Cuprimine

Cápsulas CUPRIMINE, 250 mg, son cápsulas de color marfil que contiene un polvo blanco o casi blanco, y están codificados CUPRIMINE y ATON 705. Se suministran de la siguiente manera:

NDC 25010-705-15 en botellas de 100.

Almacenamiento

Mantenga el contenedor bien cerrado.

REFERENCIAS

** Para la prueba cuantitativa de ceruloplasmina sérica, ver: Morell, A.G .; Windsor, J .; Sternlieb, I.; Scheinberg, I.H .: Medición de la concentración de ceruloplasmina en suero mediante la determinación de su actividad oxidasa, en "Diagnóstico de enfermedad hepática", F.W. Sunderman, Jr. (eds.), St. Louis, Warren H. Green, Inc.1968, pp. 193-195.

† Lotz, M .; Potts, J.T. y Bartter, F.C .: Brit. Med. J . 2: 521, agosto. 28, 1965 (en memorandos médicos).

Distribuido por: Aton Pharma, Lawrenceville, NJ 08648, EE. UU. Fabricado por: Pharmaceutics International, Inc., 10819 Gilroy Road, Hunt Valley, MD 21031 ESTADOS UNIDOS. Revisado: marzo de 2010

CUPRIMINE está indicado en el tratamiento de Wilson enfermedad, cistinuria y en pacientes con artritis reumatoide grave y activa quienes no han respondido a un ensayo adecuado de terapia convencional. La evidencia disponible sugiere que CUPRIMINE no es valioso en la espondilitis anquilosante.

Enfermedad de Wilson

Se produce la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) en individuos que han heredado un defecto autosómico recesivo que conduce a Una acumulación de cobre muy superior a los requisitos metabólicos. El exceso El cobre se deposita en varios órganos y tejidos, y finalmente se produce efectos patológicos principalmente en el hígado, donde el daño progresa cirrosis posnecrótica, y en el cerebro, donde la degeneración es generalizada. El cobre también se deposita como característico, asintomático, marrón dorado Kayser-Fleischer suena en las córneas de todos los pacientes con cerebro sintomatología y algunos pacientes que son asintomáticos o manifiestos solamente sintomatología hepática.

Dos tipos de pacientes requieren tratamiento para Wilson enfermedad: (1) sintomática y (2) asintomática en la que puede estar asumió que la enfermedad se desarrollará en el futuro si el paciente no es tratado.

El diagnóstico, si se sospecha en función de la familia o historia individual o examen físico, se puede confirmar si el plasma ceruloplasmina de cobre-proteína ** es <20 mg / dL y cuantitativa La determinación en una muestra de biopsia hepática muestra una concentración anormalmente alta de cobre (> 250 mcg / g de peso seco) o anillos Kayser-Fleischer están presentes.

El tratamiento tiene dos objetivos:

• para minimizar la ingesta dietética de cobre ;
• para promover la excreción y la formación compleja (p. ej., desintoxicación) del exceso de tejido de cobre.

El primer objetivo se logra mediante una dieta diaria que no contiene más de uno o dos miligramos de cobre. Tal dieta debería excluir, lo más importante, chocolate, nueces, mariscos, champiñones, hígado, etc melaza, brócoli y cereales y suplementos dietéticos enriquecidos con cobre, y estar compuesto en la mayor medida posible de alimentos con bajo contenido de cobre contenido. Se debe usar agua destilada o desmineralizada si es del paciente el agua potable contiene más de 0.1 mg de cobre por litro.

Para el segundo objetivo, un agente quelante de cobre es usado.

En pacientes sintomáticos, este tratamiento generalmente produce marcada mejora neurológica, desvanecimiento de los anillos Kayser-Fleischer y gradual mejora de la disfunción hepática y trastornos psíquicos.

La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la vida es prolongado con el régimen anterior.

La mejora notable puede no ocurrir de uno a tres meses. Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran durante el inicio de terapia con CUPRIMINE. A pesar de esto, el medicamento no debe retirarse. La interrupción temporal conlleva un mayor riesgo de desarrollar una sensibilidad reacción al reanudar la terapia, aunque puede resultar en clínica mejora de los síntomas neurológicos (ver ADVERTENCIAS). Si lo neurológico los síntomas y signos continúan empeorando durante un mes después del inicio de Terapia CUPRIMINA, varios cursos cortos de tratamiento con 2,3 - dimercaprol (BAL) mientras continúa CUPRIMINE puede ser considerado.

Se ha llevado a cabo el tratamiento de pacientes asintomáticos por más de treinta años. Los síntomas y signos de la enfermedad parecen prevenirse indefinidamente si se continúa el tratamiento diario con CUPRIMINE.

Cistinuria

La cistinuria se caracteriza por un exceso de orina excreción de los aminoácidos dibásicos, arginina, lisina, ornitina y cistina y el disulfuro mixto de cisteína y homocisteína. El defecto metabólico que conduce a cistinuria se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Metabolismo de los aminoácidos afectados está influenciado por al menos dos factores anormales: (1) absorción gastrointestinal defectuosa y (2) disfunción tubular renal.

La arginina, la lisina, la ornitina y la cisteína son solubles sustancias, fácilmente excretadas. No hay patología aparente relacionada con su excreción en cantidades excesivas.

La cistina, sin embargo, es muy ligeramente soluble en lo habitual rango de pH urinario que no se excreta fácilmente, y por lo tanto cristaliza y forma piedras en el tracto urinario. La formación de piedra es la única patología conocida en cistinuria.

La producción diaria normal de cistina es de 40 a 80 mg. En cistinuria, la producción aumenta considerablemente y puede exceder 1 g / día. De 500 a 600 mg / día, la formación de piedra es casi segura. Cuando es más de 300 mg / día, El tratamiento está indicado.

El tratamiento convencional está dirigido a mantener la orina cistina lo suficientemente diluida como para evitar la formación de piedras, manteniendo la orina alcalina suficiente para disolver la mayor cantidad de cistina posible y minimizar la cistina producción por una dieta baja en metionina (el principal precursor dietético de la cistina). Los pacientes deben beber suficiente líquido para mantener la gravedad específica de la orina por debajo de 1.010 tome suficiente álcali para mantener el pH urinario entre 7.5 y 8, y mantenga una dieta baja metionina. Esta dieta no se recomienda en niños en crecimiento y probablemente sí contraindicado en el embarazo debido a su bajo contenido de proteínas (ver PRECAUCIONES).

Cuando estas medidas son inadecuadas para controlar recurrente formación de piedra, CUPRIMINE puede usarse como terapia adicional y cuando los pacientes negarse a adherirse al tratamiento convencional, CUPRIMINE puede ser útil sustituto. Es capaz de mantener la excreción de cistina a valores casi normales obstaculizando así la formación de piedras y las graves consecuencias de pielonefritis y insuficiencia renal que se desarrollan en algunos pacientes.

Bartter y sus colegas representan el proceso por el cual la penicilamina interactúa con la cistina para formar disulfuro mixto de penicilamina-cisteína como:

CSSC = cistina
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = disulfuro de penicilamina
PS '= penicilamina sulfhidrilo desprotonada
CSSP = disulfuro mixto de penicilamina-cisteína

En este proceso, se supone que la forma desprotonada de penicilamina, PS ', es el factor activo para provocar el disulfuro intercambio.

Artritis reumatoide

Debido a que CUPRIMINE puede causar reacciones adversas graves, es El uso en la artritis reumatoide debe limitarse a pacientes con insuficiencia cardíaca enfermedad activa y que no han respondido a una prueba adecuada de terapia convencional. Incluso entonces, la relación beneficio / riesgo debe ser cuidadosamente considerado. Otras medidas, como descanso, fisioterapia, salicilatos y los corticosteroides deben usarse, cuando esté indicado, junto con CUPRIMINE (ver PRECAUCIONES).

En todos los pacientes que reciben penicilamina, es importante que se administre CUPRIMINE con el estómago vacío, al menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas, y al menos una hora aparte de cualquier otra droga, comida, o leche. Porque la penicilamina aumenta el requerimiento de piridoxina, pacientes puede requerir un suplemento diario de piridoxina (ver PRECAUCIONES).

Enfermedad de Wilson

La dosis óptima se puede determinar mediante la medición de excreción urinaria de cobre y la determinación de cobre libre en el suero. Los la orina debe recogerse en cristalería sin cobre y debe ser cuantitativa analizado para cobre antes y poco después del inicio de la terapia con CUPRIMINE

La determinación de la excreción urinaria de cobre las 24 horas es de mayor valor en la primera semana de terapia con penicilamina. En ausencia de cualquier reacción farmacológica, una dosis entre 0,75 y 1,5 g que da como resultado una inicial La cupriuresis de 24 horas de más de 2 mg debe continuarse durante aproximadamente tres meses momento en el cual el método más confiable para monitorear el tratamiento de mantenimiento es la determinación de cobre libre en el suero. Esto es igual a la diferencia entre cuantitativamente total determinado de cobre y ceruloplasmina-cobre. Pacientes tratados adecuadamente generalmente tendrá menos de 10 mcg de cobre / dL libre de suero. Rara vez necesario para exceder una dosis de 2 g / día. Si el paciente es intolerante a hacerlo terapia con CUPRIMINE, el tratamiento alternativo es clorhidrato de trientina.

En pacientes que no pueden tolerar hasta 1 g / día inicialmente, iniciando la dosis con 250 mg / día, y aumentando gradualmente a la cantidad requerida, da un control más cercano de los efectos del medicamento y puede ayudar para reducir la incidencia de reacciones adversas.

Cistinuria

Se recomienda usar CUPRIMINE junto con terapia convencional. Al reducir la cistina urinaria, disminuye la cristaluria y formación de piedra. En algunos casos, se ha informado que disminuye el tamaño e incluso para disolver, piedras ya formadas.

La dosis habitual de CUPRIMINE en el tratamiento de La cistinuria es de 2 g / día para adultos, con un rango de 1 a 4 g / día. Para pediatra pacientes, la dosis puede basarse en 30 mg / kg / día. La cantidad diaria total debe ser dividido en cuatro dosis. Si no son factibles cuatro dosis iguales, indique la porción más grande a la hora de dormir. Si las reacciones adversas requieren una reducción en la dosis, lo es importante para retener la dosis antes de acostarse.

Iniciando la dosis con 250 mg / día, y aumentando gradualmente a la cantidad requerida, da un control más cercano de los efectos de la droga y puede ayudar a reducir la incidencia de reacciones adversas.

Además de tomar CUPRIMINE, los pacientes deben beber copiosamente. Es especialmente importante beber una pinta de líquido a la hora de acostarse y otra pinta una vez durante la noche cuando la orina está más concentrada y más ácido que durante el día. Cuanto mayor sea la ingesta de líquidos, menor será la requerida dosis de CUPRIMINE .

La dosis debe ser individualizada a una cantidad que limite excreción de cistina a 100-200 mg / día en aquellos sin antecedentes de piedras, y por debajo de 100 mg / día en aquellos que han tenido formación de piedra y / o dolor. Así, en determinar la dosis, el defecto tubular inherente, el tamaño, la edad y el tamaño del paciente tasa de crecimiento, y su dieta y consumo de agua deben ser tomados en cuenta consideración.

Se ha informado la prueba estándar de cianuro de nitroprusiato útil como medida cualitativa de la dosis efectiva: † Agregue 2 ml de recién preparó 5 por ciento de cianuro de sodio a 5 ml de una alícuota de 24 horas libre de proteínas orina y dejar reposar diez minutos. Agregue 5 gotas de sodio recién preparado al 5 por ciento nitroprusside y mezcla. La cistina convertirá la mezcla magenta. Si el resultado es negativo, se puede suponer que la excreción de cistina es inferior a 100 mg / g creatinina.

Aunque la penicilamina rara vez se excreta sin cambios, la tiene También convertirá la mezcla magenta. Si hay alguna pregunta sobre cuál la sustancia está causando la reacción, se puede hacer una prueba de cloruro férrico eliminar dudas: agregue 3 por ciento de cloruro férrico en forma de gota a la orina. Penicilamina convertirá la orina en un azul que se desvanece rápidamente y de inmediato. La cistina no lo hará producir cualquier cambio en la apariencia.

Artritis reumatoide

La regla principal de tratamiento con CUPRIMINE in La artritis reumatoide es paciencia. El inicio de la respuesta terapéutica es típicamente retrasado. Se pueden requerir dos o tres meses antes del primero Se observa evidencia de una respuesta clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Cuando el tratamiento con CUPRIMINE ha sido interrumpido debido a reacciones adversas u otras razones, el medicamento debe reintroducirse con precaución al comenzar con una dosis más baja y aumentar lentamente.

Terapia inicial

El régimen de dosificación actualmente recomendado en reumatoide la artritis comienza con una dosis diaria única de 125 mg o 250 mg, que es luego aumentó a intervalos de uno a tres meses, en 125 mg o 250 mg / día como lo indica la respuesta y tolerancia del paciente. Si una remisión satisfactoria de se logran los síntomas, la dosis asociada con la remisión debe ser continuado (ver Terapia de mantenimiento). Si no hay mejora y No hay signos de toxicidad potencialmente grave después de dos o tres meses de tratamiento con dosis de 500-750 mg / día, aumentos de 250 mg / día a las dos o tres los intervalos mensuales pueden continuar hasta que ocurra una remisión satisfactoria (ver Mantenimiento Terapia) o se desarrollan signos de toxicidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Si no hay una mejoría perceptible después de tres a cuatro meses de tratamiento con 1000 a 1500 mg de penicilamina / día, se puede suponer que el paciente lo hará no responde y CUPRIMINE debe suspenderse.

Terapia de mantenimiento

La dosis de mantenimiento de CUPRIMINE debe ser individualizado y puede requerir un ajuste durante el curso del tratamiento. Muchos los pacientes responden satisfactoriamente a una dosis dentro del rango de 500-750 mg / día. Algunos necesitan menos.

Los cambios en los niveles de dosificación de mantenimiento pueden no reflejarse clínicamente o en la tasa de sedimentación de eritrocitos durante dos o tres meses después de cada ajuste de dosis.

Algunos pacientes requerirán posteriormente un aumento de la dosis de mantenimiento para lograr la máxima supresión de la enfermedad. En esos pacientes que responden, pero que evidencian una supresión incompleta de los mismos enfermedad después de los primeros seis a nueve meses de tratamiento, la dosis diaria de CUPRIMINE puede aumentarse en 125 mg o 250 mg / día a intervalos de tres meses. Está inusual en la práctica actual para emplear una dosis superior a 1 g / día, pero hasta A veces se requiere 1,5 g / día.

Manejo de exacerbaciones

Durante el curso del tratamiento, algunos pacientes pueden Experimente una exacerbación de la actividad de la enfermedad después de un bien inicial respuesta. Estos pueden ser autolimitados y pueden disminuir en doce semanas. Ellos generalmente se controlan mediante la adición de antiinflamatorios no esteroideos drogas, y solo si el paciente ha demostrado un verdadero fenómeno de "escape" (como lo demuestra el fracaso de la llamarada para disminuir dentro de este período de tiempo) debe considerarse un aumento en la dosis de mantenimiento.

En el paciente reumatoide, poliartralgia migratoria debida a la penicilamina es extremadamente difícil de diferenciar de una exacerbación de la artritis reumatoide. Discontinuación o una reducción sustancial en la dosis de CUPRIMINE durante hasta varias semanas generalmente determinará cuál de Estos procesos son responsables de la artralgia.

Duración de la terapia

La duración óptima de la terapia con CUPRIMINE in La artritis reumatoide no se ha determinado. Si el paciente ha estado adentro remisión durante seis meses o más, una reducción gradual y gradual de la dosis pueden disminuir 125 mg o 250 mg / día a intervalos de aproximadamente tres meses ser intentado.

Terapia concomitante con medicamentos

CUPRIMINE no debe usarse en pacientes que sí lo son recibir terapia de oro, medicamentos antipalúdicos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona (ver PRECAUCIONES). Otras medidas, como los salicilatos otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, o corticosteroides sistémicos, pueden continuará cuando se inicie la penicilamina. Después de que comience la mejora, Los medicamentos analgésicos y antiinflamatorios pueden suspenderse lentamente como síntomas permiso. La abstinencia de esteroides debe realizarse gradualmente y muchos meses de tratamiento con CUPRIMINE puede ser necesario antes de que los esteroides puedan eliminarse por completo.

Frecuencia de dosis

Según la experiencia clínica, dosis de hasta 500 mg / día puede administrarse como una dosis diaria única. Deben existir dosis superiores a 500 mg / día administrado en dosis divididas.

Excepto por el tratamiento de la enfermedad de Wilson o cierto pacientes con cistinuria, el uso de penicilamina durante el embarazo está contraindicado (ver ADVERTENCIAS).

Aunque no se han informado estudios de leche materna animales o humanos, las madres en terapia con penicilamina no deben amamantar a sus infantes.

Pacientes con antecedentes de aplásicos relacionados con la penicilamina la anemia o la agranulocitosis no deben reiniciarse con penicilamina (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS).

Debido a su potencial para causar daño renal, la penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide antecedentes u otra evidencia de insuficiencia renal.

ADVERTENCIAS

El uso de penicilamina se ha asociado con muertes por ciertas enfermedades como anemia aplásica, agranulocitosis trombocitopenia, síndrome de Goodpasture y miastenia gravis.

Debido al potencial de hematológica grave y reacciones adversas renales que ocurren en cualquier momento, análisis de orina de rutina, blanco y recuento diferencial de células sanguíneas, determinación de hemoglobina y plaquetas directas el recuento debe hacerse dos veces por semana, junto con el monitoreo del paciente piel, ganglios linfáticos y temperatura corporal, durante el primer mes de terapia cada dos semanas durante los próximos cinco meses, y mensualmente a partir de entonces. Pacientes se debe indicar que informe con prontitud el desarrollo de signos y síntomas de granulocitopenia y / o trombocitopenia, como fiebre, dolor de garganta, escalofríos moretones o sangrado. Los estudios de laboratorio anteriores deberían ser puntuales repetido.

Se ha informado de leucopenia y trombocitopenia ocurrir en hasta el cinco por ciento de los pacientes durante la terapia con penicilamina. La leucopenia es de la serie granulocítica y puede o no estar asociada con ella Un aumento de eosinófilos. Una reducción confirmada en el CMB por debajo de los mandatos de 3500 / mm³ interrupción de la terapia con penicilamina. La trombocitopenia puede estar en un base idiosincrásica, con megakaryocitos disminuidos o ausentes en la médula cuando es parte de una anemia aplásica. En otros casos, la trombocitopenia es presumiblemente sobre una base inmune desde la cantidad de megakaryocytes en la médula se ha informado que es normal o a veces aumentado. El desarrollo de a recuento de plaquetas por debajo de 100,000 / mm³, incluso en ausencia de hemorragia clínica requiere al menos un cese temporal de la terapia con penicilamina. Un progresivo caer en el recuento de plaquetas o en el CMB en tres determinaciones sucesivas, incluso aunque los valores todavía están dentro del rango normal, también requiere al menos cesación temporal.

Se pueden desarrollar proteinuria y / o hematuria durante la terapia y pueden ser signos de advertencia de glomerulopatía membranosa que puede progresar a a síndrome nefrótico. La observación cercana de estos pacientes es esencial. En algunos pacientes la proteinuria desaparece con terapia continua; en otros, la penicilamina debe ser descontinuada. Cuando un paciente desarrolla proteinuria o hematuria el médico debe determinar si es un signo inducido por fármacos glomerulopatía o no está relacionada con la penicilamina.

Pacientes con artritis reumatoide que se desarrollan moderados los grados de proteinuria pueden continuarse con precaución en la terapia con penicilamina siempre que se obtengan determinaciones cuantitativas de proteínas urinarias las 24 horas a intervalos de una a dos semanas. La dosis de penicilamina no debe aumentarse bajo estas circunstancias. Proteinuria que excede 1 g / 24 horas, o proteinuria que aumenta progresivamente, requiere interrupción del fármaco o una reducción en la dosis. En algunos pacientes, la proteinuria tiene se ha informado que está claro después de la reducción en la dosis.

En la artritis reumatoide, los pacientes con penicilamina deben serlo descontinuado si hematuria macroscópica inexplicable o hematuria microscópica persistente desarrolla.

En pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria los riesgos de la terapia continua con penicilamina en pacientes que se manifiestan potencialmente graves las anomalías urinarias deben sopesarse frente a la terapéutica esperada beneficios.

Cuando se usa penicilamina en cistinuria, una radiografía anual para cálculos renales se recomienda. Las piedras de cistina se forman rápidamente, a veces en seis meses. Se pueden requerir hasta un año o más para cualquier anomalía urinaria desaparecer después de que la penicilamina haya sido descontinuada.

Debido a informes raros de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomiendan pruebas de función hepática cada seis meses para el duración de la terapia. En la enfermedad de Wilson, se recomiendan cada tres meses, al menos durante el primer año de tratamiento.

El síndrome de Goodpasture ha ocurrido raramente. Los desarrollo de hallazgos urinarios anormales asociados con hemoptisis y los infiltrados pulmonares en rayos X requieren el cese inmediato de la penicilamina.

La bronquiolitis obliterativa se ha informado raramente. Los Se debe advertir al paciente que informe inmediatamente síntomas pulmonares como disnea de esfuerzo, tos inexplicable o sibilancias. Estudios de función pulmonar debe considerarse en ese momento.

Se ha informado el inicio de nuevos síntomas neurológicos CUPRIMINA (ver REACCIONES ADVERSAS). Ocasionalmente, síntomas neurológicos empeorar durante el inicio de la terapia con CUPRIMINE (ver INDICACIONES). El síndrome miasténico a veces progresa a miastenia gravis ha sido reportado. La ptosis y la diplopía, con debilidad de los músculos extraoculares, son a menudo signos tempranos de miastenia. En la mayoría de los casos, síntomas de la miastenia ha retrocedido después de la retirada de la penicilamina.

La mayoría de las diversas formas de pemphigus han ocurrido durante el tratamiento con penicilamina. Pemphigus vulgaris y pemphigus foliaceus se informan con mayor frecuencia, generalmente como una complicación tardía de la terapia. Los Las características similares a la seborrea de pemphigus foliaceus pueden oscurecer temprano diagnóstico. Cuando se sospecha de pemphigus, se debe suspender CUPRIMINE. El tratamiento ha consistido en altas dosis de corticosteroides solos o, en algunos casos, concomitantemente con un inmunosupresor. Se puede requerir tratamiento para solo unas pocas semanas o meses, pero puede ser necesario continuar durante más de un año.

Una vez instituido para la enfermedad de Wilson o cistinuria, El tratamiento con penicilamina debe, por regla general, continuar a diario. Las interrupciones durante unos pocos días han sido seguidas por reacciones de sensibilidad después de la reinstitución de la terapia.

Embarazo Categoría D

La penicilamina puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Se ha demostrado que la penicilamina es teratogénica en ratas cuando administrado en dosis 6 veces más altas que la dosis más alta recomendada para uso humano. Los defectos esqueléticos, los paladares hendidos y la toxicidad fetal (resorciones) han sido reportado.

No hay estudios controlados sobre el uso de penicilamina en mujeres embarazadas. Aunque se han informado resultados normales, han sido los característicos cutis laxa congénitos y los defectos congénitos asociados reportado en bebés nacidos de madres que recibieron terapia con penicilamina durante el embarazo. La penicilamina debe usarse en mujeres en edad fértil potencial solo cuando los beneficios esperados superan los posibles peligros. Mujer en terapia con penicilamina que tienen potencial de procreación debe ser informado de este riesgo, se recomienda informar con prontitud cualquier período menstrual perdido u otras indicaciones de posible embarazo, y seguidas de cerca por temprano reconocimiento del embarazo. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del peligro potencial para el feto.

Enfermedad de Wilson

La experiencia reportada *** muestra que el tratamiento continuo con penicilamina durante todo el embarazo protege a la madre contra la recaída de la enfermedad de Wilson, y esa interrupción de la penicilamina tiene deleterio efectos sobre la madre, que pueden ser fatales.

Si se administra penicilamina durante el embarazo a pacientes con enfermedad de Wilson, se recomienda que la dosis diaria sea limitado a 750 mg. Si se planifica la cesárea, la dosis diaria debe ser reducido a 250 mg, pero no inferior, durante las últimas seis semanas de embarazo y postoperatorio hasta que se complete la cicatrización de la herida.

Cistinuria

Si es posible, no se debe administrar penicilamina durante embarazo a mujeres con cistinuria (ver CONTRAINDICACIONES). Hay informes de mujeres con cistinuria sobre terapia con penicilamina que dieron a luz a bebés con defectos generalizados del tejido conectivo que murieron después cirugía abdominal. Si se siguen formando piedras en estos pacientes, los beneficios de la terapia a la madre debe evaluarse contra el riesgo para el feto.

Artritis reumatoide

La penicilamina no debe administrarse a reumatoide pacientes con artritis embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES) y debería se suspenderá de inmediato en pacientes en quienes se sospecha o se sospecha un embarazo diagnosticado.

Hay un informe de que una mujer con artritis reumatoide tratado con menos de un gramo al día de penicilamina durante el embarazo nacimiento (entrega de cesárea) a un bebé con retraso del crecimiento, cara aplanada con amplio puente nasal, orejas bajas, cuello corto con pliegues de piel sueltos, y piel corporal inusualmente laxa.

PRECAUCIONES

Algunos pacientes pueden experimentar fiebre del fármaco, un febril marcado respuesta a la penicilamina, generalmente en la segunda a tercera semana siguiente inicio de la terapia. La fiebre del fármaco a veces puede ir acompañada de un macular erupción cutánea.

En el caso de fiebre del fármaco en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, la penicilamina debe suspenderse temporalmente hasta el la reacción disminuye. Entonces la penicilamina debe reinstituirse con una pequeña dosis que se incrementa gradualmente hasta que se alcanza la dosis deseada. Esteroide sistémico La terapia puede ser necesaria y generalmente útil en aquellos pacientes en los que se encuentra el medicamento fiebre y erupción cutánea se desarrollan varias veces.

En el caso de fiebre del fármaco en la artritis reumatoide pacientes, debido a que hay otros tratamientos disponibles, la penicilamina debería estarlo descontinuado y otra alternativa terapéutica probada desde la experiencia indica que la reacción febril se repetirá en un porcentaje muy alto de pacientes tras la readministración de penicilamina.

Se debe observar la piel y las membranas mucosas reacciones alérgicas. Se han producido erupciones tempranas y tardías. Se produce erupción temprana durante los primeros meses de tratamiento y es más común. Suele ser a erupción pruriginosa, eritematosa, maculopapular o morbiliforme generalizada y se asemeja La erupción alérgica observada con otras drogas. La erupción temprana generalmente desaparece en el interior días después de suspender la penicilamina y rara vez se repite cuando se reinicia el medicamento a una dosis más baja. El prurito y la erupción temprana a menudo pueden ser controlados por el administración concomitante de antihistamínicos. Con menos frecuencia, puede ser una erupción tardía visto, generalmente después de seis meses o más de tratamiento, y requiere interrupción de la penicilamina. Suele estar en el maletero, está acompañado por prurito intenso, y generalmente no responde al corticosteroide tópico terapia. La erupción tardía puede tardar semanas en desaparecer después de detener la penicilamina y generalmente se repite si se reinicia el medicamento.

La aparición de una erupción de drogas acompañada de fiebre La artralgia, la linfadenopatía u otras manifestaciones alérgicas generalmente requieren interrupción de la penicilamina.

Ciertos pacientes desarrollarán un antinuclear positivo prueba de anticuerpos (ANA) y algunos de estos pueden mostrar un lupus eritematoso similar Síndrome similar al lupus inducido por fármacos asociado con otras drogas. El lupus El síndrome similar al eritematoso no está asociado con hipocomplemencia y puede estar presente sin nefropatía. El desarrollo de una prueba ANA positiva no lo hace ordenar la interrupción del medicamento; sin embargo, se debe alertar al médico la posibilidad de que se desarrolle un síndrome similar al lupus eritematoso en el futuro.

Algunos pacientes pueden desarrollar ulceraciones orales que en algunos los casos tienen la aparición de estomatitis aftosa. La estomatitis generalmente se repite en re-desafío pero a menudo se borra en una dosis más baja. Aunque raro, queilosis También se han informado glositis y gingivostomatitis. Estas lesiones orales son frecuentemente relacionado con la dosis y puede impedir un mayor aumento de la penicilamina dosificación o requiere la interrupción del medicamento.

Hipogeusia (un embotamiento o disminución en la percepción del gusto) ha ocurrido en algunos pacientes. Esto puede durar de dos a tres meses o más y puede convertirse en una pérdida total de sabor; sin embargo, generalmente es autolimitado a pesar del tratamiento continuo con penicilamina. Tal deterioro del sabor es raro en pacientes con la enfermedad de Wilson.

La penicilamina no debe usarse en pacientes que sí lo son recibiendo simultáneamente terapia de oro, medicamentos antipalúdicos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona porque estos medicamentos también están asociados reacciones adversas hematológicas y renales graves similares.

Pacientes a quienes se les suspendió la terapia con sal de oro a una reacción tóxica importante puede estar en mayor riesgo de reacciones adversas graves con penicilamina pero no necesariamente del mismo tipo.

Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden, en teoría tener sensibilidad cruzada a la penicilamina. La posibilidad de reacciones de La contaminación de la penicilamina por pequeñas cantidades de penicilina ha sido eliminado ahora que la penicilamina se produce sintéticamente en lugar de hacerlo como producto de degradación de la penicilina.

Los pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria deben serlo administrado 25 mg / día de piridoxina durante la terapia, ya que la penicilamina aumenta el requisito para esta vitamina. Los pacientes también pueden recibir beneficios de a preparación multivitamínica, aunque no hay evidencia de deficiencia de vitamina aparte de la piridoxina está asociada con la penicilamina. En la enfermedad de Wilson, Las preparaciones multivitamínicas deben estar libres de cobre.

Pacientes con artritis reumatoide cuya nutrición se ve afectada también se debe administrar un suplemento diario de piridoxina. Suplementos minerales no debe administrarse, ya que pueden bloquear la respuesta a la penicilamina.

La deficiencia de hierro puede desarrollarse, especialmente en pediátrico pacientes y en mujeres menstruantes. En la enfermedad de Wilson, esto puede ser un resultado de agregar los efectos de la dieta baja en cobre, que probablemente también sea baja en hierro y la penicilamina a los efectos de la pérdida o el crecimiento de la sangre. En cistinuria, a La dieta baja en metionina puede contribuir a la deficiencia de hierro, ya que es necesariamente bajo en proteínas. Si es necesario, se puede dar hierro en cursos cortos, pero un período de dos horas debe transcurrir entre la administración de penicilamina y hierro ya que se ha demostrado que el hierro administrado por vía oral reduce los efectos de penicilamina.

La penicilamina provoca un aumento en la cantidad de soluble colágeno. En la rata, esto resulta en la inhibición de la curación normal y también a disminución de la resistencia a la tracción de la piel intacta. En el hombre, esta puede ser la causa de aumento de la friabilidad de la piel en sitios especialmente sujetos a presión o trauma como hombros, codos, rodillas, dedos de los pies y glúteos. Extravasaciones de sangre puede ocurrir y puede aparecer como áreas purpúricas, con sangrado externo si la piel está roto o como vesículas que contienen sangre oscura. Ninguno de los dos es progresivo. No existe una asociación aparente con sangrado en otras partes del cuerpo y no Se ha encontrado el defecto de coagulación asociado. La terapia con penicilamina puede ser continuó en presencia de estas lesiones. No pueden repetirse si la dosis es reducido. Otros efectos informados probablemente debido a la acción de la penicilamina en El colágeno es una arruga excesiva de la piel y el desarrollo de pequeños blancos pápulas en venipuntura y sitios quirúrgicos.

Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina Es aconsejable considerar una reducción en la dosis a 250 mg / día, cuando la cirugía lo es contemplado. La reinstitución de la terapia completa debe retrasarse hasta la herida La curación es completa.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los estudios de carcinogenicidad en animales a largo plazo no lo han sido hecho con penicilamina. Hay un informe de que cinco de diez autoinmunes Los ratones híbridos NZB propensos a enfermedades desarrollaron leucemia linfocítica después de 6 meses ' tratamiento intraperitoneal con una dosis de 400 mg / kg de penicilamina 5 días a la semana.

La penicilamina es directamente mutagénica a la cepa de S. typhimurium TA92 en la prueba de Ames; La mutagenicidad se ve reforzada por el posmitocondrial renal fracción subcelular 9. La penicilamina no induce mutaciones genéticas en chino celdas de hámster V79.

La penicilamina induce intercambios de cromatidas hermanas y aberraciones cromosómicas en células de mamíferos cultivadas. No hay estudios sobre el efecto de penicilamina en fertilidad están disponibles.

Embarazo

Embarazo Categoría D

(ver ADVERTENCIAS, Embarazo)

Madres lactantes

Ver CONTRAINDICACIONES.

Uso pediátrico

La eficacia de CUPRIMINE en reumatoides juveniles La artritis no se ha establecido.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de CUPRIMINE son limitados en sujetos mayores de 65 años; no incluyeron un número suficiente de sujetos ancianos mayores de 65 años para determinar adecuadamente si responden de manera diferente a sujetos más jóvenes. Revisión de ensayos clínicos informados con penicilamina en ancianos Sugiera un mayor riesgo que en pacientes más jóvenes para la erupción cutánea general y anormalidad del gusto. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe tenga cuidado, comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando el mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otras drogas.

Se sabe que este medicamento está sustancialmente excretado por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en los pacientes con insuficiencia renal. Porque los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener disminución de la función renal, se debe tener cuidado en la selección de dosis y un control cuidadoso de función renal se recomienda.

REFERENCIAS

*** Scheinberg, I.H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dic. 18 de 1975. 8838-00

EFECTOS ADVERSOS

La penicilamina es un medicamento con una alta incidencia de hasta el final reacciones, algunas de las cuales son potencialmente fatales. Por lo tanto, es obligatorio eso los pacientes que reciben terapia con penicilamina permanecen bajo estrecha supervisión médica durante todo el período de administración de drogas (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).

Incidencias reportadas (%) para los más comunes Se observan reacciones adversas en pacientes con artritis reumatoide, basadas en 17 ensayos clínicos representativos informados en la literatura (1270 pacientes).

Alérgico

Prurito generalizado, erupciones tempranas y tardías (5%) pemphigus (ver ADVERTENCIAS), y erupciones de drogas que pueden estar acompañadas fiebre, artralgia o linfadenopatía han ocurrido (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Algunos pacientes pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos producido por otros agentes farmacológicos (ver PRECAUCIONES).

Se han producido urticaria y dermatitis exfoliativa.

Se ha informado tiroiditis; hipoglucemia en Se ha informado de asociación con anticuerpos antiinsulina. Estas reacciones son extremadamente raro.

Algunos pacientes pueden desarrollar una poliartralgia migratoria a menudo con sinovitis objetiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Gastrointestinal

Anorexia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos o puede ocurrir diarrea ocasional (17%).

Se han producido casos aislados de úlcera péptica reactivada al igual que la disfunción hepática, incluida la insuficiencia hepática y la pancreatitis. Raramente se han notificado colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. Allí han sido algunos informes de aumento de fosfatasa alcalina sérica, deshidrogenasa láctica y pruebas positivas de floculación de cefalina y turbidez de timol.

Algunos pacientes pueden informar un embotamiento, disminución o total pérdida de percepción del gusto (12%); o puede desarrollar ulceraciones orales. Aunque raro Se han informado queilosis, glositis y gingivostomatitis (ver PRECAUCIONES).

Los efectos secundarios gastrointestinales suelen ser reversibles después del cese de la terapia.

Hematológico

La penicilamina puede causar depresión de la médula ósea (ver ADVERTENCIAS). Se han producido leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han informado muertes como resultado de trombocitopenia, agranulocitosis anemia aplásica y anemia sideroblástica.

Púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica aplasia de glóbulos rojos, monocitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis También han sido reportados.

Renal

Los pacientes que reciben terapia con penicilamina pueden desarrollar proteinuria (6%) y / o hematuria que, en algunos, puede progresar hacia el desarrollo de la síndrome nefrótico como resultado de una glomerulopatía membranosa compleja inmune (ver ADVERTENCIAS). Se ha informado de insuficiencia renal.

Sistema nervioso central

Tinnitus, neuritis óptica y sensorial periférico y motor neuropatías (incluida la poliradiculoneuropatía, es decir., Síndrome de Guillain-Barré) han sido reportados. La debilidad muscular puede o no ocurrir con el periférico neuropatías. Trastornos visuales y psíquicos; trastornos mentales; y agitación y se ha informado ansiedad.

Neuromuscular

Miastenia gravis (ver ADVERTENCIAS); distonía.

Otro

Las reacciones adversas que se han informado rara vez incluyen tromboflebitis; hiperpirexia (ver PRECAUCIONES); caída de cabello o alopecia; liquen planus; polimiositis; dermatomiositis; hiperplasia mamaria ; elastosis perforans serpiginosa; necrólisis epidérmica tóxica; anetoderma (cutáneo atrofia macular); y el síndrome de Goodpasture, grave y finalmente fatal glomerulonefritis asociada con hemorragia intraalveolar (ver ADVERTENCIAS). También se ha informado de vasculitis, incluida vasculitis renal fatal. Alérgico alveolitis, bronquiolitis oxiterativa, neumonitis intersticial y pulmonar Se ha informado fibrosis en pacientes con artritis reumatoide grave, algunos de los cuales estaban recibiendo penicilamina. El asma bronquial también se ha informado.

Aumento de la friabilidad de la piel, arrugas excesivas de la piel y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en venipuntura y sitios quirúrgicos ha sido reportado (ver PRECAUCIONES); Síndrome de uñas amarillas.

La acción quelante de la droga puede aumentar excreción de otros metales pesados como zinc, mercurio y plomo.

Ha habido informes que asocian la penicilamina con leucemia. Sin embargo, las circunstancias involucradas en estos informes son tales que a no se ha establecido la relación de causa y efecto con el medicamento.

INTERACCIONES DE DROGAS

No se proporciona información.

Embarazo Categoría D

(ver ADVERTENCIAS, Embarazo)

La penicilamina es un medicamento con una alta incidencia de hasta el final reacciones, algunas de las cuales son potencialmente fatales. Por lo tanto, es obligatorio eso los pacientes que reciben terapia con penicilamina permanecen bajo estrecha supervisión médica durante todo el período de administración de drogas (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).

Incidencias reportadas (%) para los más comunes Se observan reacciones adversas en pacientes con artritis reumatoide, basadas en 17 ensayos clínicos representativos informados en la literatura (1270 pacientes).

Alérgico

Prurito generalizado, erupciones tempranas y tardías (5%) pemphigus (ver ADVERTENCIAS), y erupciones de drogas que pueden estar acompañadas fiebre, artralgia o linfadenopatía han ocurrido (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Algunos pacientes pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos producido por otros agentes farmacológicos (ver PRECAUCIONES).

Se han producido urticaria y dermatitis exfoliativa.

Se ha informado tiroiditis; hipoglucemia en Se ha informado de asociación con anticuerpos antiinsulina. Estas reacciones son extremadamente raro.

Algunos pacientes pueden desarrollar una poliartralgia migratoria a menudo con sinovitis objetiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Gastrointestinal

Anorexia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos o puede ocurrir diarrea ocasional (17%).

Se han producido casos aislados de úlcera péptica reactivada al igual que la disfunción hepática, incluida la insuficiencia hepática y la pancreatitis. Raramente se han notificado colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. Allí han sido algunos informes de aumento de fosfatasa alcalina sérica, deshidrogenasa láctica y pruebas positivas de floculación de cefalina y turbidez de timol.

Algunos pacientes pueden informar un embotamiento, disminución o total pérdida de percepción del gusto (12%); o puede desarrollar ulceraciones orales. Aunque raro Se han informado queilosis, glositis y gingivostomatitis (ver PRECAUCIONES).

Los efectos secundarios gastrointestinales suelen ser reversibles después del cese de la terapia.

Hematológico

La penicilamina puede causar depresión de la médula ósea (ver ADVERTENCIAS). Se han producido leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han informado muertes como resultado de trombocitopenia, agranulocitosis anemia aplásica y anemia sideroblástica.

Púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica aplasia de glóbulos rojos, monocitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis También han sido reportados.

Renal

Los pacientes que reciben terapia con penicilamina pueden desarrollar proteinuria (6%) y / o hematuria que, en algunos, puede progresar hacia el desarrollo de la síndrome nefrótico como resultado de una glomerulopatía membranosa compleja inmune (ver ADVERTENCIAS). Se ha informado de insuficiencia renal.

Sistema nervioso central

Tinnitus, neuritis óptica y sensorial periférico y motor neuropatías (incluida la poliradiculoneuropatía, es decir., Síndrome de Guillain-Barré) han sido reportados. La debilidad muscular puede o no ocurrir con el periférico neuropatías. Trastornos visuales y psíquicos; trastornos mentales; y agitación y se ha informado ansiedad.

Neuromuscular

Miastenia gravis (ver ADVERTENCIAS); distonía.

Otro

Las reacciones adversas que se han informado rara vez incluyen tromboflebitis; hiperpirexia (ver PRECAUCIONES); caída de cabello o alopecia; liquen planus; polimiositis; dermatomiositis; hiperplasia mamaria ; elastosis perforans serpiginosa; necrólisis epidérmica tóxica; anetoderma (cutáneo atrofia macular); y el síndrome de Goodpasture, grave y finalmente fatal glomerulonefritis asociada con hemorragia intraalveolar (ver ADVERTENCIAS). También se ha informado de vasculitis, incluida vasculitis renal fatal. Alérgico alveolitis, bronquiolitis oxiterativa, neumonitis intersticial y pulmonar Se ha informado fibrosis en pacientes con artritis reumatoide grave, algunos de los cuales estaban recibiendo penicilamina. El asma bronquial también se ha informado.

Aumento de la friabilidad de la piel, arrugas excesivas de la piel y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en venipuntura y sitios quirúrgicos ha sido reportado (ver PRECAUCIONES); Síndrome de uñas amarillas.

La acción quelante de la droga puede aumentar excreción de otros metales pesados como zinc, mercurio y plomo.

Ha habido informes que asocian la penicilamina con leucemia. Sin embargo, las circunstancias involucradas en estos informes son tales que a no se ha establecido la relación de causa y efecto con el medicamento.

No se proporciona información.