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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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D-Penamina
Penicilamina
La D-Penamina está indicada en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, cistinuria y en pacientes con artritis reumatoide activa grave que no han respondido a un ensayo adecuado de terapia convencional. La evidencia disponible sugiere que la D-Penamina no es de valor en la espondilitis anquilosante.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) ocurre en individuos que han heredado un defecto autosómico recesivo que conduce a una acumulación de cobre muy superior a las necesidades metabólicas. El exceso de cobre se deposita en varios órganos y tejidos, y eventualmente produce efectos patológicos principalmente en el hígado, donde el daño progresa a cirrosis postnecrótica, y en el cerebro, donde la degeneración es generalizada. El cobre también se deposita como anillos característicos, asintomáticos, de color marrón dorado de Kayser-Fleischer en las córneas de todos los pacientes con sintomatología cerebral y algunos pacientes que son asintomáticos o manifiestan solo sintomatología hepática
Dos tipos de pacientes requieren tratamiento para la enfermedad de Wilson: (1) el sintomático, y (2) el asintomático en el que se puede suponer que la enfermedad se desarrollará en el futuro si el paciente no es tratado.
El diagnóstico, si se sospecha sobre la base de la historia familiar o individual o el examen físico, se puede confirmar si la ceruloplasmina de proteína de cobre en plasma * * es < 20 mg/dL y una determinación cuantitativa en una muestra de biopsia hepática muestra una concentración anormalmente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) o anillos de Kayser-Fleischer están presentes.
El tratamiento tiene dos objetivos:
- para minimizar la ingesta dietética de cobre,
- para promover la excreción y la formación compleja (es decir, la desintoxicación) del exceso de cobre tisular.
El primer objetivo se alcanza con una dieta diaria que no contenga más de uno o dos miligramos de cobre. Dicha dieta debe excluir, lo más importante, el chocolate, los frutos secos, los mariscos, los hongos, el hígado, la melaza, el brócoli y los cereales y suplementos dietéticos enriquecidos con cobre, y estar compuesta en la mayor medida posible de alimentos con un bajo contenido de cobre. Se debe utilizar agua destilada o desmineralizada si el agua potable del paciente contiene más de 0,1 mg de cobre por litro.
Para el segundo objetivo, se utiliza un agente quelante de cobre.
En pacientes sintomáticos, este tratamiento suele producir una marcada mejoría neurológica, desvanecimiento de los anillos de Kayser-Fleischer y una mejora gradual de la disfunción hepática y las alteraciones psíquicas.
La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la vida se prolonga con el régimen anterior.
La mejora notable puede no ocurrir durante uno a tres meses. Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran durante el inicio del tratamiento con D-Penamina. A pesar de esto, el medicamento no debe retirarse. La interrupción temporal conlleva un mayor riesgo de desarrollar una reacción de sensibilidad al reanudar el tratamiento, aunque puede dar lugar a una mejoría clínica de los síntomas neurológicos (ver ADVERTENCIA). Si los síntomas y signos neurológicos continúan empeorando durante un mes después del inicio de la terapia con D-Penamina, se pueden considerar varios ciclos cortos de tratamiento con 2,3 - dimercaprol (BAL) mientras se continúa con D-Penamina.
El tratamiento de pacientes asintomáticos se ha llevado a cabo durante más de treinta años. Los síntomas y signos de la enfermedad parecen prevenirse indefinidamente si se continúa el tratamiento diario con D-Penamina.
Cistinuria
La cistinuria se caracteriza por la excreción urinaria excesiva de los aminoácidos dibásicos, arginina, lisina, ornitina y cistina, y el disulfuro mixto de cisteína y homocisteína. El defecto metabólico que conduce a la cistinuria se hereda como un rasgo autosómico recesivo. El metabolismo de los aminoácidos afectados está influenciado por al menos dos factores anormales: (1) absorción gastrointestinal defectuosa y (2) disfunción tubular renal.
La arginina, la lisina, la ornitina y la cisteína son sustancias solubles que se excretan fácilmente. No hay patología aparente relacionada con su excreción en cantidades excesivas.
La cistina, sin embargo,es tan ligeramente soluble en el rango habitual de pH urinario que no se excreta fácilmente, por lo que cristaliza y forma piedras en el tracto urinario. La formación de cálculos es la única patología conocida en cistinuria.
La producción diaria Normal de cistina es de 40 a 80 mg. En la cistinuria, la producción aumenta considerablemente y puede superar 1 g / día. En 500 a 600 mg / día, la formación de piedras es casi segura. Cuando es más de 300 mg / día, el tratamiento está indicado.
El tratamiento convencional está dirigido a mantener la cistina urinaria lo suficientemente diluida como para evitar la formación de cálculos, mantener la orina lo suficientemente alcalina como para disolver tanta cistina como sea posible y minimizar la producción de cistina mediante una dieta baja en metionina (el principal precursor dietético de la cistina). Los pacientes deben beber suficiente líquido para mantener la gravedad específica de la orina por debajo de 1.010, tomar suficiente álcali para mantener el pH urinario en 7.5 a 8, y mantener una dieta baja en metionina. Esta dieta no se recomienda en niños en crecimiento y probablemente está contraindicada en el embarazo debido a su bajo contenido en proteínas (ver PRECAUCIONES).
Cuando estas medidas son inadecuadas para controlar la formación recurrente de cálculos, la D-Penamina puede usarse como terapia adicional, y cuando los pacientes se niegan a adherirse al tratamiento convencional, la D-Penamina puede ser un sustituto útil. Es capaz de mantener la excreción de cistina cerca de los valores normales, lo que dificulta la formación de cálculos y las graves consecuencias de la pielonefritis y la función renal alterada que se desarrollan en algunos pacientes.
Bartter y sus colegas describen el proceso por el cual la penicilamina interactúa con la cistina para formar disulfuro mixto penicilamina-cisteína como:
CSSC = cistina
CS ' = cisteína deprotonada
PSSP = disulfuro de penicilamina
PS ' = penicilamina sulfhidrilo desprotonada
CSSP = disulfuro mixto de penicilamina-cisteína
En este proceso, se asume que la forma desprotonada de la penicilamina, PS', es el factor activo en provocar el intercambio de disulfuro.
Artritis Reumatoide
Debido a que la D-Penamina puede causar reacciones adversas graves, su uso en la artritis reumatoide debe restringirse a pacientes con enfermedad Activa Grave y que no han respondido a un ensayo adecuado de terapia convencional. Incluso entonces, la relación beneficio-riesgo debe considerarse cuidadosamente. Se deben utilizar otras medidas, como reposo, fisioterapia, salicilatos y corticosteroides, cuando esté indicado, junto con D-Penamina (ver PRECAUCIONES).
En todos los pacientes que reciben penicilamina, es importante que la D-Penamina se administre con el estómago vacío, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, y al menos una hora aparte de cualquier otro medicamento, alimento o leche. Debido a que la penicilamina aumenta el requerimiento de piridoxina, los pacientes pueden necesitar un suplemento diario de piridoxina (ver PRECAUCIONES).
Enfermedad de Wilson
La dosis óptima se puede determinar mediante la medición de la excreción urinaria de cobre y la determinación de cobre libre en el suero. La orina debe recogerse en cristalería sin cobre, y debe analizarse cuantitativamente para detectar cobre antes y poco después del inicio de la terapia con D-Penamina.
La determinación de la excreción urinaria de cobre de 24 horas es de mayor valor en la primera semana de tratamiento con penicilamina. En ausencia de cualquier reacción al fármaco, una dosis entre 0.75 y 1.5 g que resulta en una cupriuresis inicial de 24 horas de más de 2 mg debe continuarse durante aproximadamente tres meses, momento en el cual el método más confiable de monitoreo del tratamiento de mantenimiento es la determinación de cobre libre en el suero. Esto equivale a la diferencia entre el cobre total determinado cuantitativamente y el ceruloplasmina-cobre. Los pacientes tratados adecuadamente generalmente tendrán menos de 10 mcg de cobre libre / dL de suero. Rara vez es necesario exceder una dosis de 2 g / día. Si el paciente es intolerante a la terapia con D-Penamina, el tratamiento alternativo es clorhidrato de trientina
En pacientes que no pueden tolerar tanto como 1 g/día inicialmente, iniciando la dosificación con 250 mg / día, y aumentando gradualmente a la cantidad requerida, da un control más cercano de los efectos de la medicina y puede ayudar a reducir la incidencia de reacciones adversas.
Cistinuria
Se recomienda que la D-Penamina se utilice junto con la terapia convencional. Al reducir la cistina urinaria, disminuye la cristaluria y la formación de cálculos. En algunos casos, se ha informado de que disminuye el tamaño de, e incluso disolver, las piedras ya formadas.
La dosis habitual de D-Penamina en el tratamiento de la cistinuria es de 2 g/día para adultos, con un rango de 1 a 4 g/día. Para los pacientes pediátricos, la dosis puede basarse en 30 mg / kg / día. La cantidad diaria total debe dividirse en cuatro dosis. Si cuatro dosis iguales no son factibles, dé la porción más grande a la hora de acostarse. Si las reacciones adversas requieren una reducción de la dosis, es importante mantener la dosis a la hora de acostarse.
Iniciar la dosis con 250 mg / día, y aumentar gradualmente a la cantidad requerida, da un control más estrecho de los efectos del medicamento y puede ayudar a reducir la incidencia de reacciones adversas.
Además de tomar D-Penamina, los pacientes deben beber copiosamente. Es especialmente importante beber aproximadamente una pinta de líquido a la hora de acostarse y Otra pinta una vez durante la noche cuando la orina está más concentrada y más ácida que durante el día. Cuanto mayor sea la ingesta de líquidos, menor será la dosis requerida de D-Penamina.
La dosis debe ser individualizada a una cantidad que limite la excreción de cistina a 100-200 mg / día en aquellos sin antecedentes de cálculos, y por debajo de 100 mg/día en aquellos que han tenido formación de cálculos y/o dolor. Por lo tanto, al determinar la dosis, se debe tener en cuenta el defecto tubular inherente, el tamaño, la edad y la tasa de crecimiento del paciente, y su dieta y ingesta de agua.
Se ha informado que la prueba estándar de cianuro de nitroprusiato es útil como medida cualitativa de la dosis efectiva:† agregue 2 mL de cianuro de sodio al 5 por ciento recién preparado a 5 mL de una alícuota de orina libre de proteínas de 24 horas y deje reposar diez minutos. Agregue 5 gotas de nitroprusiato de sodio al 5 por ciento recién preparado y mezcle. Cistina convertirá la mezcla magenta. Si el resultado es negativo, se puede suponer que la excreción de cistina es inferior a 100 mg/g de creatinina.
Aunque la penicilamina rara vez se excreta inalterada, también convertirá la mezcla en magenta. Si hay alguna duda sobre qué sustancia está causando la reacción, se puede hacer una prueba de cloruro férrico para eliminar la duda: agregue 3 por ciento de cloruro férrico gota a gota a la orina. La penicilamina convertirá la orina en un azul inmediato y rápidamente desvaneciéndose. La cistina no producirá ningún cambio en la apariencia.
Artritis Reumatoide
La regla principal del tratamiento con D-Penamina en la artritis reumatoide es la paciencia. El inicio de la respuesta terapéutica suele retrasarse. Pueden ser necesarios dos o tres meses antes de que se observe la primera evidencia de una respuesta clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Cuando el tratamiento con D-Penamina se ha interrumpido debido a reacciones adversas u otras razones, el medicamento se debe reintroducir con precaución comenzando con una dosis más baja y aumentando lentamente.
Terapia Inicial
La pauta posológica actualmente recomendada para la artritis reumatoide comienza con una dosis única diaria de 125 mg o 250 mg, que posteriormente se incrementa a intervalos de uno a tres meses, en 125 mg o 250 mg/día, según lo indique la respuesta y la tolerancia del paciente. Si se logra una remisión satisfactoria de los síntomas, se debe continuar con la dosis asociada a la remisión (ver Terapia De Mantenimiento). Si no hay mejoría y no hay signos de toxicidad potencialmente grave después de dos o tres meses de tratamiento con dosis de 500-750 mg / día, se pueden continuar los aumentos de 250 mg/día a intervalos de dos a tres meses hasta que se produzca una remisión satisfactoria (ver Terapia De Mantenimiento) o aparecen signos de toxicidad (ver PUBLICIDAD Y PUBLICIDAD). Si no hay mejoría perceptible después de tres o cuatro meses de tratamiento con 1000 a 1500 mg de penicilamina/día, se puede suponer que el paciente no responderá y se debe interrumpir el tratamiento con D-Penamina.
Terapia De Mantenimiento
La dosis de mantenimiento de la D-Penamina debe ser individualizada, y puede requerir un ajuste durante el curso del tratamiento. Muchos pacientes responden satisfactoriamente a una dosis dentro del rango de 500-750 mg/día. Algunos necesitan menos.
Los cambios en los niveles de dosis de mantenimiento pueden no reflejarse clínicamente o en la velocidad de sedimentación eritrocitaria durante dos o tres meses después de cada ajuste de dosis.
Algunos pacientes requerirán posteriormente un aumento de la dosis de mantenimiento para lograr la supresión máxima de la enfermedad. En aquellos pacientes que responden, pero que evidencian una supresión incompleta de su enfermedad después de los primeros seis a nueve meses de tratamiento, la dosis diaria de D-Penamina puede aumentarse en 125 mg o 250 mg/día a intervalos de tres meses. Es inusual en la práctica actual emplear una dosis superior a 1 g/día, pero a veces se ha requerido hasta 1,5 g/día.
Manejo De Las Exacerbaciones
Durante el curso del tratamiento algunos pacientes pueden experimentar una exacerbación de la actividad de la enfermedad después de una buena respuesta inicial. Estos pueden ser autolimitados y pueden desaparecer dentro de doce semanas. Por lo general, se controlan mediante la adición de antiinflamatorios no esteroideos, y solo si el paciente ha demostrado un verdadero fenómeno de "escape" (como lo demuestra el hecho de que el brote no disminuya dentro de este período de tiempo) debe considerarse un aumento de la dosis de mantenimiento.
En el paciente reumatoide, la poliartralgia migratoria debida a la penicilamina es extremadamente difícil de diferenciar de una exacerbación de la artritis reumatoide. La interrupción o una reducción sustancial en la dosis de D-Penamina durante hasta varias semanas generalmente determinará cuál de estos procesos es responsable de la artralgia.
Duración Del Tratamiento
No se ha determinado la duración óptima del tratamiento con D-Penamina en la artritis reumatoide. Si el paciente ha estado en remisión durante seis meses o más, se puede intentar una reducción gradual de la dosis en decrementos de 125 mg o 250 mg/día a intervalos de aproximadamente tres meses.
Tratamiento Farmacológico Concomitante
La D-Penamina no debe utilizarse en pacientes que estén recibiendo tratamiento con gold, fármacos antimaláricos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona (ver PRECAUCIONES). Otras medidas, como salicilatos, otros antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides sistémicos, pueden continuarse cuando se inicie el tratamiento con penicilamina. Después de que comience la mejoría, los medicamentos analgésicos y antiinflamatorios pueden interrumpirse lentamente a medida que los síntomas lo permitan. La retirada de esteroides debe hacerse gradualmente, y muchos meses de tratamiento con D-Penamina pueden ser necesarios antes de que los esteroides pueden ser eliminados por completo.
Frecuencia De Dosificación
En base a la experiencia clínica, Se pueden administrar dosis de hasta 500 mg/día como dosis única diaria. Las dosis superiores a 500 mg/día deben administrarse divididas en dosis.
Excepto para el tratamiento de la enfermedad de Wilson o ciertos pacientes con cistinuria, el uso de penicilamina durante el embarazo está contraindicado (ver ADVERTENCIA).
Aunque no se han notificado estudios sobre la leche materna en animales ni en humanos, las madres en tratamiento con penicilamina no deben amamantar a sus hijos.
Los pacientes con antecedentes de anemia aplásica relacionada con penicilamina o agranulocitosis no deben reiniciarse con penicilamina (ver ADVERTENCIA y NO HAY COMENTARIOS).
Debido a su potencial de causar daño renal, la penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide con antecedentes u otra evidencia de insuficiencia renal.
ADVERTENCIA
El uso de penicilamina se ha asociado con muertes debido a ciertas enfermedades como anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture y miastenia gravis.
Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas hematológicas y renales graves en cualquier momento, el análisis de orina de rutina, el recuento de glóbulos blancos y diferenciales, la determinación de hemoglobina y el recuento directo de plaquetas deben realizarse dos veces por semana, junto con la monitorización de la piel, los ganglios linfáticos y la temperatura corporal del paciente, durante el primer mes de terapia, cada dos semanas durante los. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen inmediatamente la aparición de signos y síntomas de granulocitopenia y / o trombocitopenia, como fiebre, dolor de garganta, escalofríos, hematomas o hemorragias. Los estudios de laboratorio anteriores deben repetirse rápidamente
Se ha notificado leucopenia y trombocitopenia en hasta el cinco por ciento de los pacientes durante el tratamiento con penicilamina. La leucopenia es de la serie granulocítica y puede o no estar asociada con un aumento de eosinófilos. Una reducción confirmada de los leucocitos por debajo de 3500 / mm3 exige la interrupción del tratamiento con penicilamina. La trombocitopenia puede ser idiosincrásica, con disminución o ausencia de megacariocitos en la médula, cuando forma parte de una anemia aplásica. En otros casos, la trombocitopenia es presumiblemente sobre una base inmune, ya que el número de megacariocitos en la médula se ha informado que es normal o, a veces aumentado. El desarrollo de un recuento de plaquetas por debajo de 100.000 / mm3, incluso en ausencia de sangrado clínico, requiere al menos la interrupción temporal del tratamiento con penicilamina. Una caída progresiva en el recuento de plaquetas o leucocitos en tres determinaciones sucesivas, aunque los valores todavía están dentro del rango normal, igualmente requiere al menos una suspensión temporal
Durante el tratamiento se puede desarrollar Proteinuria y/o hematuria y pueden ser signos de advertencia de glomerulopatía membranosa que puede evolucionar a un síndrome nefrótico. La observación estrecha de estos pacientes es esencial. En algunos pacientes, la proteinuria desaparece con el tratamiento continuado, en otros se debe interrumpir el tratamiento con penicilamina. Cuando un paciente desarrolla proteinuria o hematuria, el médico debe determinar si es un signo de glomerulopatía inducida por medicamentos o no está relacionada con la penicilamina.
Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollen grados moderados de proteinuria pueden continuar con precaución con el tratamiento con penicilamina, siempre que se obtengan determinaciones cuantitativas de proteínas urinarias de 24 horas a intervalos de una a dos semanas. La dosis de penicilamina no debe aumentarse en estas circunstancias. La Proteinuria que excede 1 g / 24 horas, o la proteinuria que está aumentando progresivamente, requiere la interrupción del fármaco o una reducción en la dosis. En algunos pacientes, se ha notificado que la proteinuria desaparece tras la reducción de la dosis.
En pacientes con artritis reumatoide, se debe interrumpir el tratamiento con penicilamina si se desarrolla hematuria macroscópica inexplicable o hematuria microscópica persistente.
En pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, los riesgos de continuar el tratamiento con penicilamina en pacientes que manifiesten anomalías urinarias potencialmente graves deben sopesarse frente a los beneficios terapéuticos esperados.
Cuando la penicilamina se usa en la cistinuria, se recomienda una radiografía anual para los cálculos renales. Los cálculos de cistina se forman rápidamente, a veces en seis meses. Puede ser necesario hasta un año o más para que cualquier anomalía urinaria desaparezca después de la interrupción de la administración de penicilamina.
Debido a las raras notificaciones de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomiendan pruebas de función hepática cada seis meses durante la duración del tratamiento. En la enfermedad de Wilson, estos se recomiendan cada tres meses, al menos durante el primer año de tratamiento.
El síndrome de Goodpasture ha ocurrido raramente. El desarrollo de hallazgos urinarios anormales asociados con hemoptisis e infiltrados pulmonares en rayos x requiere el cese inmediato de la penicilamina.
En raras ocasiones se han notificado casos de bronquiolitis obliterante. Se debe advertir al paciente que notifique inmediatamente síntomas pulmonares como disnea de esfuerzo, tos inexplicable o sibilancias. En ese momento se deben considerar los estudios de la función pulmonar.
Se ha notificado la aparición de nuevos síntomas neurológicos con D-Penamina (ver NO HAY COMENTARIOS). Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran al iniciar el tratamiento con D-Penamina (ver INDICACION). Se han notificado casos de síndrome miasténico que a veces evoluciona a miastenia gravis. La Ptosis y la diplopía, con debilidad de los músculos extraoculares, a menudo son signos tempranos de miastenia. En la mayoría de los casos, los síntomas de miastenia han disminuido después de la retirada de la penicilamina.
La mayoría de las diversas formas de pénfigo se han producido durante el tratamiento con penicilamina. El pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo se notifican con mayor frecuencia, generalmente como una complicación tardía de la terapia. Las características similares a la seborrea del pénfigo foliáceo pueden oscurecer un diagnóstico temprano. Cuando se sospecha de pénfigo, se debe suspender la D-Penamina. El tratamiento ha consistido en dosis altas de corticosteroides solos o, en algunos casos, concomitantemente con un inmunosupresor. El tratamiento puede ser necesario solo durante unas pocas semanas o meses, pero puede ser necesario continuar durante más de un año.
Una vez instituido para la enfermedad de Wilson o cistinuria, el tratamiento con penicilamina debe, por regla general, continuarse diariamente. Las interrupciones de algunos días han ido seguidas de reacciones de sensibilidad tras la reanudación del tratamiento.
Embarazo Categoría D
La penicilamina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que la penicilamina es teratogénica en ratas cuando se administra en dosis 6 veces superiores a la dosis más alta recomendada para uso humano. Se han notificado defectos esqueléticos, paladar hendido y toxicidad fetal (reabsorciones).
No hay estudios controlados sobre el uso de penicilamina en mujeres embarazadas. Aunque se han notificado resultados normales, se han notificado cutis laxa congénita característica y defectos congénitos asociados en bebés nacidos de madres que recibieron tratamiento con penicilamina durante el embarazo. La penicilamina sólo debe utilizarse en mujeres en edad fértil cuando los beneficios esperados superen a los posibles riesgos. Las mujeres en tratamiento con penicilamina que están en edad fértil deben ser informadas de este riesgo, aconsejadas para informar rápidamente cualquier período menstrual omitido u otras indicaciones de posible embarazo, y se les debe seguir de cerca para el reconocimiento temprano del embarazo. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto
Enfermedad de Wilson
La experiencia notificada * * * muestra que el tratamiento continuado con penicilamina durante todo el embarazo protege a la madre contra la recaída de la enfermedad de Wilson, y que la interrupción del tratamiento con penicilamina tiene efectos nocivos en la madre, que pueden ser mortales.
Si se administra penicilamina durante el embarazo a pacientes con enfermedad de Wilson, se recomienda limitar la dosis diaria a 750 mg. Si se planea una cesárea, la dosis diaria debe reducirse a 250 mg, pero no inferior, durante las últimas seis semanas de embarazo y postoperatorio hasta que la cicatrización de la herida se complete.
Cistinuria
Si es posible, no se debe administrar penicilamina durante el embarazo a mujeres con cistinuria (ver Contraindicación). Hay informes de mujeres con cistinuria en tratamiento con penicilamina que dieron a luz a bebés con defectos generalizados del tejido conectivo que murieron después de una cirugía abdominal. Si los cálculos continúan formándose en estos pacientes, los beneficios de la terapia para la madre deben evaluarse contra el riesgo para el feto.
Artritis Reumatoide
No se debe administrar penicilamina a pacientes embarazadas con artritis reumatoide (ver Contraindicación) y debe interrumpirse inmediatamente en pacientes en los que se sospeche o se diagnostique un embarazo.
Hay un informe de que una mujer con artritis reumatoide tratada con menos de un gramo al día de penicilamina durante el embarazo dio a luz (parto por cesárea) a un bebé con retraso en el crecimiento, cara aplanada con puente nasal ancho, orejas bajas, cuello corto con pliegues de piel floja y piel corporal inusualmente laxa.
PRECAUCIONES
Algunos pacientes pueden experimentar fiebre medicamentosa, una respuesta febril marcada a la penicilamina, generalmente en la segunda o tercera semana después del inicio del tratamiento. La fiebre por medicamentos a veces puede ir acompañada de una erupción cutánea macular.
En el caso de fiebre medicamentosa en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con penicilamina hasta que desaparezca la reacción. A continuación, se debe volver a administrar penicilamina con una pequeña dosis que se aumente gradualmente hasta alcanzar la dosis deseada. La terapia sistémica con esteroides puede ser necesaria, y generalmente es útil, en estos pacientes en los que la fiebre por medicamentos y la erupción se desarrollan varias veces.
En el caso de la fiebre medicamentosa en pacientes con artritis reumatoide, debido a la disponibilidad de otros tratamientos, se debe interrumpir la administración de penicilamina y probar otra alternativa terapéutica, ya que la experiencia indica que la reacción febril reaparecerá en un porcentaje muy alto de pacientes tras la readministración de penicilamina.
La piel y las membranas mucosas se deben observar para las reacciones alérgicas. Se han producido erupciones tempranas y tardías. La erupción temprana ocurre durante los primeros meses de tratamiento y es más común. Por lo general, es una erupción pruriginosa generalizada, eritematosa, maculopapular o morbiliforme y se asemeja a la erupción alérgica vista con otros medicamentos. La erupción temprana generalmente desaparece en cuestión de días después de suspender la penicilamina y rara vez reaparece cuando se reinicia el medicamento en una dosis más baja. El prurito y la erupción temprana a menudo pueden controlarse mediante la administración concomitante de antihistamínicos. Con menos frecuencia, se puede observar una erupción tardía, generalmente después de seis meses o más de tratamiento, y requiere la interrupción de la penicilamina. Por lo general, está en el tronco, se acompaña de prurito intenso y generalmente no responde a la terapia tópica con corticosteroides. La erupción tardía puede tardar semanas En desaparecer después de suspender la penicilamina y, por lo general, reaparece si se reinicia el medicamento
La aparición de una erupción medicamentosa acompañada de fiebre, Artralgia, linfadenopatía u otras manifestaciones alérgicas generalmente requiere la interrupción de la penicilamina.
Ciertos pacientes desarrollarán una prueba positiva de anticuerpos antinucleares (ANA) y algunos de estos pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por medicamentos asociado con otros medicamentos. El síndrome tipo lupus eritematoso no está asociado con hipocomplementemia y puede estar presente sin nefropatía. El desarrollo de una prueba de ANA positiva no obliga a la interrupción del medicamento, sin embargo, el médico debe ser alertado de la posibilidad de que se desarrolle un síndrome similar al lupus eritematoso en el futuro.
Algunos pacientes pueden desarrollar ulceraciones orales que en algunos casos tienen la apariencia de estomatitis aftosa. La estomatitis por lo general reaparece en la reexposición, pero a menudo desaparece con una dosis más baja. Aunque son raros, también se han notificado queilosis, glositis y gingivostomatitis. Estas lesiones orales con frecuencia están relacionadas con la dosis y pueden impedir un aumento adicional de la dosis de penicilamina o requerir la interrupción del medicamento.
En algunos pacientes se ha producido hipogeusia (embotamiento o disminución de la percepción del gusto). Esto puede durar de dos a tres meses o más y puede convertirse en una pérdida total del gusto, sin embargo, generalmente es autolimitado a pesar del tratamiento continuado con penicilamina. Tal alteración del gusto es rara en pacientes con enfermedad de Wilson.
La penicilamina no debe utilizarse en pacientes que estén recibiendo simultáneamente tratamiento con gold, fármacos antimaláricos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona porque estos fármacos también están asociados con reacciones adversas hematológicas y renales graves similares.
Los pacientes que han interrumpido el tratamiento con sal de oro debido a una reacción tóxica importante pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves con penicilamina, pero no necesariamente del mismo tipo.
Los pacientes que son alérgicos a la penicilina pueden tener teóricamente sensibilidad cruzada a la penicilamina. La posibilidad de reacciones de contaminación de penicilamina por cantidades traza de penicilina se ha eliminado Ahora que la penicilamina se produce sintéticamente en lugar de como un producto de degradación de la penicilina.
Los pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria deben recibir 25 mg/día de piridoxina durante el tratamiento, ya que la penicilamina aumenta la necesidad de esta vitamina. Los pacientes también pueden beneficiarse de una preparación multivitamínica, aunque no hay evidencia de que la deficiencia de cualquier vitamina que no sea la piridoxina esté asociada con la penicilamina. En la enfermedad de Wilson, las preparaciones multivitamínicas deben estar libres de cobre.
Los pacientes con artritis reumatoide cuya nutrición se vea afectada también deben recibir un suplemento diario de piridoxina. No se deben administrar suplementos minerales, ya que pueden bloquear la respuesta a la penicilamina.
Se puede desarrollar deficiencia de hierro, especialmente en pacientes pediátricos y en mujeres que menstruan. En la enfermedad de Wilson, esto puede ser el resultado de agregar los efectos de la dieta baja en cobre, que probablemente también es baja en hierro, y la penicilamina a los efectos de la pérdida de sangre o el crecimiento. En cistinuria, una dieta baja en metionina puede contribuir a la deficiencia de hierro, ya que es necesariamente baja en proteínas. Si es necesario, el hierro puede administrarse en ciclos cortos, pero debe transcurrir un período de dos horas entre la administración de penicilamina y el hierro, ya que se ha demostrado que el hierro administrado por vía oral reduce los efectos de la penicilamina.
La penicilamina causa un aumento en la cantidad de colágeno soluble. En la rata esto resulta en la inhibición de la curación normal y también una disminución en la resistencia a la tracción de la piel intacta. En el hombre, esto puede ser la causa de una mayor friabilidad de la piel en sitios especialmente sujetos a presión o traumatismos, como hombros, codos, rodillas, dedos de los pies y glúteos. Se pueden producir extravasaciones de sangre y pueden aparecer como áreas purpúricas, con sangrado externo si la piel está rota, o como vesículas que contienen sangre oscura. Ninguno de los dos tipos es progresivo. No existe una asociación aparente con el sangrado en otras partes del cuerpo y no se ha encontrado ningún defecto de coagulación asociado. El tratamiento con penicilamina puede continuarse en presencia de estas lesiones. Pueden no reaparecer si se reduce la dosis. Otros efectos reportados probablemente debido a la acción de la penicilamina sobre el colágeno son las arrugas excesivas de la piel y el desarrollo de pápulas Pequeñas y blancas en los sitios de venopunción y Cirugía
Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina hacen aconsejable considerar una reducción de la dosis a 250 mg/día, cuando se contempla la cirugía. Debe retrasarse la reanudación completa del tratamiento hasta que se complete la cicatrización de la herida.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales con penicilamina. Hay un informe que cinco de diez ratones híbridos NZB propensos a enfermedades autoinmunes desarrollaron leucemia linfocítica después de 6 meses de tratamiento intraperitoneal con una dosis de 400 mg/kg de penicilamina 5 días por semana.
Penicilamine is directly mutagenic to S. typhimurium strain TA92 in the Ames test, mutagenicity is enhanced by kidney postmitochondrial subcelular fraction 9. La penicilamina no induce mutaciones genéticas en las células de hámster chino V79.
La penicilamina induce intercambios de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas en células de mamíferos cultivadas. No se dispone de estudios sobre el efecto de la penicilamina en la fertilidad.
Embarazo
Embarazo Categoría D
(ver ADVERTENCIA, Embarazo)
Madres Lactantes
Ver Contraindicación.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la eficacia de la D-Penamina en la artritis reumatoide juvenil.
Uso Geriátrico
Los ensayos clínicos de D-Penamina son limitados en sujetos de 65 años o más, no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad avanzada de 65 años o más para determinar adecuadamente si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La revisión de los ensayos clínicos notificados con penicilamina en ancianos sugiere un mayor riesgo que en los pacientes más jóvenes de erupción cutánea general y anormalidad del gusto. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otros fármacos.
Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal.
REFERENCIA
*** Scheinberg, I. H., Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dec. 18, 1975. 8838-00
La penicilamina es un medicamento con una alta incidencia de reacciones adversas, algunas de las cuales son potencialmente fatales. Por lo tanto, es obligatorio que los pacientes que reciben tratamiento con penicilamina permanezcan bajo estrecha supervisión médica durante todo el período de administración del medicamento (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES).
Se indican las incidencias notificadas (%) de las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con artritis reumatoide, basadas en 17 ensayos clínicos representativos notificados en la literatura (1.270 pacientes).
Alérgica
Prurito generalizado, erupciones tempranas y tardías (5%), pénfigo (ver ADVERTENCIA), y se han producido erupciones MEDICAMENTOSAS que pueden ir acompañadas de fiebre, artralgia o linfadenopatía (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES). Algunos pacientes pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos producido por otros agentes farmacológicos (ver PRECAUCIONES).
Se han producido Urticaria y dermatitis exfoliativa.
Se han notificado casos de tiroiditis, hipoglucemia asociada con anticuerpos anti-insulina. Estas reacciones son extremadamente raras.
Algunos pacientes pueden desarrollar una poliartralgia migratoria, a menudo con sinovitis objetiva (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Digestivo
Anorexia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos o diarrea ocasional pueden ocurrir (17%).
Se han producido casos aislados de reactivación de úlcera péptica, así como disfunción hepática incluyendo insuficiencia hepática y pancreatitis. En raras ocasiones se han notificado casos de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. Ha habido algunos informes de aumento de la fosfatasa alcalina sérica, la deshidrogenasa láctica y pruebas positivas de floculación de cefalina y turbidez de timol.
Algunos pacientes pueden reportar un embotamiento, disminución o pérdida total de la percepción del gusto (12%), o pueden desarrollar ulceraciones orales. Aunque se han notificado casos raros de queilosis, glositis y gingivostomatitis (ver PRECAUCIONES).
Los efectos adversos gastrointestinales suelen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Hematológico
La penicilamina puede causar depresión de la médula ósea (ver ADVERTENCIA). Se han producido leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han notificado muertes como resultado de trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia sideroblástica.
También se han notificado púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica, aplasia de glóbulos rojos, monocitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis.
Renal
Los pacientes en terapia con penicilamina pueden desarrollar proteinuria (6%) y / o hematuria que, en algunos, pueden progresar al desarrollo del síndrome nefrótico como resultado de una glomerulopatía membranosa del complejo inmune (ver ADVERTENCIA). Se ha notificado insuficiencia Renal.
Sistema Nervioso Central
Se han notificado Tinnitus, neuritis óptica y neuropatías sensitivas y motoras periféricas (incluyendo polirradiculoneuropatía, es decir, síndrome de Guillain-Barré). La debilidad Muscular puede o no ocurrir con las neuropatías periféricas. Se han notificado trastornos visuales y psíquicos, trastornos mentales, agitación y ansiedad.
Neuromuscular
Miastenia gravis (ver ADVERTENCIA), distonía.
Otro
Las reacciones adversas que se han notificado en raras ocasiones incluyen tromboflebitis, hipertermia (ver PRECAUCIONES), caída del cabello o alopecia, liquen plano, polimiositis, dermatomiositis, hiperplasia mamaria, elastosis perforante serpiginosa, necrolisis epidérmica tóxica, anetoderma (atrofia macular cutánea) y síndrome de Goodpasture, una glomerulonefritis grave y finalmente fatal asociada con hemorragia intra-alveolar (ver ADVERTENCIA). También se ha notificado Vasculitis, incluyendo vasculitis renal mortal. Se han notificado alveolitis alérgica, bronquiolitis obliterativa, neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes con artritis reumatoide grave, algunos de los cuales estaban recibiendo penicilamina. También se ha notificado asma bronquial.
Se ha notificado aumento de la friabilidad de la piel, arrugas excesivas de la piel y desarrollo de pápulas blancas pequeñas en la venopunción y en los sitios quirúrgicos (ver PRECAUCIONES), síndrome de la uña amarilla.
La acción quelante de la droga puede causar una mayor excreción de otros metales pesados como zinc, mercurio y plomo.
Ha habido informes que asocian la penicilamina con leucemia. Sin embargo, las circunstancias involucradas en estos informes son tales que no se ha establecido una relación de causa-efecto con el medicamento.
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