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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 01.04.2022
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Trolovol está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, cistinuria y en pacientes con artritis reumatoide grave y activa que no han respondido a un ensayo adecuado de terapia convencional. La evidencia disponible sugiere que Trolovol no es valioso en la espondilitis anquilosante.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) ocurre en individuos que han heredado un defecto autosómico recesivo que conduce a una acumulación de cobre muy superior a los requisitos metabólicos. El exceso de cobre se deposita en varios órganos y tejidos, y eventualmente produce efectos patológicos principalmente en el hígado, donde el daño progresa a cirrosis posnecrótica, y en el cerebro, donde la degeneración está muy extendida. El cobre también se deposita como anillos característicos, asintomáticos, de color marrón dorado Kayser-Fleischer en las córneas de todos los pacientes con sintomatología cerebral y algunos pacientes que son asintomáticos o manifiestan solo sintomatología hepática.
Dos tipos de pacientes requieren tratamiento para la enfermedad de Wilson: (1) el sintomático y (2) el asintomático en el que se puede suponer que la enfermedad se desarrollará en el futuro si el paciente no es tratado.
El diagnóstico, si se sospecha sobre la base de antecedentes familiares o individuales o examen físico, puede confirmarse si la ceruloplasmina plasmática de cobre y proteína ** es <20 mg / dL y una determinación cuantitativa en una muestra de biopsia hepática muestra una concentración anormalmente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) o los anillos Kayser-Fleischer están presentes.
El tratamiento tiene dos objetivos:
- para minimizar la ingesta dietética de cobre ;
- para promover la excreción y la formación compleja (p. ej., desintoxicación) del exceso de tejido de cobre.
El primer objetivo se logra mediante una dieta diaria que no contiene más de uno o dos miligramos de cobre. Dicha dieta debería excluir, lo más importante, chocolate, nueces, mariscos, champiñones, hígado, melaza, brócoli y cereales y suplementos dietéticos enriquecidos con cobre, y estar compuestos en la mayor medida posible de alimentos con un bajo contenido de cobre. Se debe usar agua destilada o desmineralizada si el agua potable del paciente contiene más de 0.1 mg de cobre por litro.
Para el segundo objetivo, se utiliza un agente quelante de cobre.
En pacientes sintomáticos, este tratamiento generalmente produce una mejora neurológica marcada, desvanecimiento de los anillos Kayser-Fleischer y mejora gradual de la disfunción hepática y las alteraciones psíquicas.
La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la vida se prolonga con el régimen anterior.
La mejora notable puede no ocurrir durante uno o tres meses. Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran durante el inicio de la terapia con Trolovol. A pesar de esto, la droga no debe retirarse. La interrupción temporal conlleva un mayor riesgo de desarrollar una reacción de sensibilidad al reanudar la terapia, aunque puede provocar una mejoría clínica de los síntomas neurológicos (ver ADVERTENCIAS). Si los síntomas y signos neurológicos continúan empeorando durante un mes después del inicio de la terapia con Trolovol, se pueden considerar varios cursos cortos de tratamiento con 2,3 - dimercaprol (BAL) mientras continúa Trolovol.
El tratamiento de pacientes asintomáticos se ha llevado a cabo durante más de treinta años. Los síntomas y signos de la enfermedad parecen prevenirse indefinidamente si se continúa el tratamiento diario con Trolovol.
Cistinuria
La cistinuria se caracteriza por una excreción urinaria excesiva de los aminoácidos dibásicos, arginina, lisina, ornitina y cistina, y el disulfuro mixto de cisteína y homocisteína. El defecto metabólico que conduce a la cistinuria se hereda como un rasgo autosómico recesivo. El metabolismo de los aminoácidos afectados está influenciado por al menos dos factores anormales: (1) absorción gastrointestinal defectuosa y (2) disfunción tubular renal.
La arginina, la lisina, la ornitina y la cisteína son sustancias solubles, fácilmente excretadas. No existe una patología aparente relacionada con su excreción en cantidades excesivas.
Sin embargo, la cistina es tan ligeramente soluble en el rango habitual de pH urinario que no se excreta fácilmente, por lo que cristaliza y forma piedras en el tracto urinario. La formación de piedra es la única patología conocida en la cistinuria.
La producción diaria normal de cistina es de 40 a 80 mg. En cistinuria, la producción aumenta considerablemente y puede exceder 1 g / día. De 500 a 600 mg / día, la formación de piedra es casi segura. Cuando es más de 300 mg / día, se indica el tratamiento.
El tratamiento convencional está dirigido a mantener la cistina urinaria lo suficientemente diluida como para prevenir la formación de piedras, manteniendo la orina lo suficientemente alcalina como para disolver la mayor cantidad de cistina posible y minimizando la producción de cistina por una dieta baja en metionina (el principal precursor dietético de la cistina). Los pacientes deben beber suficiente líquido para mantener la gravedad específica de la orina por debajo de 1.010, tomar suficiente álcali para mantener el pH urinario en 7.5 a 8 y mantener una dieta baja en metionina. Esta dieta no se recomienda en niños en crecimiento y probablemente esté contraindicada en el embarazo debido a su bajo contenido de proteínas (ver PRECAUCIONES).
Cuando estas medidas son inadecuadas para controlar la formación recurrente de cálculos, Trolovol puede usarse como terapia adicional, y cuando los pacientes se niegan a adherirse al tratamiento convencional, Trolovol puede ser un sustituto útil. Es capaz de mantener la excreción de cistina a valores casi normales, lo que dificulta la formación de cálculos y las graves consecuencias de la pielonefritis y la insuficiencia renal que se desarrollan en algunos pacientes.
Bartter y sus colegas representan el proceso por el cual la penicilamina interactúa con la cistina para formar disulfuro mixto de penicilamina-cisteína como:
CSSC = cistina
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = disulfuro de penicilamina
PS '= penicilamina sulfhidrilo desprotonada
CSSP = disulfuro mixto de penicilamina-cisteína
En este proceso, se supone que la forma desprotonada de penicilamina, PS ', es el factor activo para provocar el intercambio de disulfuro.
Artritis reumatoide
Debido a que Trolovol puede causar reacciones adversas graves, su uso en la artritis reumatoide debe limitarse a pacientes con enfermedad grave y activa y que no han respondido a un ensayo adecuado de terapia convencional. Incluso entonces, la relación beneficio / riesgo debe considerarse cuidadosamente. Se deben usar otras medidas, como descanso, fisioterapia, salicilatos y corticosteroides, cuando se indique, junto con Trolovol (ver PRECAUCIONES).
En todos los pacientes que reciben penicilamina, es importante que Trolovol se administre con el estómago vacío, al menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas, y al menos una hora aparte de cualquier otro medicamento, alimento o leche. Debido a que la penicilamina aumenta el requerimiento de piridoxina, los pacientes pueden requerir un suplemento diario de piridoxina (ver PRECAUCIONES).
Enfermedad de Wilson
La dosis óptima se puede determinar mediante la medición de la excreción urinaria de cobre y la determinación de cobre libre en el suero. La orina debe recogerse en cristalería libre de cobre y debe analizarse cuantitativamente para detectar cobre antes y poco después del inicio de la terapia con Trolovol.
La determinación de la excreción urinaria de cobre las 24 horas es de mayor valor en la primera semana de tratamiento con penicilamina. En ausencia de cualquier reacción a las drogas, una dosis entre 0,75 y 1,5 g que da como resultado una cupriuresis inicial de 24 horas de más de 2 mg debe continuarse durante aproximadamente tres meses, para entonces, el método más confiable de monitorear el tratamiento de mantenimiento es la determinación de cobre libre en el suero. Esto es igual a la diferencia entre el cobre total determinado cuantitativamente y el cobre de ceruloplasmina. Los pacientes tratados adecuadamente generalmente tendrán menos de 10 mcg de cobre / dL libre de suero. Rara vez es necesario exceder una dosis de 2 g / día. Si el paciente es intolerante a la terapia con Trolovol, el tratamiento alternativo es el clorhidrato de trientina.
En pacientes que no pueden tolerar hasta 1 g / día inicialmente, iniciar la dosis con 250 mg / día y aumentar gradualmente a la cantidad requerida, proporciona un control más cercano de los efectos del medicamento y puede ayudar a reducir la incidencia de reacciones adversas.
Cistinuria
Se recomienda que Trolovol se use junto con la terapia convencional. Al reducir la cistina urinaria, disminuye la cristaluria y la formación de piedra. En algunos casos, se ha informado que disminuye el tamaño e incluso se disuelve, piedras ya formadas.
La dosis habitual de Trolovol en el tratamiento de la cistinuria es de 2 g / día para adultos, con un rango de 1 a 4 g / día. Para pacientes pediátricos, la dosis puede basarse en 30 mg / kg / día. La cantidad diaria total debe dividirse en cuatro dosis. Si no son factibles cuatro dosis iguales, administre la porción más grande al acostarse. Si las reacciones adversas requieren una reducción en la dosis, es importante retener la dosis antes de acostarse.
Iniciar la dosis con 250 mg / día, y aumentar gradualmente a la cantidad requerida, proporciona un control más cercano de los efectos del medicamento y puede ayudar a reducir la incidencia de reacciones adversas.
Además de tomar Trolovol, los pacientes deben beber copiosamente. Es especialmente importante beber aproximadamente una pinta de líquido al acostarse y otra pinta una vez durante la noche cuando la orina está más concentrada y es más ácida que durante el día. Cuanto mayor sea la ingesta de líquidos, menor será la dosis requerida de Trolovol.
La dosis debe individualizarse en una cantidad que limite la excreción de cistina a 100-200 mg / día en aquellos sin antecedentes de piedras, y por debajo de 100 mg / día en aquellos que han tenido formación de piedra y / o dolor. Por lo tanto, al determinar la dosis, se debe tener en cuenta el defecto tubular inherente, el tamaño, la edad y la tasa de crecimiento del paciente, y su dieta y consumo de agua.
La prueba estándar de cianuro de nitroprusiato se ha informado útil como medida cualitativa de la dosis efectiva: † Agregue 2 ml de cianuro de sodio al 5 por ciento recién preparado a 5 ml de una alícuota de orina libre de proteínas las 24 horas y deje reposar diez minutos. Agregue 5 gotas de nitroprusside y mezcle sodio al 5 por ciento recién preparado. La cistina convertirá la mezcla magenta. Si el resultado es negativo, se puede suponer que la excreción de cistina es inferior a 100 mg / g de creatinina.
Aunque la penicilamina rara vez se excreta sin cambios, también convertirá la mezcla magenta. Si hay alguna pregunta sobre qué sustancia está causando la reacción, se puede hacer una prueba de cloruro férrico para eliminar la duda: agregue 3 por ciento de cloruro férrico en forma de gota a la orina. La penicilamina convertirá la orina en un azul que se desvanece rápidamente. La cistina no producirá ningún cambio en la apariencia.
Artritis reumatoide
La principal regla de tratamiento con Trolovol en la artritis reumatoide es la paciencia. El inicio de la respuesta terapéutica generalmente se retrasa. Se pueden requerir dos o tres meses antes de que se observe la primera evidencia de una respuesta clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Cuando el tratamiento con Trolovol se ha interrumpido debido a reacciones adversas u otras razones, el medicamento debe reintroducirse con precaución comenzando con una dosis más baja y aumentando lentamente.
Terapia inicial
El régimen de dosificación recomendado actualmente en la artritis reumatoide comienza con una dosis diaria única de 125 mg o 250 mg, que luego se incrementa a intervalos de uno a tres meses, en 125 mg o 250 mg / día, como lo indica la respuesta y tolerancia del paciente. Si se logra una remisión satisfactoria de los síntomas, la dosis asociada con la remisión debe continuarse (ver Terapia de mantenimiento). Si no hay mejoría y no hay signos de toxicidad potencialmente grave después de dos o tres meses de tratamiento con dosis de 500-750 mg / día, se pueden continuar aumentos de 250 mg / día a intervalos de dos a tres meses hasta que se realice una remisión satisfactoria. ocurre (ver Terapia de mantenimiento) o se desarrollan signos de toxicidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Si no hay una mejoría perceptible después de tres a cuatro meses de tratamiento con 1000 a 1500 mg de penicilamina / día, se puede suponer que el paciente no responderá y se debe suspender Trolovol.
Terapia de mantenimiento
La dosis de mantenimiento de Trolovol debe ser individualizada y puede requerir un ajuste durante el curso del tratamiento. Muchos pacientes responden satisfactoriamente a una dosis dentro del rango de 500-750 mg / día. Algunos necesitan menos.
Los cambios en los niveles de dosificación de mantenimiento pueden no reflejarse clínicamente o en la tasa de sedimentación de eritrocitos durante dos o tres meses después de cada ajuste de dosis.
Posteriormente, algunos pacientes requerirán un aumento en la dosis de mantenimiento para lograr la máxima supresión de la enfermedad. En aquellos pacientes que responden, pero que evidencian una supresión incompleta de su enfermedad después de los primeros seis a nueve meses de tratamiento, la dosis diaria de Trolovol puede aumentarse en 125 mg o 250 mg / día a intervalos de tres meses. Es inusual en la práctica actual emplear una dosis superior a 1 g / día, pero a veces se requiere hasta 1,5 g / día.
Manejo de exacerbaciones
Durante el curso del tratamiento, algunos pacientes pueden experimentar una exacerbación de la actividad de la enfermedad después de una buena respuesta inicial. Estos pueden ser autolimitados y pueden disminuir en doce semanas. Por lo general, se controlan mediante la adición de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, y solo si el paciente ha demostrado un verdadero fenómeno de "escape" (como lo demuestra la falla de la llamarada para disminuir dentro de este período de tiempo) debería aumentar el mantenimiento dosis ordinariamente se considerará.
En el paciente reumatoide, la poliartralgia migratoria debida a la penicilamina es extremadamente difícil de diferenciar de una exacerbación de la artritis reumatoide. La interrupción o una reducción sustancial en la dosis de Trolovol durante hasta varias semanas generalmente determinará cuál de estos procesos es responsable de la artralgia.
Duración de la terapia
No se ha determinado la duración óptima de la terapia con Trolovol en la artritis reumatoide. Si el paciente ha estado en remisión durante seis meses o más, se puede intentar una reducción gradual de la dosis gradual en decrementos de 125 mg o 250 mg / día a intervalos de aproximadamente tres meses.
Terapia concomitante con medicamentos
Trolovol no debe usarse en pacientes que reciben terapia de oro, medicamentos antipalúdicos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona (ver PRECAUCIONES). Otras medidas, como los salicilatos, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o los corticosteroides sistémicos, pueden continuar cuando se inicia la penicilamina. Después de que comience la mejora, los medicamentos analgésicos y antiinflamatorios pueden suspenderse lentamente según lo permitan los síntomas. La abstinencia de esteroides debe realizarse gradualmente, y pueden requerirse muchos meses de tratamiento con Trolovol antes de que los esteroides puedan eliminarse por completo.
Frecuencia de dosis
Según la experiencia clínica, se pueden administrar dosis de hasta 500 mg / día como una dosis diaria única. Se deben administrar dosis superiores a 500 mg / día en dosis divididas.
Excepto para el tratamiento de la enfermedad de Wilson o ciertos pacientes con cistinuria, el uso de penicilamina durante el embarazo está contraindicado (ver ADVERTENCIAS).
Aunque no se han informado estudios de leche materna en animales o humanos, las madres que reciben terapia con penicilamina no deben amamantar a sus bebés.
Los pacientes con antecedentes de anemia aplásica o agranulocitosis relacionada con la penicilamina no deben reiniciarse con penicilamina (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS).
Debido a su potencial para causar daño renal, la penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide con antecedentes u otra evidencia de insuficiencia renal.
ADVERTENCIAS
El uso de penicilamina se ha asociado con muertes debido a ciertas enfermedades como la anemia aplásica, la agranulocitosis, la trombocitopenia, el síndrome de Goodpasture y la miastenia gravis.
Debido a la posibilidad de que ocurran reacciones adversas hematológicas y renales graves en cualquier momento, análisis de orina de rutina, recuento de glóbulos blancos y diferenciales, determinación de hemoglobina, y el recuento directo de plaquetas debe hacerse dos veces por semana, junto con el monitoreo de la piel del paciente, ganglios linfáticos y temperatura corporal, durante el primer mes de terapia, cada dos semanas durante los próximos cinco meses, y mensualmente a partir de entonces. Se debe indicar a los pacientes que informen con prontitud el desarrollo de signos y síntomas de granulocitopenia y / o trombocitopenia, como fiebre, dolor de garganta, escalofríos, hematomas o sangrado. Los estudios de laboratorio anteriores deben repetirse rápidamente.
Se ha informado que la leucopenia y la trombocitopenia ocurren en hasta el cinco por ciento de los pacientes durante la terapia con penicilamina. La leucopenia es de la serie granulocítica y puede o no estar asociada con un aumento de eosinófilos. Una reducción confirmada en el CMB por debajo de 3500 / mm³ exige la interrupción de la terapia con penicilamina. La trombocitopenia puede ser idiosincrásica, con megakaryocitos disminuidos o ausentes en la médula, cuando es parte de una anemia aplásica. En otros casos, la trombocitopenia es presumiblemente inmune ya que se ha informado que el número de megakaryocytes en la médula es normal o, a veces, aumenta. El desarrollo de un recuento de plaquetas por debajo de 100,000 / mm³, incluso en ausencia de hemorragia clínica, requiere al menos un cese temporal de la terapia con penicilamina. Una caída progresiva en el recuento de plaquetas o el CMB en tres determinaciones sucesivas, a pesar de que los valores aún están dentro del rango normal, también requiere al menos una interrupción temporal.
La proteinuria y / o la hematuria pueden desarrollarse durante la terapia y pueden ser signos de advertencia de glomerulopatía membranosa que puede progresar a un síndrome nefrótico. La observación cercana de estos pacientes es esencial. En algunos pacientes, la proteinuria desaparece con la terapia continua; en otros, la penicilamina debe suspenderse. Cuando un paciente desarrolla proteinuria o hematuria, el médico debe determinar si es un signo de glomerulopatía inducida por fármacos o si no está relacionado con la penicilamina.
Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollan grados moderados de proteinuria pueden continuar con precaución con la terapia con penicilamina, siempre que se obtengan determinaciones cuantitativas de proteínas urinarias las 24 horas a intervalos de una a dos semanas. La dosis de penicilamina no debe aumentarse en estas circunstancias. La proteinuria que excede 1 g / 24 horas, o proteinuria que aumenta progresivamente, requiere la interrupción del fármaco o una reducción en la dosis. En algunos pacientes, se ha informado que la proteinuria es clara después de la reducción de la dosis.
En la artritis reumatoide, los pacientes con penicilamina deben suspenderse si se desarrolla hematuria macroscópica inexplicable o hematuria microscópica persistente.
En pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, los riesgos de la terapia continua con penicilamina en pacientes que manifiestan anomalías urinarias potencialmente graves deben sopesarse frente a los beneficios terapéuticos esperados.
Cuando se usa penicilamina en cistinuria, se recomienda una radiografía anual para cálculos renales. Las piedras de cistina se forman rápidamente, a veces en seis meses. Se puede requerir hasta un año o más para que desaparezcan las anomalías urinarias después de que se haya descontinuado la penicilamina.
Debido a informes poco frecuentes de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomiendan pruebas de función hepática cada seis meses durante la duración de la terapia. En la enfermedad de Wilson, se recomiendan cada tres meses, al menos durante el primer año de tratamiento.
El síndrome de Goodpasture ha ocurrido raramente. El desarrollo de hallazgos urinarios anormales asociados con hemoptisis e infiltrados pulmonares en rayos X requiere el cese inmediato de la penicilamina.
La bronquiolitis obliterativa se ha informado raramente. Se debe advertir al paciente que informe inmediatamente síntomas pulmonares, como disnea de esfuerzo, tos inexplicable o sibilancias. Los estudios de función pulmonar deben considerarse en ese momento.
Se ha informado el inicio de nuevos síntomas neurológicos con Trolovol (ver REACCIONES ADVERSAS). Ocasionalmente, los síntomas neurológicos empeoran durante el inicio de la terapia con Trolovol (ver INDICACIONES). Se ha informado que el síndrome miastenico a veces progresa a miastenia gravis. La ptosis y la diplopía, con debilidad de los músculos extraoculares, son a menudo signos tempranos de miastenia. En la mayoría de los casos, los síntomas de miastenia han disminuido después de la retirada de la penicilamina.
La mayoría de las diversas formas de pemphigus han ocurrido durante el tratamiento con penicilamina. Pemphigus vulgaris y pemphigus foliaceus se informan con mayor frecuencia, generalmente como una complicación tardía de la terapia. Las características similares a la seborrea de pemphigus foliaceus pueden ocultar un diagnóstico temprano. Cuando se sospecha de pemphigus, Trolovol debe suspenderse. El tratamiento ha consistido en altas dosis de corticosteroides solos o, en algunos casos, concomitantemente con un inmunosupresor. El tratamiento puede ser necesario solo por unas pocas semanas o meses, pero puede ser necesario continuar durante más de un año.
Una vez instituido para la enfermedad de Wilson o la cistinuria, el tratamiento con penicilamina debe, por regla general, continuar a diario. Las interrupciones durante unos pocos días han sido seguidas por reacciones de sensibilidad después de la reinstitución de la terapia.
Embarazo Categoría D
La penicilamina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que la penicilamina es teratogénica en ratas cuando se administra en dosis 6 veces más altas que la dosis más alta recomendada para uso humano. Se han informado defectos esqueléticos, paladares hendidos y toxicidad fetal (resorciones).
No hay estudios controlados sobre el uso de penicilamina en mujeres embarazadas. Aunque se han informado resultados normales, se han informado defectos congénitos característicos de cutis laxa y defectos congénitos asociados en bebés nacidos de madres que recibieron terapia con penicilamina durante el embarazo. La penicilamina debe usarse en mujeres en edad fértil solo cuando los beneficios esperados superen los posibles peligros. Se debe informar a las mujeres que reciben terapia con penicilamina que tienen potencial para tener hijos de este riesgo, informar de inmediato cualquier período menstrual perdido u otras indicaciones de posible embarazo, y seguir de cerca para el reconocimiento temprano del embarazo. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Enfermedad de Wilson
La experiencia reportada *** muestra que el tratamiento continuo con penicilamina durante el embarazo protege a la madre contra la recaída de la enfermedad de Wilson, y que la interrupción de la penicilamina tiene efectos nocivos en la madre, que pueden ser fatales.
Si se administra penicilamina durante el embarazo a pacientes con enfermedad de Wilson, se recomienda limitar la dosis diaria a 750 mg. Si se planifica la cesárea, la dosis diaria debe reducirse a 250 mg, pero no a una disminución, durante las últimas seis semanas de embarazo y postoperatorio hasta que se complete la cicatrización de la herida.
Cistinuria
Si es posible, no se debe administrar penicilamina durante el embarazo a mujeres con cistinuria (ver CONTRAINDICACIONES). Hay informes de mujeres con cistinuria en terapia con penicilamina que dieron a luz a bebés con defectos generalizados del tejido conectivo que murieron después de una cirugía abdominal. Si se siguen formando cálculos en estos pacientes, los beneficios de la terapia para la madre deben evaluarse contra el riesgo para el feto.
Artritis reumatoide
La penicilamina no debe administrarse a pacientes con artritis reumatoide que estén embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES) y debe suspenderse de inmediato en pacientes en quienes se sospecha o diagnostica un embarazo.
Hay un informe de que una mujer con artritis reumatoide tratada con menos de un gramo al día de penicilamina durante el embarazo dio a luz (entrega cesárea) a un bebé con retraso en el crecimiento, cara aplanada con amplio puente nasal, orejas bajas, cuello corto con pliegues de piel sueltos, y piel corporal inusualmente laxa.
PRECAUCIONES
Algunos pacientes pueden experimentar fiebre del fármaco, una marcada respuesta febril a la penicilamina, generalmente en la segunda a la tercera semana después del inicio de la terapia. La fiebre del fármaco a veces puede ir acompañada de una erupción cutánea macular.
En el caso de fiebre del fármaco en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria, la penicilamina debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya. Luego, la penicilamina debe reinstituirse con una pequeña dosis que aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis deseada. La terapia sistémica con esteroides puede ser necesaria y generalmente útil en pacientes en los que la fiebre del fármaco y la erupción cutánea se desarrollan varias veces.
En el caso de la fiebre del fármaco en pacientes con artritis reumatoide, debido a que hay otros tratamientos disponibles, se debe suspender la penicilamina y probar otra alternativa terapéutica ya que la experiencia indica que la reacción febril se repetirá en un porcentaje muy alto de pacientes tras la readministración de penicilamina.
La piel y las membranas mucosas deben observarse para detectar reacciones alérgicas. Se han producido erupciones tempranas y tardías. La erupción temprana ocurre durante los primeros meses de tratamiento y es más común. Suele ser una erupción pruriginosa, eritematosa, maculopapular o morbiliforme generalizada y se asemeja a la erupción alérgica observada con otras drogas. La erupción temprana generalmente desaparece pocos días después de suspender la penicilamina y rara vez se repite cuando el medicamento se reinicia a una dosis más baja. El prurito y la erupción temprana a menudo pueden controlarse mediante la administración concomitante de antihistamínicos. Con menos frecuencia, se puede ver una erupción tardía, generalmente después de seis meses o más de tratamiento, y requiere la interrupción de la penicilamina. Por lo general, está en el tronco, está acompañado de un prurito intenso y generalmente no responde a la terapia con corticosteroides tópicos. La erupción tardía puede tardar semanas en desaparecer después de detener la penicilamina y, por lo general, se repite si se reinicia el medicamento.
La aparición de una erupción farmacológica acompañada de fiebre, artralgia, linfadenopatía u otras manifestaciones alérgicas generalmente requiere la interrupción de la penicilamina.
Ciertos pacientes desarrollarán una prueba de anticuerpos antinucleares positivos (ANA) y algunos de estos pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos asociado con otros fármacos. El síndrome similar al lupus eritematoso no está asociado con hipocomplemencia y puede estar presente sin nefropatía. El desarrollo de una prueba positiva de ANA no exige la interrupción del medicamento; sin embargo, se debe alertar al médico sobre la posibilidad de que se desarrolle un síndrome similar al lupus eritematoso en el futuro.
Algunos pacientes pueden desarrollar ulceraciones orales que en algunos casos tienen la aparición de estomatitis aftosa. La estomatitis generalmente se repite en el re-desafío, pero a menudo se elimina en una dosis más baja. Aunque es raro, también se han informado que la queilosis, la glositis y la gingivostomatitis. Estas lesiones orales con frecuencia están relacionadas con la dosis y pueden impedir un mayor aumento en la dosis de penicilamina o requerir la interrupción del medicamento.
La hipogeusia (un embotamiento o disminución en la percepción del gusto) ha ocurrido en algunos pacientes. Esto puede durar de dos a tres meses o más y puede convertirse en una pérdida total de sabor; sin embargo, generalmente es autolimitado a pesar del tratamiento continuo con penicilamina. Tal deterioro del sabor es raro en pacientes con enfermedad de Wilson.
La penicilamina no debe usarse en pacientes que reciben terapia simultáneamente de oro, medicamentos antipalúdicos o citotóxicos, oxifenbutazona o fenilbutazona porque estos medicamentos también están asociados con reacciones adversas hematológicas y renales graves similares.
Los pacientes que han tenido una terapia de sal dorada interrumpida debido a una reacción tóxica importante pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves con penicilamina, pero no necesariamente del mismo tipo.
Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden tener en teoría sensibilidad cruzada a la penicilamina. La posibilidad de reacciones por contaminación de penicilamina por pequeñas cantidades de penicilina se ha eliminado ahora que la penicilamina se produce sintéticamente más que como un producto de degradación de la penicilina.
Los pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria deben recibir 25 mg / día de piridoxina durante la terapia, ya que la penicilamina aumenta el requerimiento de esta vitamina. Los pacientes también pueden recibir beneficios de una preparación multivitamínica, aunque no hay evidencia de que la deficiencia de otra vitamina que no sea piridoxina esté asociada con la penicilamina. En la enfermedad de Wilson, las preparaciones multivitamínicas deben estar libres de cobre.
Los pacientes con artritis reumatoide cuya nutrición se ve afectada también deben recibir un suplemento diario de piridoxina. No se deben administrar suplementos minerales, ya que pueden bloquear la respuesta a la penicilamina.
La deficiencia de hierro puede desarrollarse, especialmente en pacientes pediátricos y en mujeres menstruantes. En la enfermedad de Wilson, esto puede ser el resultado de agregar los efectos de la dieta baja en cobre, que probablemente también es baja en hierro, y la penicilamina a los efectos de la pérdida o el crecimiento de la sangre. En la cistinuria, una dieta baja en metionina puede contribuir a la deficiencia de hierro, ya que es necesariamente baja en proteínas. Si es necesario, se puede administrar hierro en cursos cortos, pero debe transcurrir un período de dos horas entre la administración de penicilamina y hierro, ya que se ha demostrado que el hierro administrado por vía oral reduce los efectos de la penicilamina.
La penicilamina provoca un aumento en la cantidad de colágeno soluble. En la rata, esto produce la inhibición de la curación normal y también una disminución en la resistencia a la tracción de la piel intacta. En el hombre, esto puede ser la causa de una mayor friabilidad de la piel en sitios especialmente sujetos a presión o trauma, como hombros, codos, rodillas, dedos de los pies y glúteos. Las extravasaciones de sangre pueden ocurrir y pueden aparecer como áreas purpúricas, con sangrado externo si la piel está rota o como vesículas que contienen sangre oscura. Ninguno de los dos es progresivo. No existe una asociación aparente con sangrado en otras partes del cuerpo y no se ha encontrado ningún defecto de coagulación asociado. La terapia con penicilamina puede continuar en presencia de estas lesiones. No pueden repetirse si se reduce la dosis. Otros efectos informados probablemente debido a la acción de la penicilamina sobre el colágeno son la arruga excesiva de la piel y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en los sitios de punción venosa y quirúrgicos.
Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina hacen que sea aconsejable considerar una reducción en la dosis a 250 mg / día, cuando se contempla la cirugía. La reinstitución de la terapia completa debe retrasarse hasta que se complete la cicatrización de la herida.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales a largo plazo con penicilamina. Hay un informe de que cinco de los diez ratones híbridos NZB propensos a enfermedades autoinmunes desarrollaron leucemia linfocítica después de 6 meses de tratamiento intraperitoneal con una dosis de 400 mg / kg de penicilamina 5 días por semana.
La penicilamina es directamente mutagénica a la cepa TA92 de S. typhimurium en la prueba de Ames; La mutagenicidad se ve reforzada por la fracción subcelular posmitocondrial renal 9. La penicilamina no induce mutaciones genéticas en las células V79 del hámster chino.
La penicilamina induce intercambios de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas en células de mamíferos cultivadas. No hay estudios disponibles sobre el efecto de la penicilamina sobre la fertilidad.
Embarazo
Embarazo Categoría D
(ver ADVERTENCIAS, Embarazo)
Madres lactantes
Ver CONTRAINDICACIONES.
Uso pediátrico
No se ha establecido la eficacia de Trolovol en la artritis reumatoide juvenil.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Trolovol están limitados en sujetos de 65 años o más; no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad avanzada de 65 años o más para determinar adecuadamente si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La revisión de los ensayos clínicos informados con penicilamina en los ancianos sugiere un mayor riesgo que en los pacientes más jóvenes de erupción cutánea general y anormalidad del gusto. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otros medicamentos.
Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se recomienda un control cuidadoso de la función renal.
REFERENCIAS
*** Scheinberg, I.H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dic. 18 de 1975. 8838-00
La penicilamina es un medicamento con una alta incidencia de reacciones adversas, algunas de las cuales son potencialmente fatales. Por lo tanto, es obligatorio que los pacientes que reciben terapia con penicilamina permanezcan bajo estrecha supervisión médica durante todo el período de administración del medicamento (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
Se observan incidencias reportadas (%) para las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con artritis reumatoide, en base a 17 ensayos clínicos representativos informados en la literatura (1270 pacientes).
Alérgico
Prurito generalizado, erupciones tempranas y tardías (5%), pemphigus (ver ADVERTENCIAS), y se han producido erupciones farmacológicas que pueden estar acompañadas de fiebre, artralgia o linfadenopatía (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Algunos pacientes pueden mostrar un síndrome similar al lupus eritematoso similar al lupus inducido por fármacos producido por otros agentes farmacológicos (ver PRECAUCIONES).
Se han producido urticaria y dermatitis exfoliativa.
Se ha informado tiroiditis; Se ha informado hipoglucemia en asociación con anticuerpos antiinsulina. Estas reacciones son extremadamente raras.
Algunos pacientes pueden desarrollar una poliartralgia migratoria, a menudo con sinovitis objetiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Gastrointestinal
Puede producirse anorexia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos o diarrea ocasional (17%).
Se han producido casos aislados de úlcera péptica reactivada, al igual que disfunción hepática, incluida insuficiencia hepática, y pancreatitis. Raramente se han notificado colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. Ha habido algunos informes de aumento de la fosfatasa alcalina sérica, la deshidrogenasa láctica y las pruebas positivas de floculación de cefalina y turbidez de timol.
Algunos pacientes pueden informar un embotamiento, disminución o pérdida total de percepción del gusto (12%); o puede desarrollar ulceraciones orales. Aunque es raro, se han informado que son quilosis, glositis y gingivostomatitis (ver PRECAUCIONES).
Los efectos secundarios gastrointestinales generalmente son reversibles después de la interrupción de la terapia.
Hematológico
La penicilamina puede causar depresión de la médula ósea (ver ADVERTENCIAS). Se han producido leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han informado muertes como resultado de trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia sideroblástica.
También se han informado púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica, aplasia de glóbulos rojos, monocitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis.
Renal
Los pacientes que reciben terapia con penicilamina pueden desarrollar proteinuria (6%) y / o hematuria que, en algunos, puede progresar al desarrollo del síndrome nefrótico como resultado de una glomerulopatía membranosa compleja inmune (ver ADVERTENCIAS). Se ha informado de insuficiencia renal.
Sistema nervioso central
Tinnitus, neuritis óptica y neuropatías periféricas sensoriales y motoras (incluida la poliradiculoneuropatía, es decir., Síndrome de Guillain-Barré) han sido reportados. La debilidad muscular puede o no ocurrir con las neuropatías periféricas. Trastornos visuales y psíquicos; trastornos mentales; y se han informado agitación y ansiedad.
Neuromuscular
Miastenia gravis (ver ADVERTENCIAS); distonía.
Otro
Las reacciones adversas que se han informado rara vez incluyen tromboflebitis; hiperpirexia (ver PRECAUCIONES); caída de cabello o alopecia; liquen planus; polimiositis dermatomiositis; hiperplasia mamaria; elastosis perforans serpiginosa; necrólisis epidérmica tóxica; anetoderma (atrofia macular cutánea); y el síndrome de Goodpasture, una glomerulonefritis grave y finalmente mortal asociada con hemorragia intraalveolar ( ADVERTENCIAS). También se ha informado de vasculitis, incluida vasculitis renal fatal. Se han notificado alveolitis alérgica, bronquiolitis obliterativa, neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes con artritis reumatoide grave, algunos de los cuales estaban recibiendo penicilamina. El asma bronquial también se ha informado.
Se ha informado un aumento de la friabilidad de la piel, una arruga excesiva de la piel y el desarrollo de pequeñas pápulas blancas en los sitios de punción venosa y quirúrgicos (ver PRECAUCIONES); Síndrome de uñas amarillas.
La acción quelante del medicamento puede causar una mayor excreción de otros metales pesados como zinc, mercurio y plomo.
Ha habido informes que asocian la penicilamina con la leucemia. Sin embargo, las circunstancias involucradas en estos informes son tales que no se ha establecido una relación de causa y efecto con el medicamento.
No se proporciona información.
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