una acumulación de fármaco de 1.7 veces después de una dosis repetida una vez al día.
Según el análisis farmacocinético de la población agrupada en pacientes pediátricos con trastornos hematológicos (LMC, Ph + ALL u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), el aclaramiento de imatinib aumenta con el aumento de la superficie corporal (BSA). Después de corregir el efecto BSA, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la exposición al imatinib. El análisis confirmó que la exposición de imatinib en pacientes pediátricos que recibieron 260 mg / m2 una vez al día (sin exceder los 400 mg una vez al día) o 340 mg / m2 una vez al día (que no exceda los 600 mg una vez al día) fueron similares a los de pacientes adultos que recibieron imatinib 400 mg o 600 mg una vez al día.
Deterioro de la función del órgano
El imatinib y sus metabolitos no se excretan a través del riñón en gran medida. Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada parecen tener una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1.5 a 2 veces, lo que corresponde a una elevación de 1.5 veces del AGP plasmático, al que se une fuertemente el imatinib. El aclaramiento libre de drogas de imatinib es probablemente similar entre pacientes con insuficiencia renal y aquellos con función renal normal, ya que la excreción renal representa solo una vía de eliminación menor para imatinib.
Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron que existe una variación entre sujetos considerable, la exposición media al imatinib no aumentó en pacientes con diversos grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.
El perfil de seguridad preclínico de imatinib se evaluó en ratas, perros, monos y conejos.
Los estudios de toxicidad de dosis múltiples revelaron cambios hematológicos leves a moderados en ratas, perros y monos, acompañados de cambios en la médula ósea en ratas y perros.
El hígado era un órgano objetivo en ratas y perros. Se observaron aumentos leves a moderados en las transaminasas y ligeras disminuciones en los niveles de colesterol, triglicéridos, proteínas totales y albúmina en ambas especies. No se observaron cambios histopatológicos en el hígado de rata. Se observó toxicidad hepática grave en perros tratados durante 2 semanas, con enzimas hepáticas elevadas, necrosis hepatocelular, necrosis del conducto biliar e hiperplasia del conducto biliar.
Se observó toxicidad renal en monos tratados durante 2 semanas, con mineralización focal y dilatación de los túbulos renales y nefrosis tubular. Se observó aumento de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina en varios de estos animales. En ratas, se observó hiperplasia del epitelio de transición en la papila renal y en la vejiga urinaria a dosis> 6 mg / kg en el estudio de 13 semanas, sin cambios en los parámetros séricos o urinarios. Se observó una mayor tasa de infecciones oportunistas con el tratamiento crónico con imatinib.
En un estudio de mono de 39 semanas, no se estableció NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observado) en la dosis más baja de 15 mg / kg, aproximadamente un tercio de la dosis humana máxima de 800 mg en función de la superficie corporal. El tratamiento resultó en un empeoramiento de las infecciones palúdicas normalmente suprimidas en estos animales.
Imatinib no se consideró genotóxico cuando se probó en un in vitro ensayo de células bacterianas (prueba de Ames), an in vitro ensayo de células de mamíferos (linfoma de ratón) y an in vivo prueba de micronúcleos de rata. Se obtuvieron efectos genotóxicos positivos para imatinib en an in vitro ensayo de células de mamíferos (ovario de hámster chino) para clastogenicidad (aberración cromosómica) en presencia de activación metabólica. Dos intermedios del proceso de fabricación, que también están presentes en el producto final, son positivos para la mutagénesis en el ensayo de Ames. Uno de estos intermedios también fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón.
En un estudio de fertilidad, en ratas macho dosificadas durante 70 días antes del apareamiento, los pesos testiculares y epidimales y el porcentaje de espermatozoides móviles disminuyeron a 60 mg / kg, aproximadamente igual a la dosis clínica máxima de 800 mg / día, según la superficie corporal. zona. Esto no se observó a dosis de 20 mg / kg. También se observó una reducción leve a moderada en la espermatogénesis en el perro a dosis orales> 30 mg / kg. Cuando las ratas hembras se dosificaron 14 días antes del apareamiento y hasta el día gestacional 6, no hubo ningún efecto sobre el apareamiento o sobre el número de hembras embarazadas. A una dosis de 60 mg / kg, las ratas hembras tuvieron una pérdida fetal significativa posterior a la implantación y un número reducido de fetos vivos. Esto no se observó a dosis de 20 mg / kg.
En un estudio de desarrollo oral pre y postnatal en ratas, se observó flujo vaginal rojo en el grupo de 45 mg / kg / día, ya sea el día 14 o el día 15 de gestación. A la misma dosis, aumentó el número de cachorros nacidos muertos y los que murieron entre los días posparto 0 y 4. En la F1 la descendencia, al mismo nivel de dosis, los pesos corporales medios se redujeron desde el nacimiento hasta el sacrificio terminal y el número de camadas que alcanzaron el criterio de separación prepucial disminuyó ligeramente. F1 la fertilidad no se vio afectada, mientras que se observó un mayor número de resorciones y un menor número de fetos viables a 45 mg / kg / día. El nivel de efecto no observado (NOEL) tanto para los animales maternos como para el F1 la generación fue de 15 mg / kg / día (una cuarta parte de la dosis humana máxima de 800 mg).
Imatinib fue teratogénico en ratas cuando se administró durante la organogénesis a dosis> 100 mg / kg, aproximadamente igual a la dosis clínica máxima de 800 mg / día, según el área de la superficie corporal. Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, huesos frontales ausentes / reducidos y parietales ausentes. Estos efectos no se observaron a dosis de 30 mg / kg.
No se identificaron nuevos órganos diana en el estudio de toxicología del desarrollo juvenil de ratas (día 10 a 70 posparto) con respecto a los órganos diana conocidos en ratas adultas. En el estudio de toxicología juvenil, se observaron efectos sobre el crecimiento, retraso en la apertura vaginal y separación prepucial a aproximadamente 0.3 a 2 veces la exposición pediátrica promedio a la dosis más alta recomendada de 340 mg / m2 Además, se observó mortalidad en animales juveniles (alrededor de la fase de destete) a aproximadamente 2 veces la exposición pediátrica promedio a la dosis más alta recomendada de 340 mg / m.2.
En el estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años, la administración de imatinib a 15, 30 y 60 mg / kg / día resultó en una reducción estadísticamente significativa en la longevidad de los hombres a 60 mg / kg / día y las mujeres a> 30 mg / kg / día . El examen histopatológico de los fallecidos reveló miocardiopatía (ambos sexos), nefropatía crónica progresiva (mujeres) y papiloma de la glándula prepucial como causas principales de muerte o razones para el sacrificio. Los órganos diana para los cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, la glándula prepucial y del clítoris, el intestino delgado, las glándulas paratiroides, las glándulas suprarrenales y el estómago no glandular.
Se observó papiloma / carcinoma de la glándula prepucial / clítoris a partir de 30 mg / kg / día en adelante, lo que representa aproximadamente 0.5 o 0.3 veces la exposición diaria humana (basada en el AUC) a 400 mg / día u 800 mg / día, respectivamente, y 0.4 veces la exposición diaria en niños (según el AUC) a (aUC) a 340 mg /m2/día. El nivel de efecto no observado (NOEL) fue de 15 mg / kg / día. El adenoma renal / carcinoma, la vejiga urinaria y el papiloma uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, las glándulas paratiroides adenomas, Los tumores medulares benignos y malignos de las glándulas suprarrenales y los papilomas / carcinomas estomacales no glandulares se observaron a 60 mg / kg / día, representando aproximadamente 1.7 o 1 veces la exposición diaria humana (basado en AUC) a 400 mg / día u 800 mg / día, respectivamente, y 1.2 veces la exposición diaria en niños (basado en AUC) a 340 mg / m2/día. El nivel de efecto no observado (NOEL) fue de 30 mg / kg / día.
El mecanismo y la relevancia de estos hallazgos en el estudio de carcinogenicidad en ratas para humanos aún no se han aclarado.
Las lesiones no neoplásicas no identificadas en estudios preclínicos anteriores fueron el sistema cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Los cambios más importantes incluyeron hipertrofia cardíaca y dilatación, lo que provocó signos de insuficiencia cardíaca en algunos animales.
El principio activo imatinib demuestra un riesgo ambiental para los organismos sedimentarios.
No aplica.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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