Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 03.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Tıbbi ürünün adı
IMATIS
Therapeutic indications
0MAT0S in endikasyonlar1:
" Yeni tan1 konmu_ Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid l?semi (KML) hastalar1nda,
" Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l?semi (KML) hastalar1nda,
" Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l?semi (KML) hastalar1nda,
" Dier tedavilere diren?li Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l?semi (KML) hastalar1nda,
" 0lk tan1s1 Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l?semi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid l?semi hastalar1nda,
" Kronik miyeloid l?semili (KML) olan 3 ya_ ve ?zerindeki ?ocuklarda birinci basamak tedavide,
" Yeni tan1 konulmu_ Philadelphia kromozomu pozitif yeti_kin ve pediyatrik akut lenfoblastik l?semi (Ph+ ALL) hastalar1nda klinik yarar1 g?sterilmi_ ?oklu ajanl1 kemoterapi _emalar1 ile kombine olarak remisyon ind?ksiyonu amac1yla,
" Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik l?semi (Ph+ALL) hastalar1nda klinik yarar1 g?sterilmi_ ?oklu ajanl1 kemoterapi _emalar1 ile kombine olarak remisyon ind?ksiyonu amac1yla,
" FIP1L1-PDGFRA f?zyon geni laboratuvar incelemeleriyle g?sterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalar1nda kullan1labilir.
Kontrendikasyonlar
Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü
ATC kodu: L01XE01
Etki mekanizması
İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir: KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor-SCF) reseptörü, diskoidin domen reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor-PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.
İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KML hastalarının ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.
Bileşik, in vivo olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.
İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor-PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor-SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF-ve SCF-tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder. MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı ortak proteinlerin birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGF üretiminin rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR nin konstitütif aktivasyonu SM nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşen PDGFR veya ABL kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu inhibe eder.
Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar
İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.
Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40 ının en az 60, %10-12 sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.
Kronik faz, yeni tanı konulmuş
Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m2 + her ayın 10 günü, günde 20 mg/m2Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.
16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların %21.9 unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) ortanca ilk seçenek tedavi süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile ortanca ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların %60 ı, başlangıçta kullandıkları ilaca (imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg dır. Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2 si başlangıçta kullandıkları tedaviye devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26 sında) yol açan neden, şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2 de gösterilmektedir.
Tablo 2. Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)
(En iyi yanıt oranları) İmatinib
n=553 IFN+Ara-C
n=553
Hematolojik yanıt
THY oranı n (%) 534 (96.6)* 313 (56.6)*
[%95 güven aralığı] 94.7, 97.9 52.4, 60.8
Sitogenetik yanıt
Majör yanıt n (%) 490 (88.6)* 129 (23.3)*
[%95 güven aralığı] [85.7, 91.1] [19.9, 27.1]
Tam CyR n (%) 456 (82.5)* 64 (11.6)*
Kısmi CyR n (%) 34 (6.1) 65 (11.8)
Moleküler Yanıt**
12 aydaki major yanıt (%) 50.2 9.6
24 aydaki major yanıt (%) 70.2 25
84 aydaki major yanıt (%) 87.9 75
* p<0.001, Fischer s exact test
** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.
Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 hafta sonra doğrulanmalıdır):Kandaki lökosit sayısı<10 x109/L, trombosit sayısı<450 x109/L, miyelosit+metamiyelosit<%5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller<%20, kemik iliği dışında hastalık yok
Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minor (%36-65) veya minimal (%66-95) Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1]
Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması
7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2.7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10 (%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş ve bunların 130 u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.
84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p<0.001).
84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85.1. (82,89) karşısında %92.5 (90,95), p<0.001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır.
İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel sağkalım, sırasıyla %86.4. (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi).
İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincil verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.
Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK ye ilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12 ayda MSY olmayan hastaların yalnızca %81 i 84 ayda ileri KML ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak p<0.001, TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminler sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p<0.001) meydana gelmektedir.
Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra BCR-ABL transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha büyüktür (%70, p<0.001). Yalnızca AF/BK ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilen olaysızlık oranları, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0.001, MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin edilen AP/BC sizlik oranları TSY ve MMY olan hastalar için %100, TSY olan ama MMY olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak p<0.001, MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0.105).
Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600 miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligrama artırıldığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine kıyasla yükseldiği görülmüştür (n=551). Gastrointestinal kanamalar, konjunktivit ve plazmadaki transaminaz ya da bilirübin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sık görülen advers reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra, önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür.
Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar: 532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır. Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca 25x106 IU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam + kısmi yanıt, kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafaz).
Bu çalışmada hastaların %65 i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53 ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95 inde tam hematolojik yanıta ulaşılmıştır.
Bu çalışmada hastaların %65 inde (%53 ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95 i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.
Hızlanmış faz
Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77 sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.
Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olarak tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundaki değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların %71.5 inde elde edilmiştir. Bu hastalardan %27.7 sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt (%20.4 ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplanmıştır.
Miyeloid blast krizi
Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95 i (%37 si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştür ("önceden tedavi edilmiş olan hastalar"), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapi uygulanmamıştır ("önceden tedavi edilmemiş olan hastalar"). Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.
Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31 inde hematolojik yanıt elde edilmiştir. 600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16 ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7. aydır.
Lenfoid blast krizi
Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.
Tablo 3. KML vakalarında elde edilen yanıtlar
Çalışma 0110
37 aylık veri
Kronik faz,
IFN başarısızlığı
(n=532) Çalışma 0109
40.5 aylık veri
Hızlanmış faz
(n=235) Çalışma 0102
38 aylık veri
Miyeloid blast krizi
(n=260)
Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)
Hematolojik yanıt1 %95 (92.3-96.3) %71 (65.3-77.2) %31 (25.2-36.8)
Tam hematolojik yanıt (THY) %95 %42 %8
Lösemi kanıtı yok (NEL) - %12 %5
Kronik faza dönüş (RTC) - %17 %18
Major sitogenetik yanıt2 %65 (61.2-69.5) %28 (22.0-33.9) %15 (11.2-20.4)
Tam
(Onaylanmış3) [%95 CI] %53
%43 (38.6.2.-47.2) %20
%16 (11.3-21.0) %7
%2 (0.6-4.4)
Kısmi %12 %7 %8
1Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır):
THY: çalışma 0110 [kandaki WBC<10 x109/L, trombosit sayısı<450x109/L, miyelosit + metamiyelosit<5%, kanda blast veya promiyelosit yok, bazofiller<%20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC1.5 x109/L, trombosit sayısı 100 x 109/L, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı<%5 ve BM dışında hastalık yok]
NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC 1 x109/L ve trombosit sayısı 20 xl09/L (çalışma 0102 ve 0109 da)
RTC: BM ve PB blast hücresi oranı<%15; BM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı<%30, PB bazofil oranı<%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109 da)
ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı
2Sitogenetik yanıt kriterleri:
Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt
3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.
Pediatrik hastalar: Kronik faz KML si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltme çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir popülasyondur: hastaların %46 sı önceden BMT ve %73 ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m2/gün (n=5), 340 mg/m2/gün (n=9), 440 mg/m2/gün (n=7) ve 570 mg/m2/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML hastasının 4 ünde (%44) ve 3 ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.
Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340 mg/m2/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir. İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65 inde tam sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16 sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir. CCyR ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR ye 3 ila 10 uncu aylar arasında ulaşmıştır.
Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).
Ph+ ALL için klinik çalışmalar
Yeni teşhis edilen Ph+ ALL
Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ile sonuçlanmıştır (%50 ye karşılık %96.3, p=0.0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf yanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9 unda (%81.8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra, kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abl transkriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0.02). Tüm hastalar indüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı doğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt elde edilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi (p=0.01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0.02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.
Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar, yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyon halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93 lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir 158 hastanın 147 si) ve %90 lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21 hastanın 19 u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur (değerlendirilebilir 102 hastanın 49 u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS) her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFS p<0.001; OS p<0.0001).
Tablo 4. İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi
Çalışma ADE10
Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5
MTX 12 mg intratekal, gün 1
Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16;
VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32
Konsolidasyon tedavisi I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20
Konsolidasyon tedavisi II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5
Çalışma AAU02
İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL) Daunorubisin 30 mg/m2 i.v., gün 1-3, 15-16;
VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8;
Prednizon 60 mg/m2 oral, gün 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, gün 1-28;
MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22;
Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22
Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4;
Mitoksantron 10 mg/m2 i.v., gün 3-5;
MTX 15 mg intratekal, gün 1;
Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1
Çalışma ADE04
Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;
MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5;
VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20;
Daunorubisin 45 mg/m2 i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5;
Vindesine 3 mg/m2 i.v., gün 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5;
Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5
Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1;
Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-3;
Vinkristin 1.3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21;
Prednizolon 60 mg/m2/gün oral
Konsolidasyon tedavisi Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ile
yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), gün 2-3
İdame VCR 1.3 g/m2 i.v., gün 1;
Prednizolon 60 mg/m2 oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3;
Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11;
Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 h), gün 4;
Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v.
(24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).
İdame 13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.;
Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.
Pediyatrik hastalar
I2301 çalışmasında, Ph+ ALL si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (18 ila 22 yaşları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu, randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonra yoğun kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m2/gün) ile tedavi edilmiştir. İmatinib 1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi olacak şekilde aralıklı olarak uygulanmıştır; en düşük imatinib yoğunluğu grup 1 de ve en yüksek imatinib yoğunluğu grup 5 tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük imatinib doz uygulaması ile gün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ile kombinasyon halinde tedavi kürünün erken dönemlerinde imatinib e sürekli günlük maruziyet, imatinib siz standart kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120) karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS) arttırmıştır (sırasıyla %69.6 ya karşılık %31.6). Grup 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44.8. değeri ile karşılaştırıldığında %83.6 olmuştur.
Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL
İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53 ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9 u tam) ve majör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353 ü, primer yanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir). 411 yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadar geçen medyan süre 2.6 ile 3.1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyan genel sağkalım 4.9. ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalar dâhil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur
SM ile İlgili Klinik Çalışmalar
ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45 inde hematolojik hastalıklar, 140 ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5 inde SM saptanmıştır. SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10 unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9 unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225 te tedavi edilen 30 hastanın 21 inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz saptanmıştır. Çalışma B2225 te tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 13 ay olmuş (aralık: 1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre arasında değişmiştir.
HES ile İlgili Klinik Çalışmalar
ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45 i hematolojik hastalık, 140 ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES i olan 14 hasta günde 100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde, HES i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmiştir. HES için tedavi edilen toplam popülasyonun (176 hasta) 107 sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16 sında ise (%9) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225 te, tedavi edilen 176 hastadan 117 sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61 i, FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastada FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon ya negatif bulunmuştur, ya da bilinmemektedir. Bunların 62 sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir.
Ayrıca, vaka raporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon bozukluğu anormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltı dokusu, solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organ sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.
Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar
Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun sınıflandırılması için bkz. Tablo 5) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada imatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri), karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenle kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300 miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenle yükseltilebileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8. ve5.2).
Tablo 5. Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması
Karaciğer disfonksiyonu Karaciğer fonksiyon testleri
Hafif Total biluribin = 1.5 ULN
AST:>ULN (total bilirubin>ULN ise normal veya3-10 ULN
AST: Herhangi bir değer
ULN = Normalin üst sınırı;
AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz
Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar
Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli-böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 6) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınan ortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir protein olan AGP nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalınan imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve daha yüksek dozların hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbir hemodiyaliz hastası kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalara 400 mg lık başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4. ve 5.2).
Tablo 6. Böbrek fonksiyonu sınıflandırması
Böbrek yetersizliği Böbrek fonksiyon testleri
Hafif CrCL = 40-59 mL/dakika
Orta CrCL = 20-39 mL/dakika
Şiddetli CrCL =<20 mL/dakika
CrCL = Kreatinin Klerensi
Imatis fiyat
We have no data on the cost of the drug.
However, we will provide data for each active ingredient
However, we will provide data for each active ingredient
The approximate cost of Imatinib 400 mg per unit in online pharmacies is from 4.85$ to 83.79$, per package is from 165$ to 2514$.
The approximate cost of Imatinib 100 mg per unit in online pharmacies is from 1.89$ to 6.5$, per package is from 70$ to 1229$.
Kaynaklar:
Ülkelerde mevcuttur
Ülkede bul:
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M
N
O
P
Q
R
S
T
U
V
Y
Z