Flexiban

Flexiban® (cyclobenzaprine hydrochloride extended-release capsules) is indicated as an adjunct to rest and physical therapy for relief of muscle spasm associated with acute, painful musculoskeletal conditions. Improvement is manifested by relief of muscle spasm and its associated signs and symptoms, namely, pain, tenderness, and limitation of motion.

Limitations of Use

• Flexiban should be used only for short periods (up to two or three weeks) because adequate evidence of effectiveness for more prolonged use is not available and because muscle spasm associated with acute, painful musculoskeletal conditions is generally of short duration and specific therapy for longer periods is seldom warranted.
• Flexiban has not been found effective in the treatment of spasticity associated with cerebral or spinal cord disease or in children with cerebral palsy.

La dosis recomendada para adultos para la mayoría de los pacientes es una (1) cápsula Flexiban de 15 mg tomada una vez al día. Algunos pacientes pueden requerir hasta 30 mg / día, administrados como una (1) cápsula Flexiban de 30 mg una vez al día o como dos (2) cápsulas Flexiban de 15 mg tomadas una vez al día.

• Se recomienda tomar dosis aproximadamente a la misma hora cada día.
• No se recomienda el uso de Flexiban por períodos de más de dos o tres semanas.

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Estas reacciones adversas pueden manifestarse como una reacción anafiláctica, urticaria, hinchazón o prurito facial y / o de la lengua. Suspenda Flexiban si se sospecha una reacción de hipersensibilidad.
• Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción. Se han producido crisis y muertes hiperpiréticas en pacientes que reciben ciclobenzaprina (o antidepresivos tricíclicos estructuralmente similares) concomitantemente con medicamentos inhibidores de la MAO.
• Durante la fase de recuperación aguda del infarto de miocardio, y en pacientes con arritmias, bloqueo cardíaco o trastornos de la conducción, o insuficiencia cardíaca congestiva.
• Hipertiroidismo.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Síndrome de serotonina

Se ha informado sobre el desarrollo de un síndrome de serotonina potencialmente mortal con ciclobenzaprina cuando se usa en combinación con otros medicamentos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de noradrenalina de serotonina, (IRSN), antidepresivos tricíclicos (TCA), tramadol, bupropión, meperilidina,. El uso concomitante de Flexiban con inhibidores de la MAO está contraindicado. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., confusión, agitación, alucinaciones), inestabilidad autónoma (p. ej., diaforesis, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., temblor, ataxia, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular) y / o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). El tratamiento con Flexiban y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe suspenderse inmediatamente si se producen las reacciones anteriores y debe iniciarse un tratamiento sintomático de apoyo. Si el tratamiento concomitante con Flexiban y otros medicamentos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa, particularmente durante el inicio del tratamiento o el aumento de la dosis.

Efectos tricíclicos antidepresivos

La ciclobenzaprina está estructuralmente relacionada con los antidepresivos tricíclicos, p., amitriptilina e imipramina. Se ha informado que los antidepresivos tricíclicos producen arritmias, taquicardia sinusal, prolongación del tiempo de conducción que conduce a infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Flexiban puede mejorar los efectos del alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC.

Algunas de las reacciones más graves del sistema nervioso central (SNC) observadas con los antidepresivos tricíclicos se han producido en estudios a corto plazo de ciclobenzaprina para indicaciones distintas del espasmo muscular asociado con afecciones musculoesqueléticas agudas, y generalmente a dosis algo mayores que las recomendadas para el espasmo muscular esquelético . Si se desarrollan síntomas del SNC clínicamente significativos, considere la interrupción de Flexiban.

Uso en ancianos

Como resultado de un aumento del 40% en los niveles plasmáticos de ciclobenzaprina y un aumento del 56% en la vida media plasmática después de la administración de Flexiban en sujetos de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes, no se recomienda el uso de Flexiban en los ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Como resultado de niveles plasmáticos de ciclobenzaprina dos veces más altos en sujetos con insuficiencia hepática leve, en comparación con sujetos sanos, después de la administración de ciclobenzaprina de liberación inmediata y debido a que hay una flexibilidad de dosificación limitada con Flexiban, no se recomienda el uso de Flexiban en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Acción similar a la atropina

Debido a su acción similar a la atropina, Flexiban debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de retención urinaria, glaucoma de ángulo cerrado, aumento de la presión intraocular y en pacientes que toman medicamentos anticolinérgicos.

Información de asesoramiento del paciente

Ver etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

• Aconseje a los pacientes que dejen de tomar Flexiban y que notifiquen a su médico de inmediato si experimentan síntomas de una reacción alérgica, como dificultad para respirar, urticaria, hinchazón de la cara o la lengua o picazón.
• Informe a los pacientes que Flexiban no debe tomarse con inhibidores de la MAO o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción.
• Precaución a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de Flexiban y otros medicamentos, como ISRS, IRSN, TCA, tramadol, bupropión, meperidina, verapamilo o inhibidores de la MAO. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas del síndrome de serotonina e indique a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si experimentan estos síntomas.
• Aconseje a los pacientes que dejen de tomar Flexiban y que notifiquen a su médico de inmediato si experimentan arritmias o taquicardia.
• Informe a los pacientes que Flexiban puede mejorar los efectos de deterioro del alcohol. Estos efectos también se pueden ver si Flexiban se toma con otros depresores del SNC.
• Advierta a los pacientes sobre el funcionamiento de un automóvil u otra maquinaria peligrosa hasta que esté razonablemente seguro de que la terapia con Flexiban no afectará negativamente su capacidad para participar en tales actividades.
• Aconseje a los pacientes que tomen Flexiban aproximadamente a la misma hora cada día.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios a largo plazo en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley con ciclobenzaprina para evaluar su potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogenicidad de 81 semanas, se observó hemangiosarcoma metastásico en 3 de 21 ratones machos a 10 mg / kg / día (2 veces el MRHD en mg / m²). En un estudio de carcinogenicidad de 105 semanas, se observó astrocitoma maligno en 3 de 50 ratas macho a 10 mg / kg / día (3 veces el MRHD en mg / m²). No hubo hallazgos tumorales en ratones o ratas hembras.

La ciclobenzaprina HCl no fue mutagénica ni clastogénica en los siguientes ensayos: an in vitro Ensayo de mutación bacteriana de Ames in vitro Prueba de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino (CHO) y ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo. El ciclobenzaprina HCl no tuvo efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 20 mg / kg / día (6 veces el MRHD en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

No existen estudios adecuados y bien controlados de Flexiban en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Flexiban debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo embriofetal en ratones y conejos a aproximadamente 3 y 15 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD), respectivamente (en mg / m² a dosis maternas de 20 mg / kg / día en ratones y conejos).

Efectos no teratogénicos

Se ha demostrado que la ciclobenzaprina afecta negativamente el desarrollo postnatal de las crías cuando las madres fueron tratadas con el medicamento durante el embarazo y los períodos de lactancia en ratas. Este estudio encontró que la ciclobenzaprina disminuyó el peso corporal y la supervivencia de las crías a aproximadamente ≥ 3 veces el MRHD (en mg / m² a dosis maternas de 10 y 20 mg / kg / día en ratas).

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que la ciclobenzaprina está estrechamente relacionada con los antidepresivos tricíclicos, algunos de los cuales se sabe que se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Flexiban a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Flexiban no se han estudiado en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Flexiban no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar la seguridad y la eficacia de Flexiban en la población de edad avanzada. La concentración plasmática y la vida media de la ciclobenzaprina aumentan sustancialmente en los ancianos en comparación con la población general de pacientes. En consecuencia, no se recomienda el uso de Flexiban en los ancianos.

Insuficiencia hepática

No se recomienda el uso de Flexiban en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos de Flexiban

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Flexiban en 253 pacientes en 2 ensayos clínicos. Flexiban se estudió en dos ensayos doble ciego, de grupo paralelo, controlados con placebo y controlados activamente de diseño idéntico. La población del estudio estaba compuesta por pacientes con espasmos musculares asociados con afecciones musculoesqueléticas dolorosas agudas. Los pacientes recibieron 15 mg o 30 mg de Flexiban por vía oral una vez al día, 10 mg de liberación inmediata de ciclobenzaprina (IR) tres veces al día o placebo durante 14 días.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 3% en cualquier grupo de tratamiento y mayor que el placebo) fueron boca seca, mareos, fatiga, estreñimiento, náuseas, dispepsia y somnolencia (ver Tabla 1).

Tabla 1: Incidencia de las reacciones adversas más comunes que ocurren en ≥ 3% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento * y mayor que el placebo en los ensayos de flexiban doble ciego de dos fases 3

Reacciones adversas adicionales de estudios clínicos y experiencia posterior a la comercialización

Se han informado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos o experiencia posterior a la comercialización con Flexiban, ciclobenzaprina IR o fármacos tricíclicos. Debido a que algunas de estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

En un programa de vigilancia posterior a la comercialización de ciclobenzaprina IR, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron somnolencia, boca seca y mareos y reacciones adversas notificadas en 1% a 3% de los pacientes fueron: fatiga / cansancio, astenia, náuseas, estreñimiento, dispepsia, desagradable sabor, visión borrosa, dolor de cabeza, nerviosismo y confusión.

Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia posterior a la comercialización (Flexiban o ciclobenzaprine IR), en estudios clínicos de ciclobenzaprina IR (incidencia <1%) o en la experiencia posterior a la comercialización con otros fármacos tricíclicos:

Cuerpo en su conjunto: Síncope; malestar; dolor en el pecho; edema.

Cardiovascular: Taquicardia; arritmia; vasodilatación; palpitación; hipotensión; hipertensión; infarto de miocardio; bloqueo cardíaco; accidente cerebrovascular.

Digestivo: Vómitos; anorexia; diarrea; dolor gastrointestinal; gastritis; sed; flatulencia; edema de la lengua; función hepática anormal e informes raros de hepatitis, ictericia y colestasis; íleo paralítico, decoloración de la lengua; estomatitis; hinchazón parótida.

Endocrino: Síndrome de ADH inapropiado.

Hematológico y linfático: Púrpura; depresión de la médula ósea; leucopenia eosinofilia; trombocitopenia.

Hipersensibilidad : Anafilaxia; angioedema; prurito edema facial; urticaria erupción cutánea.

Metabólico, Nutricional e Inmune : Elevación y disminución de los niveles de azúcar en la sangre; aumento o pérdida de peso.

Musculoesquelético : Debilidad local; mialgia.

Sistema nervioso y psiquiátrico : Convulsiones, ataxia; vértigo; disartria; temblores; hipertonía; convulsiones; espasmos musculares; desorientación; insomnio; estado de ánimo deprimido; sensaciones anormales; ansiedad; agitación; psicosis, pensamiento anormal y soñando; alucinaciones; emoción; parestesia; diplopía; síndrome serotoninérico; síndrome neuroléptico maligno; disminución o aumento de la libido; marcha anormal; delirios; comportamiento agresivo; paranoia; neuropatía periférica; La parálisis de Bell; alteración en los patrones de EEG; síntomas extrapiramidales.

Respiratorio: Disnea.

Piel: Sudoración; fotosensibilización; alopecia.

Sentidos especiales: Ageusia; tinnitus.

Urogenital: Frecuencia urinaria y / o retención; micción deteriorada; dilatación del tracto urinario; impotencia; hinchazón testicular; ginecomastia; agrandamiento de los senos; galactorrea.

Aunque es raro, pueden ocurrir muertes por sobredosis con Flexiban. La ingestión múltiple de drogas (incluido el alcohol) es común en la sobredosis deliberada de ciclobenzaprina. Como el manejo de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el El médico se comunica con un centro de control de intoxicaciones para obtener información actualizada sobre el tratamiento. Los signos y síntomas de toxicidad pueden desarrollarse rápidamente después de una sobredosis de ciclobenzaprina; por lo tanto, se requiere monitoreo hospitalario lo antes posible.

Manifestaciones

Los efectos más comunes asociados con la sobredosis de ciclobenzaprina son somnolencia y taquicardia. Las manifestaciones menos frecuentes incluyen temblor, agitación, coma, ataxia, hipertensión, dificultad para hablar, confusión, mareos, náuseas, vómitos y alucinaciones. Las manifestaciones raras pero potencialmente críticas de sobredosis son paro cardíaco, dolor en el pecho, disritmias cardíacas, hipotensión severa, convulsiones y síndrome neuroléptico maligno. Los cambios en el electrocardiograma, particularmente en el eje o ancho QRS, son indicadores clínicamente significativos de toxicidad por ciclobenzaprina. Otros efectos potenciales de la sobredosis incluyen cualquiera de los síntomas enumerados en Reacciones adversas (6).

Administración

General

Como el tratamiento de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el médico se comunique con un centro de control de intoxicaciones para obtener información actual sobre el tratamiento. Para proteger contra las manifestaciones raras pero potencialmente críticas descritas anteriormente, obtenga un ECG e inicie inmediatamente la monitorización cardíaca. Proteja las vías respiratorias del paciente, establezca una línea intravenosa e inicie la descontaminación gástrica. Es necesaria la observación con monitorización cardíaca y observación de signos de SNC o depresión respiratoria, hipotensión, disritmias cardíacas y / o bloques de conducción, y convulsiones. Si se producen signos de toxicidad en cualquier momento durante este período, se requiere un monitoreo prolongado. El monitoreo de los niveles plasmáticos de fármacos no debe guiar el manejo del paciente. La diálisis probablemente no tenga valor debido a las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco.

Descontaminación gastrointestinal

Todos los pacientes sospechosos de una sobredosis con Flexiban deben recibir descontaminación gastrointestinal. Esto debe incluir lavado gástrico de gran volumen seguido de carbón activado. Si la conciencia se ve afectada, la vía aérea debe asegurarse antes del lavado y la emesis está contraindicada.

Cardiovascular

Una duración máxima de QRS de la extremidad de 0,10 segundos puede ser la mejor indicación de la gravedad de la sobredosis. La alcalinización sérica, a un pH de 7.45 a 7.55, usando bicarbonato de sodio intravenoso e hiperventilación (según sea necesario), debe instituirse para pacientes con disritmias y / o ensanchamiento de QRS. Un pH> 7.60 o un pCO2 <20 mmHg no es deseable. Las disritmias que no responden a la terapia con bicarbonato de sodio / hiperventilación pueden responder a lidocaína, bretilio o fenitoína. Los antiarrítmicos tipo 1A y 1C generalmente están contraindicados (p. Ej., quinidina, disopiramida y procainamida).

SNC

En pacientes con depresión del SNC, se recomienda la intubación temprana debido al potencial de deterioro abrupto. Las convulsiones deben controlarse con benzodiacepinas o, si son ineficaces, con otros anticonvulsivos (p. Ej., fenobarbital, fenitoína). No se recomienda la fisostigmina, excepto para tratar síntomas potencialmente mortales que no han respondido a otras terapias, y luego solo en estrecha consulta con un centro de control de intoxicaciones.

Seguimiento psiquiátrico

Dado que la sobredosis es a menudo deliberada, los pacientes pueden intentar suicidarse por otros medios durante la fase de recuperación. La derivación psiquiátrica puede ser apropiada.

Manejo pediátrico

Los principios de manejo de la sobredosis de niños y adultos son similares. Se recomienda encarecidamente que el médico se comunique con el centro local de control de intoxicaciones para un tratamiento pediátrico específico.

Absorción

Después de la administración de dosis única de Flexiban 15 mg y 30 mg en sujetos adultos sanos (n = 15), Cmax, AUC0-168h y AUC0-∞ aumentaron de manera aproximadamente proporcional a la dosis de 15 mg a 30 mg. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de ciclobenzaprina (Tmáx) fue de 7 a 8 horas para ambas dosis de Flexiban.

Un estudio de efectos alimentarios realizado en sujetos adultos sanos (n = 15) que utilizó una dosis única de Flexiban 30 mg demostró un aumento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad cuando se administró Flexiban 30 mg con alimentos en relación con el estado en ayunas. Hubo un aumento del 35% en la concentración plasmática máxima de ciclobenzaprina (Cmáx) y un aumento del 20% en la exposición (AUC0-168h y AUC0-∞) en presencia de alimentos. Sin embargo, no se observó ningún efecto en Tmax o la forma de la concentración plasmática media de ciclobenzaprina versus el perfil de tiempo. La ciclobenzaprina en plasma se detectó por primera vez tanto en los estados alimentados como en ayunas a las 1,5 horas.

En un estudio de dosis múltiples que utiliza Flexiban 30 mg administrado una vez al día durante 7 días en un grupo de sujetos adultos sanos (n = 35), se observó una acumulación de 2.5 veces de niveles plasmáticos de ciclobenzaprina en estado estacionario.

Metabolismo y excreción

La ciclobenzaprina se metaboliza ampliamente y se excreta principalmente como glucurónidos a través del riñón. Los citocromos P-450 3A4, 1A2 y, en menor medida, 2D6, median la N-desmetilación, una de las vías oxidativas para la ciclobenzaprina. La ciclobenzaprina tiene una vida media de eliminación de 32 horas (rango 8-37 horas; n = 18); el aclaramiento plasmático es de 0.7 L / min después de la administración de una dosis única de Flexiban.