Flexiban

Flexiban® (capsules de chlorhydrate de cyclobenzaprine à libération prolongée) est indiqué comme complément au repos et à la physiothérapie pour le soulagement des spasmes musculaires associés à des affections musculo-squelettiques aiguës et douloureuses. L'amélioration se manifeste par le soulagement du spasme musculaire et de ses signes et symptômes associés, à savoir la douleur, la sensibilité et la limitation du mouvement.

Limitations d'utilisation

• Flexiban ne doit être utilisé que pendant de courtes périodes (jusqu'à deux ou trois semaines) parce que des preuves adéquates d'efficacité pour une utilisation plus prolongée ne sont pas disponibles et parce que le spasme musculaire associé à l'aigu, les affections musculo-squelettiques douloureuses sont généralement de courte durée et un traitement spécifique pour des périodes plus longues est rarement justifié.
• Flexiban n'a pas été trouvé efficace dans le traitement de la spasticité associée à une maladie cérébrale ou médullaire ou chez les enfants atteints de paralysie cérébrale.

La dose adulte recommandée pour la plupart des patients est d'une (1) capsule Flexiban 15 mg prise une fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu'à 30 mg / jour, administrés en une (1) capsule Flexiban 30 mg prise une fois par jour ou en deux (2) capsules Flexiban 15 mg prises une fois par jour.

• Il est recommandé de prendre des doses à peu près à la même heure chaque jour.
• L'utilisation de Flexiban pendant des périodes supérieures à deux ou trois semaines n'est pas recommandée.

• Hypersensibilité à tout composant de ce produit. Ces effets indésirables peuvent se manifester par une réaction anaphylactique, une urticaire, un gonflement du visage et / ou de la langue ou un prurit. Cesser Flexiban si une réaction d'hypersensibilité est suspectée.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou dans les 14 jours suivant leur arrêt. Des crises hyperpyrétiques et des décès sont survenus chez des patients recevant de la cyclobenzaprine (ou des antidépresseurs tricycliques structurellement similaires) en concomitance avec des médicaments inhibiteurs de la MAO.
• Pendant la phase de récupération aiguë de l'infarctus du myocarde et chez les patients souffrant d'arythmies, de troubles du bloc cardiaque ou de la conduction, ou d'insuffisance cardiaque congestive.
• Hyperthyroïdie.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Syndrome sérotoninergique

Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été rapporté avec la cyclobenzaprine lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments, tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la névrotéphrine de la sérotonine, les inhibiteurs de la mépéridine,. L'utilisation concomitante de Flexiban avec des inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., confusion, agitation, hallucinations), instabilité autonome (par ex., diaphoresis, tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), anomalies neuromusculaires (par ex., tremblements, ataxie, hyperréflexie, clonus, rigidité musculaire) et / ou symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Le traitement par Flexiban et tout agent sérotoninergique concomitant doit être interrompu immédiatement si les réactions ci-dessus se produisent et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré. Si un traitement concomitant par Flexiban et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation attentive est recommandée, en particulier pendant l'initiation du traitement ou l'augmentation de la dose.

Effets de type antidépresseur tricyclique

La cyclobenzaprine est structurellement liée aux antidépresseurs tricycliques, par ex., amitriptyline et imipramine. Des antidépresseurs tricycliques auraient produit des arythmies, une tachycardie sinusale, un allongement du temps de conduction conduisant à un infarctus du myocarde et à un AVC. Flexiban peut augmenter les effets de l'alcool, des barbituriques et d'autres dépresseurs du SNC.

Certaines des réactions plus graves du système nerveux central (SNC) notées avec les antidépresseurs tricycliques se sont produites dans des études à court terme sur la cyclobenzaprine pour des indications autres que les spasmes musculaires associés à des affections musculo-squelettiques aiguës, et généralement à des doses légèrement supérieures à celles recommandées pour les spasmes musculaires squelettiques. Si des symptômes du SNC cliniquement significatifs se développent, envisagez l'arrêt de Flexiban.

Utiliser chez les personnes âgées

En raison d'une augmentation de 40% des taux plasmatiques de cyclobenzaprine et d'une augmentation de 56% de la demi-vie plasmatique après l'administration de Flexiban chez les sujets âgés par rapport aux jeunes adultes, l'utilisation de Flexiban n'est pas recommandée chez les personnes âgées.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

En raison des taux plasmatiques de cyclobenzaprine deux fois plus élevés chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, par rapport aux sujets sains, après l'administration de cyclobenzaprine à libération immédiate et parce que la flexibilité posologique avec Flexiban est limitée, l'utilisation de Flexiban n'est pas recommandée chez les patients atteints de insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Action semblable à l'atropine

En raison de son action de type atropine, Flexiban doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire, de glaucome à angle fermé, d'augmentation de la pression intraoculaire et chez les patients prenant des médicaments anticholinergiques.

Information sur le conseil aux patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

• Conseillez aux patients d'arrêter de prendre Flexiban et d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des symptômes de réaction allergique, tels que des difficultés respiratoires, de l'urticaire, un gonflement du visage ou de la langue ou des démangeaisons.
• Informez les patients que Flexiban ne doit pas être pris avec des inhibiteurs de la MAO ou dans les 14 jours suivant leur arrêt.
• Attention aux patients sur le risque de syndrome sérotoninergique avec utilisation concomitante de Flexiban et d'autres médicaments, tels que les ISRS, les ISRS, les TCA, le tramadol, le bupropion, la mépéridine, le vérapamil ou les inhibiteurs de la MAO. Informez les patients des signes et symptômes du syndrome sérotoninergique et demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes.
• Conseillez aux patients d'arrêter de prendre Flexiban et d'informer immédiatement leur médecin s'ils souffrent d'arythmies ou de tachycardie.
• Informez les patients que Flexiban peut augmenter les effets de l'alcool sur la déficience. Ces effets peuvent également être observés si Flexiban est pris avec d'autres dépresseurs du SNC.
• Mettre en garde les patients contre l'utilisation d'une automobile ou d'une autre machine dangereuse jusqu'à ce qu'il soit raisonnablement certain que le traitement par Flexiban n'affectera pas négativement leur capacité à se livrer à de telles activités.
• Conseillez aux patients de prendre Flexiban à peu près à la même heure chaque jour.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études à long terme ont été menées sur des souris CD-1 et des rats Sprague-Dawley avec de la cyclobenzaprine pour évaluer son potentiel cancérogène. Dans une étude de cancérogénicité de 81 semaines, l'hémangiosarcome métastatique a été observé chez 3 des 21 souris mâles à 10 mg / kg / jour (2 fois le MRHD en mg / m²). Dans une étude de cancérogénicité de 105 semaines, un astrocytome malin a été observé chez 3 des 50 rats mâles à 10 mg / kg / jour (3 fois le MRHD en mg / m²). Il n'y a eu aucun résultat tumoral chez les souris ou les rats femelles.

La cyclobenzaprine HCl n'était ni mutagène ni clastogène dans les tests suivants: an in vitro Dosage de mutation bactérienne Ames, in vitro Test d'aberration chromosomique des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo. La cyclobenzaprine HCl n'a eu aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 20 mg / kg / jour (6 fois le MRHD en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Flexiban chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Flexiban ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire. Aucun effet lié au traitement sur le développement embryofœtal n'a été observé chez la souris et le lapin à environ 3 et 15 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD), respectivement (en mg / m² à des doses maternelles de 20 mg / kg / jour chez les souris et lapins).

Effets non tératogènes

Il a été démontré que la cyclobenzaprine affecte négativement le développement postnatal des petits lorsque les mères ont été traitées avec le médicament pendant les périodes de grossesse et d'allaitement chez le rat. Cette étude a révélé que la cyclobenzaprine diminuait le poids corporel et la survie des petits à environ ≥ 3 fois le MRHD (en mg / m² à des doses maternelles de 10 et 20 mg / kg / jour chez le rat).

Mères infirmières

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que la cyclobenzaprine est étroitement liée aux antidépresseurs tricycliques, dont certains sont connus pour être excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque Flexiban est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Flexiban n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Flexiban n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de Flexiban dans la population âgée. La concentration plasmatique et la demi-vie de la cyclobenzaprine sont considérablement augmentées chez les personnes âgées par rapport à la population générale de patients. Par conséquent, l'utilisation de Flexiban n'est pas recommandée chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Flexiban n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Effets indésirables les plus courants dans les essais cliniques Flexiban

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Flexiban chez 253 patients dans 2 essais cliniques. Flexiban a été étudié dans deux essais contrôlés par placebo en double aveugle de conception identique. La population étudiée était composée de patients présentant des spasmes musculaires associés à des affections musculo-squelettiques douloureuses aiguës. Les patients ont reçu 15 mg ou 30 mg de Flexiban pris par voie orale une fois par jour, cyclobenzaprine à libération immédiate (IR) 10 mg trois fois par jour ou un placebo pendant 14 jours.

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 3% dans tout groupe de traitement et supérieure au placebo) étaient la bouche sèche, les étourdissements, la fatigue, la constipation, les nausées, la dyspepsie et la somnolence (voir tableau 1).

Tableau 1: Incidence des effets indésirables les plus courants survenant chez ≥ 3% des patients de tout groupe de traitement * et plus que Placebo dans les deux phases 3, essais Flexiban en double aveugle

Effets indésirables supplémentaires des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques ou une expérience post-commercialisation avec Flexiban, cyclobenzaprine IR ou médicaments tricycliques. Étant donné que certaines de ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Dans un programme de surveillance post-commercialisation de la cyclobenzaprine IR, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient la somnolence, la bouche sèche et les étourdissements et les effets indésirables rapportés chez 1% à 3% des patients étaient: fatigue / fatigue, asthénie, nausées, constipation, dyspepsie, goût désagréable, vision trouble, maux de tête, nervosité et confusion.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation (Flexiban ou cyclobenzaprine IR), dans les études cliniques sur la cyclobenzaprine IR (incidence <1%) ou dans l'expérience post-commercialisation avec d'autres médicaments tricycliques:

Corps dans son ensemble : Syncope; malaise; douleur thoracique; œdème.

Cardiovasculaire: Tachycardie; arythmie; vasodilatation; palpitation; hypotension; hypertension; infarctus du myocarde; bloc cardiaque; AVC.

Digestif: Vomissements; anorexie; diarrhée; douleur gastro-intestinale; gastrite; soif; flatulence; œdème de la langue; fonction hépatique anormale et rapports rares d'hépatite, d'ictère et de cholestase; iléus paralytique, décoloration de la langue; stomatite; gonflement parotidien.

Endocrinien: Syndrome de SLA inapproprié.

Hématologique et lymphatique: Purpura; dépression de la moelle osseuse; leucopénie; éosinophilie; thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Anaphylaxie; œdème de Quincke; prurit; œdème facial; urticaire; éruption cutanée.

Métabolique, nutritionnel et immunitaire : Élévation et baisse de la glycémie; gain ou perte de poids.

Musculo-squelettique: Faiblesse locale; myalgie.

Système nerveux et psychiatrique : Convulsions, ataxie; vertige; dysarthrie; tremblements; hypertonie; convulsions; contraction musculaire; désorientation; insomnie; humeur déprimée; sensations anormales; anxiété; agitation; psychose, pensée et rêve anormaux; hallucinations; excitation; paresthésie; diplopie; syndrome sérotoninergique; syndrome malin des neuroleptiques; diminution ou augmentation de la libido; démarche anormale; délires; comportement agressif; paranoïa; neuropathie périphérique; La paralysie de Bell; altération des modèles EEG; symptômes extrapyramidaux.

Respiratoire: Dyspnée.

Peau: Transpiration; photosensibilisation; alopécie.

Sens spéciaux: Ageusia; acouphènes.

Urogénital: Fréquence et / ou rétention urinaire; altération de la miction; dilatation des voies urinaires; impuissance; gonflement testiculaire; gynécomastie; hypertrophie mammaire; galactorrhée.

Bien que rares, des décès peuvent survenir en raison d'un surdosage avec Flexiban. L'ingestion de drogues multiples (y compris l'alcool) est fréquente dans une surdose délibérée de cyclobenzaprine. La gestion du surdosage étant complexe et changeante, il est recommandé de le faire le médecin contacte un centre anti-poison pour obtenir des informations actuelles sur le traitement. Les signes et symptômes de toxicité peuvent se développer rapidement après un surdosage de cyclobenzaprine; par conséquent, une surveillance à l'hôpital est nécessaire dès que possible.

Manifestations

Les effets les plus courants associés au surdosage de cyclobenzaprine sont la somnolence et la tachycardie. Les manifestations moins fréquentes comprennent les tremblements, l'agitation, le coma, l'ataxie, l'hypertension, les troubles de l'élocution, la confusion, les étourdissements, les nausées, les vomissements et les hallucinations. Les manifestations rares mais potentiellement critiques d'un surdosage sont l'arrêt cardiaque, les douleurs thoraciques, les dysrythmies cardiaques, l'hypotension sévère, les convulsions et le syndrome malin des neuroleptiques. Les changements dans l'électrocardiogramme, en particulier dans l'axe ou la largeur du QRS, sont des indicateurs cliniquement significatifs de la toxicité de la cyclobenzaprine. Les autres effets potentiels d'un surdosage comprennent l'un des symptômes énumérés sous Effets indésirables (6).

La gestion

Général

La prise en charge du surdosage étant complexe et changeante, il est recommandé au médecin de contacter un centre anti-poison pour obtenir des informations actuelles sur le traitement. Afin de se protéger contre les manifestations rares mais potentiellement critiques décrites ci-dessus, obtenir un ECG et initier immédiatement une surveillance cardiaque. Protégez les voies respiratoires du patient, établissez une ligne intraveineuse et lancez une décontamination gastrique. Une observation avec surveillance cardiaque et une observation des signes de SNC ou de dépression respiratoire, d'hypotension, de dysrythmies cardiaques et / ou de blocs de conduction et de convulsions est nécessaire. Si des signes de toxicité se produisent à tout moment au cours de cette période, une surveillance étendue est nécessaire. La surveillance des taux plasmatiques de médicaments ne doit pas guider la gestion du patient. La dialyse n'a probablement aucune valeur en raison des faibles concentrations plasmatiques du médicament.

Décontamination gastro-intestinale

Tous les patients suspectés d'une surdose de Flexiban doivent subir une décontamination gastro-intestinale. Cela devrait inclure un grand volume de lavage gastrique suivi d'un charbon activé. Si la conscience est altérée, les voies respiratoires doivent être sécurisées avant le lavage et les vomissements sont contre-indiqués.

Cardiovasculaire

Une durée QRS maximale à paupières de 0,10 seconde peut être la meilleure indication de la gravité du surdosage. L'alcalinisation sérique, à un pH de 7,45 à 7,55, en utilisant du bicarbonate de sodium intraveineux et une hyperventilation (au besoin), doit être instituée pour les patients souffrant de dysrythmies et / ou d'élargissement du QRS. Un pH> 7,60 ou un pCO2 <20 mmHg n'est pas souhaitable. Les dysrythmies qui ne répondent pas à la thérapie / hyperventilation au bicarbonate de sodium peuvent répondre à la lidocaïne, au brétylium ou à la phénytoïne. Les antiarythmiques de type 1A et 1C sont généralement contre-indiqués (par ex., quinidine, disopyramide et procaïnamide).

CNS

Chez les patients souffrant de dépression du SNC, une intubation précoce est conseillée en raison du potentiel de détérioration brusque. Les saisies doivent être contrôlées avec des benzodiazépines ou, si elles sont inefficaces, d'autres anticonvulsivants (par ex., phénobarbital, phénytoïne). La physostigmine n'est pas recommandée, sauf pour traiter les symptômes mortels qui ne répondent pas à d'autres thérapies, puis uniquement en étroite consultation avec un centre anti-poison.

Suivi psychiatrique

Le surdosage étant souvent délibéré, les patients peuvent tenter de se suicider par d'autres moyens pendant la phase de récupération. La référence psychiatrique peut être appropriée.

Gestion pédiatrique

Les principes de gestion des surdosages d'enfants et d'adultes sont similaires. Il est fortement recommandé que le médecin contacte le centre local de lutte contre les poisons pour un traitement pédiatrique spécifique.

Absorption

Après administration d'une dose unique de Flexiban 15 mg et 30 mg chez des sujets adultes en bonne santé (n = 15), la Cmax, l'ASC0-168h et l'ASC0-∞ ont augmenté de manière approximativement proportionnelle de 15 mg à 30 mg. Le délai de pic de concentration plasmatique de cyclobenzaprine (Tmax) était de 7 à 8 heures pour les deux doses de Flexiban.

Une étude des effets alimentaires menée chez des sujets adultes en bonne santé (n = 15) utilisant une dose unique de Flexiban 30 mg a démontré une augmentation statistiquement significative de la biodisponibilité lorsque Flexiban 30 mg a été administré avec de la nourriture par rapport à l'état de jeûne. Il y a eu une augmentation de 35% de la concentration plasmatique maximale de cyclobenzaprine (Cmax) et une augmentation de 20% de l'exposition (ASC0-168h et AUC0-∞) en présence de nourriture. Aucun effet, cependant, n'a été noté dans Tmax ou la forme de la concentration plasmatique moyenne de cyclobenzaprine par rapport au profil temporel. La cyclobenzaprine dans le plasma a été détectée pour la première fois dans les états nourris et à jeun à 1,5 heure.

Dans une étude à doses multiples utilisant Flexiban 30 mg administré une fois par jour pendant 7 jours dans un groupe de sujets adultes en bonne santé (n = 35), une accumulation de 2,5 fois des taux plasmatiques de cyclobenzaprine a été notée à l'état d'équilibre.

Métabolisme et excrétion

La cyclobenzaprine est largement métabolisée et est excrétée principalement sous forme de glucuronides par le rein. Les cytochromes P-450 3A4, 1A2 et, dans une moindre mesure, 2D6, médient la N-déméthylation, l'une des voies oxydantes de la cyclobenzaprine. La cyclobenzaprine a une demi-vie d'élimination de 32 heures (plage de 8 à 37 heures; n = 18); la clairance plasmatique est de 0,7 L / min après l'administration d'une dose unique de Flexiban.