Metalcaptase

La metalcaptasa está indicada en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, la cistinuria y en pacientes con artritis reumatoide grave y activa que no han respondido a un estudio adecuado de la terapia convencional. La evidencia disponible sugiere que la metalcaptasa no es valiosa en la espondilitis anquilosante.

La enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) ocurre en personas que han heredado un defecto autosómico recesivo que conduce a una acumulación de cobre que supera con creces la necesidad de metabolismo. El exceso de cobre se deposita en varios órganos y tejidos y, en última instancia, produce efectos patológicos principalmente en el hígado, donde el daño progresa a cirrosis posnecrótica, y en el cerebro, donde la degeneración está muy extendida. El cobre también se deposita como anillos característicos, asintomáticos, de color marrón dorado Kayser-Fleischer en las córneas de todos los pacientes con síntomas cerebrales y algunos pacientes que son asintomáticos o solo muestran síntomas hepáticos.

Dos tipos de pacientes requieren tratamiento para la enfermedad de Wilson: (1) sintomático y (2) asintomático, que se puede esperar que se desarrolle en el futuro si el paciente no es tratado.

El diagnóstico puede confirmarse si se sospecha un historial médico familiar o individual o un examen físico, si la proteína de cobre en plasma ceruloplasmina ** está presente <20 mg / dL y una determinación cuantitativa en una biopsia hepática muestra una concentración inusualmente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) o los anillos Kayser-Fleischer están presentes.

el tratamiento tiene dos objetivos:

• para minimizar la absorción de cobre de los alimentos;
• para promover la excreción y la educación compleja (desintoxicación de D. H.) del exceso de tejido de cobre.

El primer objetivo se logra a través de una dieta diaria que no contiene más de uno o dos miligramos de cobre. Dicha dieta debería excluir principalmente el chocolate, las nueces, los mariscos, los champiñones, el hígado, la melaza, el brócoli, así como los cereales y complementos alimenticios enriquecidos con cobre y consistir en la mayor cantidad posible de alimentos con bajo contenido de cobre. Se debe usar agua destilada o desmineralizada si el agua potable del paciente contiene más de 0.1 mg de cobre por litro.

Se utiliza un chelate de cobre para el segundo objetivo.

En pacientes sintomáticos, este tratamiento generalmente conduce a una mejora neurológica significativa, una decoloración de los anillos Kayser-Fleischer y una mejora gradual de la disfunción hepática y los trastornos mentales.

La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la vida con el régimen anterior se extenderá.

No puede haber una mejora notable durante uno o tres meses. Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran al comienzo de la terapia con la metalcaptasa. Sin embargo, la droga no debe retirarse. Una interrupción temporal plantea un mayor riesgo de desarrollar una reacción de sensibilidad cuando se reinicia la terapia, aunque esto puede conducir a una mejora clínica en los síntomas neurológicos (ver ADVERTENCIAS). Si los síntomas y signos neurológicos empeoran durante un mes después de comenzar la terapia con Metalcaptase, se pueden considerar varios ciclos de tratamiento cortos con 2,3-dimercaprol (BAL) mientras se continúa con la metalcaptasa.

El tratamiento de pacientes asintomáticos ha estado ocurriendo durante más de treinta años. Los síntomas y signos de la enfermedad parecen prevenirse indefinidamente si el tratamiento diario con metalcaptasa continúa.

Cistinuria

La cistinuria se caracteriza por una excreción excesiva de los aminoácidos de dos bases arginina, lisina, ornitina y cistina, así como el disulfuro mixto de cisteína y homocisteína en la orina. El defecto metabólico que conduce a la cistinuria es autosómico heredado, recesivo. El metabolismo de los aminoácidos en cuestión está influenciado por al menos dos factores anormales: (1) absorción gastrointestinal defectuosa y (2) insuficiencia renal tubular.

La arginina, la lisina, la ornitina y la cisteína son sustancias solubles que se pueden excretar fácilmente. No existe una patología obvia asociada con su excreción en cantidades excesivas.

Sin embargo, la cistina es tan fácilmente soluble en el rango habitual del valor de pH urinario que no se excreta fácilmente y, por lo tanto, cristaliza y forma piedras en el tracto urinario. La formación de piedra es la única patología conocida en la cistinuria.

La producción diaria normal de cistina es de 40 a 80 mg. Con la cistinurie, el rendimiento aumenta considerablemente y puede superar 1 g / día. De 500 a 600 mg / día, la formación de piedra es casi segura. Si es más de 300 mg / día, se indica el tratamiento.

El tratamiento convencional tiene como objetivo mantener la cistina lo suficientemente diluida en la orina para prevenir la formación de piedras, mantener la orina lo suficientemente alcalina como para disolver la mayor cantidad de cistina posible y producir cistina a través de una dieta baja en metionina (el principal precursor de la cistina en los alimentos) . Los pacientes deben beber suficientes líquidos para mantener el peso específico de la orina por debajo de 1,010, tomar suficiente álcali para mantener el pH de la orina entre 7.5 y 8, y seguir una dieta baja en metionina. Esta dieta no se recomienda en niños adolescentes y es probable que esté contraindicada durante el embarazo debido a su bajo contenido de proteínas (ver PRECAUCIONES).

Si estas medidas no son suficientes para controlar la formación recurrente de piedras, la metalcaptasa se puede usar como terapia adicional, y si los pacientes se niegan a seguir el tratamiento convencional, la metalcaptasa puede ser un reemplazo útil. Es capaz de mantener la excreción de cistina en niveles casi normales, lo que dificulta la formación de cálculos y las graves consecuencias de la pielonefritis y la insuficiencia renal que desarrollan algunos pacientes.

Bartter y sus colegas representan el proceso por el cual la penicilamina interactúa con la cistina para formar penicilamina cisteína - disulfuro mixto como:

CSSC = Cistina
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = disulfuro de penicilamina
PS '= penicilamina sulfhidrilo desprotonada
CSSP = disulfuro mixto de penicilamina cisteína

En este proceso, se cree que la forma desprotonada de penicilamina, PS ', es el factor activo para el intercambio de disulfuro.

Artritis reumatoide

Debido a que la metalcaptasa puede causar efectos secundarios graves, su uso en la artritis reumatoide debe limitarse a pacientes que tienen una enfermedad grave y activa y no responden a una terapia convencional adecuada. Incluso entonces, el equilibrio beneficio-riesgo debe sopesarse cuidadosamente. Se deben usar otras medidas como descanso, fisioterapia, salicilatos y corticosteroides junto con la metalcaptasa cuando esté indicado (ver PRECAUCIONES).

En todos los pacientes que reciben penicilamina, es importante que la metalcaptasa se administre al menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas y al menos una hora aparte de otros medicamentos, alimentos o leche con el estómago vacío. Debido a que la penicilamina aumenta la necesidad de piridoxina, los pacientes pueden necesitar un suplemento diario de piridoxina (ver PRECAUCIONES).

La enfermedad de Wilson

La dosis óptima se puede determinar midiendo la excreción de cobre en la orina y determinando el cobre libre en el suero. La orina debe recogerse en cristalería sin cobre y analizarse cuantitativamente para detectar cobre antes y poco después del inicio de la terapia con metalcaptasa.

La determinación de la excreción de cobre las 24 horas en la orina es del mayor valor en la primera semana de tratamiento con penicilamina. En ausencia de una reacción a las drogas, una dosis entre 0,75 y 1,5 g, que conduce a una cupriuresis inicial de 24 horas de más de 2 mg, debe continuar durante unos tres meses, El método más confiable para monitorear el tratamiento de mantenimiento es la determinación de cobre libre en el suero. Esto corresponde a la diferencia entre el cobre total determinado cuantitativamente y el cobre ceruloplasmina. Los pacientes tratados adecuadamente generalmente tienen menos de 10 mcg de suero de cobre / dL libre. Raramente es necesario exceder una dosis de 2 g / día. Si el paciente no puede tolerar la terapia con metalcaptasa, un tratamiento alternativo es el clorhidrato de trientina.

En pacientes que inicialmente no pueden tolerar más de 1 g / día, la dosis se inicia a 250 mg / día y se aumenta gradualmente a la cantidad requerida, lo que controla mejor la efectividad del medicamento y reduce la frecuencia de los efectos secundarios.

Cistinuria

Se recomienda usar metalcaptasa con terapia convencional. Al reducir la estaño urinario, reduce la cristaluria y la formación de piedra. En algunos casos, se ha informado que el tamaño de las piedras ya formadas disminuye e incluso se disuelve.

La dosis habitual de metalcaptasa en el tratamiento de la cistinurie es de 2 g / día para adultos con un rango de 1 a 4 g / día. Para pacientes pediátricos, la dosis puede basarse en 30 mg / kg / día. La cantidad diaria total debe dividirse en cuatro dosis. Si no son posibles cuatro dosis idénticas, administre la porción más grande antes de acostarse. Si los efectos secundarios requieren reducción de la dosis, es importante mantener la dosis antes de acostarse.

El inicio de la dosis de 250 mg / día y el aumento gradual a la cantidad requerida proporciona un control más preciso de los efectos del medicamento y puede ayudar a reducir los efectos secundarios que ocurren.

Además de tomar metalcaptasa, los pacientes deben beber mucho. Es particularmente importante beber una pinta de líquido y otra pinta una vez por la noche antes de acostarse cuando la orina es más concentrada y ácida que durante el día. Cuanto mayor es la ingesta de líquidos, menor es la dosis requerida de metalcaptasa.

La dosis debe individualizarse en una cantidad que limite la excreción de cistina a 100-200 mg / día en pacientes sin antecedentes de cálculos y por debajo de 100 mg / día en pacientes con formación de piedra y / o dolor. Al determinar la dosis, se debe tener en cuenta el defecto tubular inherente, el tamaño, la edad y la tasa de crecimiento del paciente, así como su dieta y consumo de agua.

La prueba estándar de cianuro de nitroprusiato se informó como una medida cualitativa de la dosis efectiva como útil: y daga; agregue 2 ml de cianuro de sodio al 5 por ciento recién preparado a 5 ml de una alícuota de orina libre de proteínas las 24 horas y déjelo durante diez minutos. Agregue 5 gotas de nitroprussid de sodio al 5 por ciento recién preparado y mezcle. Cystin hará la mezcla magenta. Si el resultado es negativo, se puede suponer que la excreción de cistina es inferior a 100 mg / g de creatinina.

Aunque la penicilamina rara vez se excreta sin cambios, también hará la mezcla de magenta. Si hay una pregunta sobre qué sustancia causa la reacción, se puede realizar una prueba de cloruro de hierro para disipar las dudas: 3 por ciento de cloruro de hierro cae en la orina. La penicilamina hará que la orina sea azul de inmediato y rápidamente. La cistina no cambia la apariencia.

Artritis reumatoide

La regla principal del tratamiento con la castasa metálica para la artritis reumatoide es la paciencia. El inicio de la respuesta terapéutica generalmente se retrasa. Se pueden requerir dos o tres meses antes de encontrar la primera evidencia de respuesta clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Si el tratamiento con metalcaptasa se ha interrumpido debido a efectos secundarios u otras razones, el medicamento debe reintroducirse cuidadosamente comenzando con una dosis más baja y aumentando lentamente.

Primera terapia

El programa de dosificación recomendado actualmente para la artritis reumatoide comienza con una dosis única diaria de 125 mg o 250 mg, que luego se incrementa en 125 mg o 250 mg / día cada uno o tres meses, como es el caso e indica la tolerabilidad del paciente. Si los síntomas se remisión satisfactoriamente, la dosis asociada con la remisión debe continuar (ver Terapia de mantenimiento). Si después de dos o tres meses de tratamiento con dosis de 500-750 mg / día no hay mejoría ni signos de toxicidad potencialmente grave, se pueden continuar aumentos de 250 mg / día cada dos o tres meses hasta que ocurra una remisión satisfactoria (ver Terapia de mantenimiento) o signos de toxicidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Si después de tres a cuatro meses de tratamiento con 1000 a 1500 mg de penicilamina / día no hay una mejoría notable, se puede suponer que el paciente no responde y se debe suspender la metalcaptasa.

Terapia de mantenimiento

La dosis de mantenimiento de la metalcaptasa debe individualizarse y ajustarse durante el tratamiento. Muchos pacientes responden satisfactoriamente a una dosis en el rango de 500-750 mg / día. Algunos necesitan menos.

Los cambios en las dosis de mantenimiento pueden no reflejarse clínicamente en la tasa de sedimentación de eritrocitos dos o tres meses después de cada ajuste de dosis.

Algunos pacientes necesitan un aumento en la dosis de mantenimiento para lograr la máxima supresión de la enfermedad. En pacientes que responden pero que tienen una supresión incompleta de su enfermedad después de los primeros seis a nueve meses de tratamiento, la dosis diaria de metalcaptasa puede aumentarse en 125 mg o 250 mg / día a intervalos de tres meses. En la práctica actual, es inusual usar una dosis de más de 1 g / día, pero a veces se requirió hasta 1.5 g / día.

Manejo de exacerbaciones

Durante el tratamiento, algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento de la actividad de la enfermedad después de una buena respuesta inicial. Estos pueden restringirse y disminuir en doce semanas. Por lo general, se controlan mediante la adición de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, y solo si el paciente ha mostrado un fenómeno real de "escape" (como lo indica la falla de la llamarada en disminuir dentro de este período) si un aumento en la dosis de mantenimiento normalmente se considera .

En pacientes reumatoides, la poliartralgia migratoria es extremadamente difícil de distinguir del empeoramiento de la artritis reumatoide debido a la penicilamina. Una interrupción o reducción significativa en la dosis de metalcaptasa durante hasta varias semanas generalmente determina cuál de estos procesos es responsable de la artralgia.

Duración de la terapia

No se determinó la duración óptima de la terapia con la castasa metálica para la artritis reumatoide. Si el paciente ha estado en remisión durante seis meses o más, se puede intentar una reducción gradual de la dosis en decrementos de 125 mg o 250 mg / día a intervalos de aproximadamente tres meses.

Terapia farmacológica acompañante

Metalcaptase no debe usarse en pacientes que reciben terapia de oro, malaria o medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona (ver PRECAUCIONES). Se pueden continuar otras medidas como los salicilatos, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o los corticosteroides sistémicos cuando se introduce la penicilamina. Después del inicio de la mejora, los medicamentos antiinflamatorios y analgésicos pueden suspenderse lentamente si los síntomas lo permiten. La abstinencia de esteroides debe llevarse a cabo gradualmente, y pueden ser necesarios muchos meses de tratamiento con la metalcaptasa antes de que los esteroides puedan eliminarse por completo.

Frecuencia de dosificación

Según la experiencia clínica, se pueden administrar dosis de hasta 500 mg / día como una dosis diaria única. Se deben administrar dosis de más de 500 mg / día en dosis divididas.

Con la excepción del tratamiento para la enfermedad de Wilson o ciertos pacientes con cistinuria, el uso de penicilamina durante el embarazo está contraindicado (ver ADVERTENCIAS).

Aunque no se han informado estudios de leche materna en animales o humanos, las madres que reciben terapia con penicilamina no deben amamantar a sus bebés.

Los pacientes con antecedentes de anemia aplásica o agranulocitosis relacionada con la penicilamina no deben reiniciarse con penicilamina (ver ADVERTENCIAS y EFECTOS ADVERSOS).

Debido a su potencial para causar daño renal, la penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide con antecedentes u otros signos de insuficiencia renal.

ADVERTENCIAS

El uso de penicilamina se ha asociado con muertes por ciertas enfermedades como anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome de buena pastura y miastenia gravis.

Porque pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos y renales graves en cualquier momento, debe ser un análisis de orina de rutina, El número de glóbulos blancos y diferenciales, La determinación de la hemoglobina y el recuento directo de plaquetas dos veces por semana junto con el monitoreo de la piel, Los ganglios linfáticos y la temperatura corporal del paciente se realizan cada dos semanas durante los próximos cinco meses en el primer mes de terapia y luego mensualmente a partir de entonces. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente sobre el desarrollo de signos y síntomas de granulocitopenia y / o trombocitopenia, como fiebre, dolor de garganta, escalofríos, hematomas o sangrado. Las pruebas de laboratorio anteriores deben repetirse inmediatamente.

Se ha informado que la leucopenia y la trombocitopenia ocurren en hasta el cinco por ciento de los pacientes durante la terapia con penicilamina. La leucopenia pertenece a la serie granulocítica y puede o no estar asociada con un aumento de eosinófilos. Una reducción confirmada en WBC por debajo de 3500 / mm y sup3; requiere la interrupción de la terapia con penicilamina. La trombocitopenia puede basarse en idiosincrásicos, con megakaryocitos disminuidos o faltantes en la médula ósea si es parte de una anemia aplásica. En otros casos, se cree que la trombocitopenia es inmune porque se ha informado que la cantidad de megakaryocytes en la médula ósea es normal o a veces aumenta. El desarrollo de un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 / mm y sup3;, incluso en ausencia de hemorragia clínica, requiere al menos la interrupción temporal de la terapia con penicilamina. Una caída progresiva en los recuentos de plaquetas o el CMB en tres determinaciones sucesivas, incluso si los valores aún están en el rango normal, también requiere una actitud al menos temporal.

La proteinuria y / o la hematuria pueden desarrollarse durante la terapia y pueden ser signos de advertencia de glomerulopatía por membrana, que puede conducir al síndrome nefrótico. La observación cercana de estos pacientes es esencial. En algunos pacientes, la proteinuria desaparece con la terapia continua; en otros la penicilamina debe suspenderse. Si un paciente desarrolla proteinuria o hematuria, el médico debe determinar si es un signo de glomerulopatía inducida por fármacos o no está relacionado con la penicilamina.

Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollan proteinuria moderada pueden continuar cuidadosamente con la terapia con penicilamina, siempre que las determinaciones cuantitativas de proteínas de 24 horas en la orina se mantengan a intervalos de una a dos semanas. La dosificación de penicilamina no debe aumentarse en estas circunstancias. La proteinuria, que excede 1 g / 24 horas, o proteinuria, que aumenta progresivamente, requiere la interrupción del fármaco o una reducción de la dosis. Algunos pacientes han informado proteinuria después de una aparición de reducción de dosis.

La penicilamina debe suspenderse en pacientes con artritis reumatoide si se desarrolla hematuria gruesa inexplicable o hematuria microscópica persistente.

En pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, los riesgos de la terapia continua con penicilamina en pacientes que pueden tener anormalidades urinarias graves deben sopesarse frente a los beneficios terapéuticos esperados.

Cuando se usa penicilamina en cistinuria, se recomienda una radiografía anual para cálculos renales. Las piedras de cistina se forman rápidamente, a veces en seis meses. Las harnanomalías pueden desaparecer hasta un año o más después de que se haya descontinuado la penicilamina.

Debido a informes poco frecuentes de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomiendan pruebas de función hepática cada seis meses durante la duración de la terapia. En la enfermedad de Wilson, se recomiendan cada tres meses, al menos durante el primer año de tratamiento.

El síndrome de Goodpasture rara vez ha ocurrido. El desarrollo de hallazgos anormales de orina en relación con hemoptisos e infiltrados pulmonares en rayos X requiere un ajuste inmediato de la penicilamina.

Raramente se ha informado de bronquiolitis obliterativa. Se debe advertir al paciente que informe inmediatamente síntomas pulmonares como disnea del estrés, tos inexplicable o sibilancias. Los estudios de la función pulmonar deben considerarse en este momento.

Se ha informado que la metalcaptasa causa nuevos síntomas neurológicos (ver EFECTOS ADVERSOS). Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran al comienzo de la terapia con la metalcaptasa (ver INDICACIONES). Se ha informado que el síndrome miastenico a veces progresa a miastenia gravis. La ptosis y la diplopía, con debilidad de los músculos extraoculares, son a menudo signos tempranos de miastenia. En la mayoría de los casos, los síntomas de miastenia han disminuido después de la abstinencia de penicilamina.

La mayoría de las diferentes formas de pemphigus han ocurrido durante el tratamiento con penicilamina. Pemphigus vulgaris y pemphigus foliaceus se informan con mayor frecuencia, generalmente como una complicación tardía de la terapia. Las propiedades similares a la seborrea de pemphigus foliaceus pueden ocultar un diagnóstico temprano. Si se sospecha de pemphigus, se debe suspender la metalcaptasa. El tratamiento consistió en altas dosis de corticosteroides solos o en algunos casos al mismo tiempo que un inmunosupresor. El tratamiento solo puede ser requerido durante unas pocas semanas o meses, pero puede necesitar continuar durante más de un año.

Una vez iniciado para la enfermedad de Wilson o cistinuria, el tratamiento con penicilamina generalmente debe continuar diariamente. Las interrupciones durante unos días fueron seguidas por reacciones de sensibilidad después de una reconstitución de la terapia.

Embarazo categoría D

La penicilamina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que la penicilamina es teratogénica en ratas cuando se administra en dosis seis veces más altas que la dosis más alta recomendada para uso humano. Se han informado defectos esqueléticos, paladar hendido y toxicidad fetal (resorciones).

No hay estudios controlados sobre el uso de penicilamina en mujeres embarazadas. Aunque se han informado resultados normales, se han informado defectos congénitos característicos de cutis laxa y defectos congénitos en bebés nacidos de madres que recibieron terapia con penicilamina durante el embarazo. La penicilamina solo debe usarse en mujeres en edad fértil si el uso esperado supera los posibles peligros. Las mujeres que reciben terapia con penicilamina y tienen potencial para tener un potencial de procreación deben ser informadas de este riesgo, se recomienda informar los períodos de menstruación perdidos u otros signos de posible embarazo de inmediato y controlar de cerca la detección temprana del embarazo. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

La enfermedad de Wilson

La experiencia reportada * * * muestra que el tratamiento continuo con penicilamina durante el embarazo protege a la madre de la recaída de la enfermedad de Wilson y que la interrupción de la penicilamina tiene efectos nocivos sobre la madre, que pueden ser fatales.

Si se administra penicilamina a pacientes con enfermedad de Wilson durante el embarazo, se recomienda limitar la dosis diaria a 750 mg. Si se planea una cesárea, la dosis diaria debe reducirse a 250 mg pero no disminuir en las últimas seis semanas de embarazo y postoperatorio hasta que se complete la cicatrización de la herida.

Cistinuria

Si es posible, la penicilamina no debe administrarse a mujeres con cistinuria durante el embarazo (ver CONTRAINDICACIONES). Ha habido informes de mujeres con cistinuria con terapia con penicilamina que dieron a luz a bebés con defectos generalizados del tejido conectivo que murieron después de una cirugía abdominal. Si se siguen formando cálculos en estos pacientes, los beneficios de la terapia para la madre deben sopesarse frente al riesgo para el feto.

Artritis reumatoide

La penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide que estén embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES) y debe suspenderse inmediatamente en pacientes sospechosos o diagnosticados con embarazo.

Hay un informe de que una mujer con artritis reumatoide que fue tratada con menos de un gramo de penicilamina por día durante el embarazo, un niño con un retraso en el crecimiento, cara aplanada con un amplio puente de la nariz, orejas bajas, cuello corto con pliegues sueltos y piel inusual del cuerpo de Laxer nacida (sección imperial).

PRECAUCIONES

Algunos pacientes pueden experimentar fiebre del fármaco, una reacción febril pronunciada a la penicilamina, generalmente en la segunda a tercera semana después del inicio de la terapia. La fiebre del fármaco a veces puede ir acompañada de una erupción macular.

En caso de fiebre del fármaco en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, la penicilamina debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya. Luego, la penicilamina debe reconstituirse con una pequeña dosis que aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis deseada. La terapia sistémica con esteroides puede ser necesaria y generalmente útil en pacientes que desarrollan fiebre y erupción cutánea varias veces.

En el caso de fiebre del fármaco en pacientes con artritis reumatoide, se debe suspender la penicilamina y se debe probar otra alternativa terapéutica, ya que la experiencia ha demostrado que la reacción de la fiebre ocurre nuevamente en un porcentaje muy alto de pacientes después del tratamiento posterior de la penicilamina.

Se deben observar membranas cutáneas y mucosas en reacciones alérgicas. Se han producido erupciones tempranas y tardías. La erupción cutánea anterior ocurre en los primeros meses de tratamiento y es más común. Por lo general, es una erupción cutánea generalizada con picazón, eritematosa, maculopapular o morbiliforme y es similar a la erupción alérgica observada en otros medicamentos. La erupción cutánea anterior generalmente desaparece a los pocos días de detener la penicilamina y rara vez reaparece cuando el medicamento se reinicia a una dosis más baja. El prurito y la erupción temprana a menudo pueden controlarse mediante la administración concomitante de antihistamínicos. Una erupción cutánea posterior puede ser menos común, generalmente después de seis meses o más de tratamiento, y requiere la interrupción de la penicilamina. Por lo general, se encuentra en el tronco, se acompaña de picazón intensa y generalmente no responde a la terapia tópica con corticosteroides. Las erupciones cutáneas tardías pueden tardar semanas en desaparecer después de que la penicilamina se haya descontinuado y generalmente se repitan cuando se reinicia el medicamento.

La aparición de un brote de drogas acompañado de fiebre, artralgia, linfadenopatía u otras manifestaciones alérgicas generalmente requiere la interrupción de la penicilamina.

Ciertos pacientes desarrollan una prueba de anticuerpos antinucleares positivos (ANA), y algunos de ellos pueden tener un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos asociado con otros medicamentos. El síndrome similar al lupus eritematoso no está asociado con hipocomplemencia y puede estar presente sin nefropatía. El desarrollo de una prueba de ANA positiva no requiere la interrupción del medicamento, pero el médico debe ser consciente de la posibilidad de que se desarrolle un síndrome similar al lupus eritematoso en el futuro.

Algunos pacientes pueden desarrollar ulceración oral, que en algunos casos tiene estomatitis aftosa. La estomatitis generalmente se repite a un nivel aleatorio, pero a menudo se resuelve en una dosis más baja. Aunque es raro, también se han informado que la queilosis, la glositis y la gingivostomatitis. Estas lesiones orales a menudo dependen de la dosis y pueden impedir un aumento adicional en la dosis de penicilamina o pueden requerir la interrupción del medicamento.

La hipogeusia (una opacidad o reducción en la percepción del gusto) ha ocurrido en algunos pacientes. Esto puede tomar de dos a tres meses o más y convertirse en una pérdida completa de sabor; sin embargo, generalmente se limita a pesar del tratamiento continuo con penicilamina. Tal trastorno del gusto es raro en pacientes con enfermedad de Wilson.

La penicilamina no debe usarse en pacientes que reciben terapia de oro, malaria o medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona al mismo tiempo, ya que estos medicamentos también están asociados con efectos secundarios hematológicos y renales igualmente graves.

Los pacientes que han descontinuado la terapia con sal de oro debido a una reacción tóxica severa pueden tener un mayor riesgo de efectos secundarios graves con penicilamina, pero no son necesariamente del mismo tipo.

Los pacientes que son alérgicos a la penicilina pueden tener sensibilidad cruzada a la penicilamina. La posibilidad de reacciones por contaminación de penicilamina por trazas de penicilina se ha eliminado porque la penicilamina se produce sintéticamente y no como un producto de descomposición de la penicilina.

Los pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria deben recibir 25 mg de piridoxina por día durante la terapia porque la penicilamina aumenta la necesidad de esta vitamina. Los pacientes también pueden beneficiarse de una preparación multivitamínica, aunque no hay evidencia de que la falta de vitamina que no sea piridoxina esté asociada con la penicilamina. En la enfermedad de Wilson, las preparaciones multivitamínicas deben estar libres de cobre.

Artritis reumatoide Los pacientes cuya dieta está deteriorada también deben recibir un suplemento diario de piridoxina. No se deben administrar suplementos minerales, ya que puede bloquear la reacción a la penicilamina.

La deficiencia de hierro puede desarrollarse particularmente en pacientes pediátricos y en mujeres menstruantes. En la enfermedad de Wilson, esto puede deberse a los efectos de la dieta baja en cobre, que también es probable que sea un brazo de hierro, y la penicilamina sobre los efectos de la pérdida o el crecimiento de la sangre. Con la cistinuria, una dieta baja en metionina puede contribuir a la deficiencia de hierro porque es necesariamente baja en proteínas. Si es necesario, el hierro se puede administrar en cursos cortos, pero debe haber un período de dos horas entre la penicilamina y la administración del hierro, ya que se ha demostrado que el hierro administrado por vía oral reduce los efectos de la penicilamina.

La penicilamina provoca un aumento en la cantidad de colágeno soluble. En la rata, esto conduce a una inhibición de la curación normal y también a una disminución en la fuerza de tracción de la piel intacta. En humanos, esto puede ser la causa de un mayor olor a piel, que está particularmente bajo presión o trauma, como hombros, codos, rodillas, dedos de los pies y glúteos. Las extravasaciones de sangre pueden ocurrir y pueden ocurrir como áreas moradas, con sangrado externo cuando la piel está rota o como vesículas que contienen sangre oscura. Ninguno de los dos tipos es progresivo. No existe una conexión obvia con el sangrado en otras partes del cuerpo y no se ha encontrado ningún defecto de coagulación asociado. La terapia con penicilamina se puede continuar con estas lesiones. No puede regresar si se reduce la dosis. Otros efectos informados que probablemente se deban a los efectos de la penicilamina en el colágeno incluyen arrugas cutáneas excesivas y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en los sitios de punción venosa y quirúrgica.

Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina hacen que sea aconsejable considerar reducir la dosis a 250 mg / día al considerar la cirugía. La restauración de la terapia completa debe retrasarse hasta que se complete la cicatrización de heridas.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales a largo plazo con penicilamina. Se informó que cinco de cada diez ratones híbridos NCB propensos a autoinmune desarrollaron leucemia linfocítica 5 días a la semana después de 6 meses de tratamiento intraperitoneal a una dosis de 400 mg / kg de penicilamina.

La penicilamina es mutagénica en la prueba de ames directamente contra la cepa de S. typhimurium TA92; La mutagenicidad se ve reforzada por la fracción renal subcelular posmitocondrial 9. La penicilamina no induce mutaciones genéticas en las células V79 del hámster chino.

La penicilamina induce el intercambio de cromátidas hermanas y las aberraciones cromosómicas en células de mamíferos cultivadas. No hay estudios sobre los efectos de la penicilamina en la fertilidad.

Embarazo

Embarazo categoría D

(ver ADVERTENCIAS, Embarazo)

Lactancia materna

Por favor refiérase CONTRAINDICACIONES.

Uso pediátrico

No se ha establecido la efectividad de la metalcaptasa en la artritis reumatoide juvenil.

Aplicación geriátrica

Los estudios clínicos con metalcaptasa son limitados en sujetos de 65 años o más; No incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años o más para determinar adecuadamente si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La revisión de los estudios clínicos informados con penicilamina en los ancianos indica un mayor riesgo que en los pacientes más jóvenes de erupción cutánea y trastornos del gusto. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe tener cuidado, comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y enfermedades concomitantes u otros medicamentos.

Se sabe que este medicamento se excreta esencialmente a través del riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y se recomienda un control cuidadoso de la función renal.

REFERENCIAS

*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, yo .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dic. 18 de 1975. 8838-00

La penicilamina es un medicamento con una alta incidencia de reacciones adversas, algunas de las cuales son potencialmente fatales. Por lo tanto, es imperativo que los pacientes que reciben terapia con penicilamina permanezcan bajo estricta supervisión médica durante toda la duración del parto del medicamento (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).

La incidencia informada (%) de los efectos secundarios más comunes en pacientes con artritis reumatoide se determina utilizando 17 estudios clínicos representativos en la literatura (1270 pacientes).

Alérgico

Picazón generalizada, erupciones tempranas y tardías (5%), pemphigus (ver ADVERTENCIAS) y suplementos farmacológicos que pueden estar asociados con fiebre, artralgia o linfadenopatía (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Algunos pacientes pueden tener un síndrome similar al lupus eritematoso que es similar al lupus inducido por fármacos producido por otros agentes farmacológicos (ver PRECAUCIONES).

Se han producido urticaria y dermatitis exfoliativa.

Se ha informado tiroiditis; Se ha informado hipoglucemia asociada con anticuerpos antiinsulina. Estas reacciones son extremadamente raras.

Algunos pacientes pueden desarrollar poliartralgia migratoria, a menudo con sinovitis objetiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Tracto digestivo

La anorexia, el dolor epigástico, las náuseas, los vómitos o la diarrea ocasional pueden ocurrir (17%).

Se han producido casos aislados de úlceras estomacales reactivadas, al igual que la disfunción hepática, incluida la insuficiencia hepática y la pancreatitis. Raramente se han notificado colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. Ha habido algunos informes de aumento de fosfatasa alcalina en el suero, deshidrogenasa de la leche y pruebas positivas de floculación de cefalina y pruebas de opacidad de timol.

Algunos pacientes pueden informar opaco, disminución o pérdida total de percepción del gusto (12%). o puede desarrollar ulceración oral. Aunque es raro, se han informado que son queilosis, glositis y gingivostomatitis (ver PRECAUCIONES).

Los efectos secundarios gastrointestinales generalmente son reversibles después del final de la terapia.

Hematológico

La penicilamina puede causar depresión de la médula ósea (ver ADVERTENCIAS). Se han producido leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han notificado muertes como resultado de trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia sideroblástica.

También se han informado púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica, celaplasia roja, monocitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis.

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Los pacientes con terapia con penicilamina pueden desarrollar proteinuria (6%) y / o hematuria, que en algunos casos puede conducir al desarrollo del síndrome nefrótico como resultado de la glomerulopatía por membrana del complejo inmune (ver Advertencias). Se ha informado de insuficiencia renal.

sistema nervioso central

Se han informado tinnitus, neuritis óptica y neuropatías periféricas sensoriales y motoras (incluida la poliradiculoneuropatía, síndrome de D.H. Guillain-Barr). La debilidad muscular puede o no ocurrir en neuropatías periféricas. Trastornos visuales y mentales; trastornos mentales; y se han informado inquietud y ansiedad.

Neuromuscular

Miastenia gravis (ver ADVERTENCIAS); Distonía.

Otro

Los efectos secundarios que rara vez se han informado son tromboflebitis; hiperpirexia (ver PRECAUCIONES); caída de cabello o alopecia; liquen planus; polimiositis dermatomiositis; hiperplasia mamaria; elastosa perforans serpiginosa; necrólisis epidérmica tóxica; anetoderma (maculaatrofia cutánea); y síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis grave y finalmente mortal asociada con ADVERTENCIAS). También se ha informado de vasculitis, incluida vasculitis renal mortal. Se han notificado alveolitis alérgica, bronquiolitis obliterativa, neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes con artritis reumatoide grave, algunos de los cuales recibieron penicilamina. El asma bronquial también se ha informado.

Se ha informado un aumento de la fragilidad de la piel, una arruga excesiva de la piel y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en los sitios de punción venosa y quirúrgicos (ver PRECAUCIONES); Síndrome de uñas amarillas.

El efecto quelante del medicamento puede conducir a una mayor excreción de otros metales pesados como zinc, mercurio y plomo.

Ha habido informes de que la penicilamina asociada con la leucemia. Sin embargo, las circunstancias contenidas en estos informes son tales que no se ha establecido una relación de causa y efecto con el medicamento.

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