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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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Retadel está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, cistinuria y en pacientes con artritis reumatoide severa y activa que no han respondido a un estudio adecuado de la terapia convencional. La evidencia disponible sugiere que la retadela no es valiosa en la espondilitis anquilosante.
La enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) ocurre en personas que han heredado un defecto autosómico recesivo que conduce a una acumulación de cobre que supera con creces la necesidad de metabolismo. El exceso de cobre se deposita en varios órganos y tejidos y, en última instancia, produce efectos patológicos principalmente en el hígado, donde el daño progresa a cirrosis posnecrótica, y en el cerebro, donde la degeneración está muy extendida. El cobre también se deposita como anillos característicos, asintomáticos, de color marrón dorado Kayser-Fleischer en las córneas de todos los pacientes con síntomas cerebrales y algunos pacientes que son asintomáticos o solo muestran síntomas hepáticos.
Dos tipos de pacientes requieren tratamiento para la enfermedad de Wilson: (1) sintomático y (2) asintomático, que se puede esperar que se desarrolle en el futuro si el paciente no es tratado.
El diagnóstico puede confirmarse si se sospecha un historial médico familiar o individual o un examen físico, si la proteína de cobre en plasma ceruloplasmina ** está presente <20 mg / dL y una determinación cuantitativa en una biopsia hepática muestra una concentración inusualmente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) o los anillos Kayser-Fleischer están presentes.
el tratamiento tiene dos objetivos:
- para minimizar la absorción de cobre de los alimentos;
- para promover la excreción y la educación compleja (desintoxicación de D. H.) del exceso de tejido de cobre.
El primer objetivo se logra a través de una dieta diaria que no contiene más de uno o dos miligramos de cobre. Dicha dieta debería excluir principalmente el chocolate, las nueces, los mariscos, los champiñones, el hígado, la melaza, el brócoli, así como los cereales y complementos alimenticios enriquecidos con cobre y consistir en la mayor cantidad posible de alimentos con bajo contenido de cobre. Se debe usar agua destilada o desmineralizada si el agua potable del paciente contiene más de 0.1 mg de cobre por litro.
Se utiliza un chelate de cobre para el segundo objetivo.
En pacientes sintomáticos, este tratamiento generalmente conduce a una mejora neurológica significativa, una decoloración de los anillos Kayser-Fleischer y una mejora gradual de la disfunción hepática y los trastornos mentales.
La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la vida con el régimen anterior se extenderá.
No puede haber una mejora notable durante uno o tres meses. Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran al comienzo de la terapia con la retadela. Sin embargo, la droga no debe retirarse. Una interrupción temporal plantea un mayor riesgo de desarrollar una reacción de sensibilidad cuando se reinicia la terapia, aunque esto puede conducir a una mejora clínica en los síntomas neurológicos (ver ADVERTENCIAS). Si los síntomas y signos neurológicos empeoran durante un mes después del inicio de la terapia de la nueva versión, se pueden considerar varios ciclos de tratamiento cortos con 2,3-dimercaprol (BAL) mientras continúa la nueva versión.
El tratamiento de pacientes asintomáticos ha estado ocurriendo durante más de treinta años. Los síntomas y signos de la enfermedad parecen prevenirse indefinidamente si el tratamiento diario con la retadela continúa.
Cistinuria
La cistinuria se caracteriza por una excreción excesiva de los aminoácidos de dos bases arginina, lisina, ornitina y cistina, así como el disulfuro mixto de cisteína y homocisteína en la orina. El defecto metabólico que conduce a la cistinuria es autosómico heredado, recesivo. El metabolismo de los aminoácidos en cuestión está influenciado por al menos dos factores anormales: (1) absorción gastrointestinal defectuosa y (2) insuficiencia renal tubular.
La arginina, la lisina, la ornitina y la cisteína son sustancias solubles que se pueden excretar fácilmente. No existe una patología obvia asociada con su excreción en cantidades excesivas.
Sin embargo, la cistina es tan fácilmente soluble en el rango habitual del valor de pH urinario que no se excreta fácilmente y, por lo tanto, cristaliza y forma piedras en el tracto urinario. La formación de piedra es la única patología conocida en la cistinuria.
La producción diaria normal de cistina es de 40 a 80 mg. Con la cistinurie, el rendimiento aumenta considerablemente y puede superar 1 g / día. De 500 a 600 mg / día, la formación de piedra es casi segura. Si es más de 300 mg / día, se indica el tratamiento.
El tratamiento convencional tiene como objetivo mantener la cistina lo suficientemente diluida en la orina para prevenir la formación de piedras, mantener la orina lo suficientemente alcalina como para disolver la mayor cantidad de cistina posible y producir cistina a través de una dieta baja en metionina (el principal precursor de la cistina en los alimentos) . Los pacientes deben beber suficientes líquidos para mantener el peso específico de la orina por debajo de 1,010, tomar suficiente álcali para mantener el pH de la orina entre 7.5 y 8, y seguir una dieta baja en metionina. Esta dieta no se recomienda en niños adolescentes y es probable que esté contraindicada durante el embarazo debido a su bajo contenido de proteínas (ver PRECAUCIONES).
Si estas medidas no son suficientes para controlar la formación recurrente de cálculos, la retadela se puede usar como terapia adicional, y si los pacientes se niegan a seguir el tratamiento convencional, la retadela puede ser un reemplazo útil. Es capaz de mantener la excreción de cistina en niveles casi normales, lo que dificulta la formación de cálculos y las graves consecuencias de la pielonefritis y la insuficiencia renal que desarrollan algunos pacientes.
Bartter y sus colegas representan el proceso por el cual la penicilamina interactúa con la cistina para formar penicilamina cisteína - disulfuro mixto como:
CSSC = Cistina
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = disulfuro de penicilamina
PS '= penicilamina sulfhidrilo desprotonada
CSSP = disulfuro mixto de penicilamina cisteína
En este proceso, se cree que la forma desprotonada de penicilamina, PS ', es el factor activo para el intercambio de disulfuro.
Artritis reumatoide
Debido a que la retadela puede causar efectos secundarios graves, su uso en la artritis reumatoide debe limitarse a pacientes que tienen una enfermedad grave y activa y no responden a una terapia convencional adecuada. Incluso entonces, el equilibrio beneficio-riesgo debe sopesarse cuidadosamente. Se deben usar otras medidas como descanso, fisioterapia, salicilatos y corticosteroides junto con la retadela cuando esté indicado (ver PRECAUCIONES).
ADVERTENCIAS
El uso de penicilamina se ha asociado con muertes por ciertas enfermedades como anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome de buena pastura y miastenia gravis.
Porque pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos y renales graves en cualquier momento, debe ser un análisis de orina de rutina, El número de glóbulos blancos y diferenciales, La determinación de la hemoglobina y el recuento directo de plaquetas dos veces por semana junto con el monitoreo de la piel, Los ganglios linfáticos y la temperatura corporal del paciente se realizan cada dos semanas durante los próximos cinco meses en el primer mes de terapia y luego mensualmente a partir de entonces. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente sobre el desarrollo de signos y síntomas de granulocitopenia y / o trombocitopenia, como fiebre, dolor de garganta, escalofríos, hematomas o sangrado. Las pruebas de laboratorio anteriores deben repetirse inmediatamente.
Se ha informado que la leucopenia y la trombocitopenia ocurren en hasta el cinco por ciento de los pacientes durante la terapia con penicilamina. La leucopenia pertenece a la serie granulocítica y puede o no estar asociada con un aumento de eosinófilos. Una reducción confirmada en WBC por debajo de 3500 / mm y sup3; requiere la interrupción de la terapia con penicilamina. La trombocitopenia puede basarse en idiosincrásicos, con megakaryocitos disminuidos o faltantes en la médula ósea si es parte de una anemia aplásica. En otros casos, se cree que la trombocitopenia es inmune porque se ha informado que la cantidad de megakaryocytes en la médula ósea es normal o a veces aumenta. El desarrollo de un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 / mm y sup3;, incluso en ausencia de hemorragia clínica, requiere al menos la interrupción temporal de la terapia con penicilamina. Una caída progresiva en los recuentos de plaquetas o el CMB en tres determinaciones sucesivas, incluso si los valores aún están en el rango normal, también requiere una actitud al menos temporal.
La proteinuria y / o la hematuria pueden desarrollarse durante la terapia y pueden ser signos de advertencia de glomerulopatía por membrana, que puede conducir al síndrome nefrótico. La observación cercana de estos pacientes es esencial. En algunos pacientes, la proteinuria desaparece con la terapia continua; en otros la penicilamina debe suspenderse. Si un paciente desarrolla proteinuria o hematuria, el médico debe determinar si es un signo de glomerulopatía inducida por fármacos o no está relacionado con la penicilamina.
Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollan proteinuria moderada pueden continuar cuidadosamente con la terapia con penicilamina, siempre que las determinaciones cuantitativas de proteínas de 24 horas en la orina se mantengan a intervalos de una a dos semanas. La dosificación de penicilamina no debe aumentarse en estas circunstancias. La proteinuria, que excede 1 g / 24 horas, o proteinuria, que aumenta progresivamente, requiere la interrupción del fármaco o una reducción de la dosis. Algunos pacientes han informado proteinuria después de una aparición de reducción de dosis.
La penicilamina debe suspenderse en pacientes con artritis reumatoide si se desarrolla hematuria gruesa inexplicable o hematuria microscópica persistente.
En pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, los riesgos de la terapia continua con penicilamina en pacientes que pueden tener anormalidades urinarias graves deben sopesarse frente a los beneficios terapéuticos esperados.
Cuando se usa penicilamina en cistinuria, se recomienda una radiografía anual para cálculos renales. Las piedras de cistina se forman rápidamente, a veces en seis meses. Las harnanomalías pueden desaparecer hasta un año o más después de que se haya descontinuado la penicilamina.
Debido a informes poco frecuentes de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomiendan pruebas de función hepática cada seis meses durante la duración de la terapia. En la enfermedad de Wilson, se recomiendan cada tres meses, al menos durante el primer año de tratamiento.
El síndrome de Goodpasture rara vez ha ocurrido. El desarrollo de hallazgos anormales de orina en relación con hemoptisos e infiltrados pulmonares en rayos X requiere un ajuste inmediato de la penicilamina.
Raramente se ha informado de bronquiolitis obliterativa. Se debe advertir al paciente que informe inmediatamente síntomas pulmonares como disnea del estrés, tos inexplicable o sibilancias. Los estudios de la función pulmonar deben considerarse en este momento.
La aparición de nuevos síntomas neurológicos se ha informado con una nueva versión (ver EFECTOS ADVERSOS). Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran al comienzo de la terapia con la retadela (ver INDICACIONES). Se ha informado que el síndrome miastenico a veces progresa a miastenia gravis. La ptosis y la diplopía, con debilidad de los músculos extraoculares, son a menudo signos tempranos de miastenia. En la mayoría de los casos, los síntomas de miastenia han disminuido después de la abstinencia de penicilamina.
La mayoría de las diferentes formas de pemphigus han ocurrido durante el tratamiento con penicilamina. Pemphigus vulgaris y pemphigus foliaceus se informan con mayor frecuencia, generalmente como una complicación tardía de la terapia. Las propiedades similares a la seborrea de pemphigus foliaceus pueden ocultar un diagnóstico temprano. Si se sospecha de pemphigus, la retadela debe suspenderse. El tratamiento consistió en altas dosis de corticosteroides solos o en algunos casos al mismo tiempo que un inmunosupresor. El tratamiento solo puede ser requerido durante unas pocas semanas o meses, pero puede necesitar continuar durante más de un año.
Una vez iniciado para la enfermedad de Wilson o cistinuria, el tratamiento con penicilamina generalmente debe continuar diariamente. Las interrupciones durante unos días fueron seguidas por reacciones de sensibilidad después de una reconstitución de la terapia.
Embarazo categoría D
La penicilamina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que la penicilamina es teratogénica en ratas cuando se administra en dosis seis veces más altas que la dosis más alta recomendada para uso humano. Se han informado defectos esqueléticos, paladar hendido y toxicidad fetal (resorciones).
No hay estudios controlados sobre el uso de penicilamina en mujeres embarazadas. Aunque se han informado resultados normales, se han informado defectos congénitos característicos de cutis laxa y defectos congénitos en bebés nacidos de madres que recibieron terapia con penicilamina durante el embarazo. La penicilamina solo debe usarse en mujeres en edad fértil si el uso esperado supera los posibles peligros. Las mujeres que reciben terapia con penicilamina y tienen potencial para tener un potencial de procreación deben ser informadas de este riesgo, se recomienda informar los períodos de menstruación perdidos u otros signos de posible embarazo de inmediato y controlar de cerca la detección temprana del embarazo. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
La enfermedad de Wilson
La experiencia reportada * * * muestra que el tratamiento continuo con penicilamina durante el embarazo protege a la madre de la recaída de la enfermedad de Wilson y que la interrupción de la penicilamina tiene efectos nocivos sobre la madre, que pueden ser fatales.
Si se administra penicilamina a pacientes con enfermedad de Wilson durante el embarazo, se recomienda limitar la dosis diaria a 750 mg. Si se planea una cesárea, la dosis diaria debe reducirse a 250 mg pero no disminuir en las últimas seis semanas de embarazo y postoperatorio hasta que se complete la cicatrización de la herida.
Cistinuria
Si es posible, la penicilamina no debe administrarse a mujeres con cistinuria durante el embarazo (ver CONTRAINDICACIONES). Ha habido informes de mujeres con cistinuria con terapia con penicilamina que dieron a luz a bebés con defectos generalizados del tejido conectivo que murieron después de una cirugía abdominal. Si se siguen formando cálculos en estos pacientes, los beneficios de la terapia para la madre deben sopesarse frente al riesgo para el feto.
Artritis reumatoide
La penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide que estén embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES) y debe suspenderse inmediatamente en pacientes sospechosos o diagnosticados con embarazo.
Hay un informe de que una mujer con artritis reumatoide que fue tratada con menos de un gramo de penicilamina por día durante el embarazo, un niño con un retraso en el crecimiento, cara aplanada con un amplio puente de la nariz, orejas bajas, cuello corto con pliegues sueltos y piel inusual del cuerpo de Laxer nacida (sección imperial).
PRECAUCIONES
Algunos pacientes pueden experimentar fiebre del fármaco, una reacción febril pronunciada a la penicilamina, generalmente en la segunda a tercera semana después del inicio de la terapia. La fiebre del fármaco a veces puede ir acompañada de una erupción macular.
En caso de fiebre del fármaco en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, la penicilamina debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya. Luego, la penicilamina debe reconstituirse con una pequeña dosis que aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis deseada. La terapia sistémica con esteroides puede ser necesaria y generalmente útil en pacientes que desarrollan fiebre y erupción cutánea varias veces.
En el caso de fiebre del fármaco en pacientes con artritis reumatoide, se debe suspender la penicilamina y se debe probar otra alternativa terapéutica, ya que la experiencia ha demostrado que la reacción de la fiebre ocurre nuevamente en un porcentaje muy alto de pacientes después del tratamiento posterior de la penicilamina.
Se deben observar membranas cutáneas y mucosas en reacciones alérgicas. Se han producido erupciones tempranas y tardías. La erupción cutánea anterior ocurre en los primeros meses de tratamiento y es más común. Por lo general, es una erupción cutánea generalizada con picazón, eritematosa, maculopapular o morbiliforme y es similar a la erupción alérgica observada en otros medicamentos. La erupción cutánea anterior generalmente desaparece a los pocos días de detener la penicilamina y rara vez reaparece cuando el medicamento se reinicia a una dosis más baja. El prurito y la erupción temprana a menudo pueden controlarse mediante la administración concomitante de antihistamínicos. Una erupción cutánea posterior puede ser menos común, generalmente después de seis meses o más de tratamiento, y requiere la interrupción de la penicilamina. Por lo general, se encuentra en el tronco, se acompaña de picazón intensa y generalmente no responde a la terapia tópica con corticosteroides. Las erupciones cutáneas tardías pueden tardar semanas en desaparecer después de que la penicilamina se haya descontinuado y generalmente se repitan cuando se reinicia el medicamento.
La aparición de un brote de drogas acompañado de fiebre, artralgia, linfadenopatía u otras manifestaciones alérgicas generalmente requiere la interrupción de la penicilamina.
Ciertos pacientes desarrollan una prueba de anticuerpos antinucleares positivos (ANA), y algunos de ellos pueden tener un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos asociado con otros medicamentos. El síndrome similar al lupus eritematoso no está asociado con hipocomplemencia y puede estar presente sin nefropatía. El desarrollo de una prueba de ANA positiva no requiere la interrupción del medicamento, pero el médico debe ser consciente de la posibilidad de que se desarrolle un síndrome similar al lupus eritematoso en el futuro.
Algunos pacientes pueden desarrollar ulceración oral, que en algunos casos tiene estomatitis aftosa. La estomatitis generalmente se repite a un nivel aleatorio, pero a menudo se resuelve en una dosis más baja. Aunque es raro, también se han informado que la queilosis, la glositis y la gingivostomatitis. Estas lesiones orales a menudo dependen de la dosis y pueden impedir un aumento adicional en la dosis de penicilamina o pueden requerir la interrupción del medicamento.
La hipogeusia (una opacidad o reducción en la percepción del gusto) ha ocurrido en algunos pacientes. Esto puede tomar de dos a tres meses o más y convertirse en una pérdida completa de sabor; sin embargo, generalmente se limita a pesar del tratamiento continuo con penicilamina. Tal trastorno del gusto es raro en pacientes con enfermedad de Wilson.
La penicilamina no debe usarse en pacientes que reciben terapia de oro, malaria o medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona al mismo tiempo, ya que estos medicamentos también están asociados con efectos secundarios hematológicos y renales igualmente graves.
Los pacientes que han descontinuado la terapia con sal de oro debido a una reacción tóxica severa pueden tener un mayor riesgo de efectos secundarios graves con penicilamina, pero no son necesariamente del mismo tipo.
Los pacientes que son alérgicos a la penicilina pueden tener sensibilidad cruzada a la penicilamina. La posibilidad de reacciones por contaminación de penicilamina por trazas de penicilina se ha eliminado porque la penicilamina se produce sintéticamente y no como un producto de descomposición de la penicilina.
Los pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria deben recibir 25 mg de piridoxina por día durante la terapia porque la penicilamina aumenta la necesidad de esta vitamina. Los pacientes también pueden beneficiarse de una preparación multivitamínica, aunque no hay evidencia de que la falta de vitamina que no sea piridoxina esté asociada con la penicilamina. En la enfermedad de Wilson, las preparaciones multivitamínicas deben estar libres de cobre.
Artritis reumatoide Los pacientes cuya dieta está deteriorada también deben recibir un suplemento diario de piridoxina. No se deben administrar suplementos minerales, ya que puede bloquear la reacción a la penicilamina.
La deficiencia de hierro puede desarrollarse particularmente en pacientes pediátricos y en mujeres menstruantes. En la enfermedad de Wilson, esto puede deberse a los efectos de la dieta baja en cobre, que también es probable que sea un brazo de hierro, y la penicilamina sobre los efectos de la pérdida o el crecimiento de la sangre. Con la cistinuria, una dieta baja en metionina puede contribuir a la deficiencia de hierro porque es necesariamente baja en proteínas. Si es necesario, el hierro se puede administrar en cursos cortos, pero debe haber un período de dos horas entre la penicilamina y la administración del hierro, ya que se ha demostrado que el hierro administrado por vía oral reduce los efectos de la penicilamina.
La penicilamina provoca un aumento en la cantidad de colágeno soluble. En la rata, esto conduce a una inhibición de la curación normal y también a una disminución en la fuerza de tracción de la piel intacta. En humanos, esto puede ser la causa de un mayor olor a piel, que está particularmente bajo presión o trauma, como hombros, codos, rodillas, dedos de los pies y glúteos. Las extravasaciones de sangre pueden ocurrir y pueden ocurrir como áreas moradas, con sangrado externo cuando la piel está rota o como vesículas que contienen sangre oscura. Ninguno de los dos tipos es progresivo. No existe una conexión obvia con el sangrado en otras partes del cuerpo y no se ha encontrado ningún defecto de coagulación asociado. La terapia con penicilamina se puede continuar con estas lesiones. No puede regresar si se reduce la dosis. Otros efectos informados que probablemente se deban a los efectos de la penicilamina en el colágeno incluyen arrugas cutáneas excesivas y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en los sitios de punción venosa y quirúrgica.
Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina hacen que sea aconsejable considerar reducir la dosis a 250 mg / día al considerar la cirugía. La restauración de la terapia completa debe retrasarse hasta que se complete la cicatrización de heridas.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales a largo plazo con penicilamina. Se informó que cinco de cada diez ratones híbridos NCB propensos a autoinmune desarrollaron leucemia linfocítica 5 días a la semana después de 6 meses de tratamiento intraperitoneal a una dosis de 400 mg / kg de penicilamina.
La penicilamina es mutagénica en la prueba de ames directamente contra la cepa de S. typhimurium TA92; La mutagenicidad se ve reforzada por la fracción renal subcelular posmitocondrial 9. La penicilamina no induce mutaciones genéticas en las células V79 del hámster chino.
La penicilamina induce el intercambio de cromátidas hermanas y las aberraciones cromosómicas en células de mamíferos cultivadas. No hay estudios sobre los efectos de la penicilamina en la fertilidad.
Embarazo
Embarazo categoría D
(ver ADVERTENCIAS, Embarazo)
Lactancia materna
Por favor refiérase CONTRAINDICACIONES.
Uso pediátrico
No se ha establecido la efectividad de la retadela en la artritis reumatoide juvenil.
Aplicación geriátrica
Los estudios clínicos con la nueva versión son limitados en sujetos de 65 años o más; No incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar adecuadamente si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La revisión de los estudios clínicos informados con penicilamina en los ancianos indica un mayor riesgo que en los pacientes más jóvenes de erupción cutánea y trastornos del gusto. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe tener cuidado, comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y enfermedades concomitantes u otros medicamentos.
Se sabe que este medicamento se excreta esencialmente a través del riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y se recomienda un control cuidadoso de la función renal.
REFERENCIAS
*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, yo .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dic. 18 de 1975. 8838-00
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