Aubagio

AUBAGIO^® está indicado para el tratamiento de pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple.

La dosis recomendada de AUBAGIO es de 7 mg o 14 mg por vía oral una vez al día. AUBAGIO puede tomarse con o sin alimentos.

Monitoreo para evaluar la seguridad

• Obtener los niveles de transaminas y bilirrubinas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con AUBAGIO. Controle los niveles de ALT al menos mensualmente durante seis meses después de comenzar AUBAGIO.
• Obtener un recuento completo de glóbulos (CBC) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con AUBAGIO. El monitoreo adicional debe basarse en signos y síntomas de infección.
• Antes de iniciar AUBAGIO, examinar a los pacientes para detectar la infección de tuberculosis latente con un análisis cutáneo de tuberculina o un análisis de sangre para detectar la infección por Mycobacterium tuberculosis.
• Excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento con AUBAGIO en mujeres de potencial reproductivo.
• Controle la presión arterial antes de comenzar el tratamiento con AUBAGIO y periódicamente después.

AUBAGIO está contraindicado en / con:

• Pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que no usan anticonceptivos efectivos. AUBAGIO puede causar daño fetal.
• Pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a teriflunomida, leflunomida o a cualquiera de los ingredientes inactivos en AUBAGIO. Las reacciones han incluido anafilaxia, angioedema y reacciones cutáneas graves.
• Coadministración con leflunomida.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado

PRECAUCIONES

Hepatotoxicidad

En algunos pacientes tratados con leflunomida, que está indicado para la artritis reumatoide, se han notificado lesiones hepáticas graves que incluyen insuficiencia hepática mortal y disfunción. Se esperaría un riesgo similar para teriflunomida porque las dosis recomendadas de teriflunomida y leflunomida dan lugar a un rango similar de concentraciones plasmáticas de teriflunomida. Los pacientes con enfermedad hepática preexistente pueden tener un mayor riesgo de desarrollar transaminasas séricas elevadas al tomar AUBAGIO. Los pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica preexistente, o aquellos con alanina aminotransferasa sérica (ALT) superior a dos veces el límite superior de la normalidad (ULN) antes de iniciar el tratamiento, normalmente no deben ser tratados con AUBAGIO. AUBAGIO está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave

En ensayos controlados con placebo, se produjo una ALT superior a tres veces la del LSN en 61/1045 (5.8%) y 62/1002 (6.2%) de los pacientes que recibieron AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente, y 38/997 (3.8%) de pacientes que reciben placebo, durante el período de tratamiento. Estas elevaciones ocurrieron principalmente dentro del primer año de tratamiento. La mitad de los casos volvieron a la normalidad sin drogas interrupción. En ensayos clínicos, si la elevación de ALT fue mayor que tres veces el LSN en dos en pruebas consecutivas, se suspendió AUBAGIO y los pacientes se sometieron a una eliminación acelerada procedimiento. De los pacientes que se sometieron a la interrupción y eliminación acelerada en ensayos controlados, la mitad volvió a valores normales o cercanos a los normales dentro de 2 meses

Un paciente en los ensayos controlados desarrolló ALT 32 veces el LSN e ictericia 5 meses después Iniciación del tratamiento con AUBAGIO 14 mg. El paciente fue hospitalizado durante 5 semanas y se recuperó después de plasmaféresis y colestiramina procedimiento de eliminación acelerada. No se pudo descartar la lesión hepática inducida por AUBAGIO en este paciente.

Obtener los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina dentro de los 6 meses anteriores al inicio de AUBAGIO terapia. Controle los niveles de ALT al menos mensualmente durante seis meses después de comenzar AUBAGIO. Considerar seguimiento adicional cuando AUBAGIO se administra con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Considere suspender AUBAGIO si aumenta la transaminasa sérica (más de tres veces la ULN) se confirma. Monitorear la transaminasa sérica y la bilirrubina en el tratamiento con AUBAGIO, especialmente en pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura. Si Se sospecha que la lesión hepática es inducida por AUBAGIO, suspenda AUBAGIO y comience un procedimiento de eliminación acelerada y supervisar las pruebas hepáticas semanal hasta normalizado. Si la lesión hepática inducida por AUBAGIO es poco probable porque alguna otra se ha encontrado una causa probable, se puede considerar la reanudación del tratamiento con AUBAGIO

Teratogenicidad

AUBAGIO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La teratogenicidad y la letalidad embriofetal se produjeron en estudios de reproducción en animales en múltiples especies animales a exposiciones plasmáticas a teriflunomida similares o inferiores a las de los seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MHRD) de 14 mg/día.

AUBAGIO está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que no utilizan anticonceptivos efectivos.

Procedimiento para la eliminación acelerada de teriflunomida

La teriflunomida se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, se tarda un promedio de 8 meses en alcanzar concentraciones plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, aunque debido a las variaciones individuales en el aclaramiento del fármaco puede tardar hasta 2 años. Se podría utilizar un procedimiento de eliminación acelerada en cualquier momento después de la interrupción de AUBAGIO. La eliminación se puede acelerar mediante cualquiera de los siguientes procedimientos:

• Administración de colestiramina 8 g cada 8 horas durante 11 días. Si la colestiramina 8 g tres veces al día no es bien tolerada, se puede usar colestiramina 4 g tres veces al día.
• Administración de 50 g de polvo de carbón activado oral cada 12 horas durante 11 días.

Si cualquiera de los dos procedimientos de eliminación es mal tolerado, no es necesario que los días de tratamiento sean consecutivos a menos que sea necesario reducir rápidamente la concentración plasmática de teriflunomida.

Al cabo de 11 días, ambos regímenes aceleraron con éxito la eliminación de teriflunomida, lo que llevó a una disminución de más del 98% en las concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

El uso del procedimiento de eliminación acelerada puede dar lugar a un retorno de la actividad de la enfermedad si el paciente hubiera estado respondiendo al tratamiento con AUBAGIO.

Efectos de la médula ósea/Potencial de inmunosupresión/Infecciones

Efectos de la médula ósea

En los ensayos controlados con placebo con 7 mg y 14 mg de AUBAGIO se observó una disminución media en comparación con el valor basal en el recuento de glóbulos blancos (WBC) de aproximadamente el 15% (principalmente neutrófilos y linfocitos) y en el recuento de plaquetas de aproximadamente el 10%. La disminución del recuento medio de glóbulos blancos se produjo durante las primeras 6 semanas y el recuento de glóbulos blancos se mantuvo bajo durante el tratamiento. En estudios controlados con placebo, recuento de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L se observó en el 12% y el 16% de los pacientes que recibieron AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente, en comparación con el 7% de los pacientes que recibieron placebo, recuento de linfocitos <0,8 × 10⁹Se observó/L en el 10% y el 12% de los pacientes que recibieron AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente, en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron placebo. No se notificaron casos de pancitopenia grave en los ensayos clínicos previos a la comercialización de AUBAGIO, pero se han notificado casos raros de pancitopenia y agranulocitosis en el entorno poscomercialización con leflunomida. Se esperaría un riesgo similar para AUBAGIO. Casos de trombocitopenia con AUBAGIO, incluidos casos raros con recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm³, haber sido reportado en el ajuste de postmarketing. Obtener un recuento completo de glóbulos (CBC) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con AUBAGIO. El seguimiento adicional debe basarse en signos y síntomas sugestivos de supresión de la médula ósea.

Riesgo de detección de infección/tuberculosis

Los pacientes con infecciones agudas o crónicas activas no deben comenzar el tratamiento hasta que se resuelva la infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, considere suspender el tratamiento con AUBAGIO y utilizar un procedimiento de eliminación acelerada. Vuelva a evaluar los beneficios y riesgos antes de reanudar la terapia. Indique a los pacientes que reciben AUBAGIO que informen a un médico de los síntomas de infecciones.

AUBAGIO no se recomienda para pacientes con inmunodeficiencia grave, enfermedad de la médula ósea o infecciones graves e incontroladas. Los medicamentos como AUBAGIO que tienen potencial de inmunosupresión pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas.

En estudios controlados con placebo de AUBAGIO, no se observó un aumento general del riesgo de infecciones graves con AUBAGIO 7 mg (2.2%) o 14 mg (2.7%) en comparación con placebo (2.2%).

Sin embargo, se produjo un caso mortal de sepsis por neumonía por Klebsiella en un paciente que tomó AUBAGIO 14 mg durante 1,7 años. Se han notificado infecciones fatales en el entorno posterior a la comercialización en pacientes que recibieron leflunomida, especialmente Pneumocystis jiroveci neumonía y aspergilosis. La mayoría de los informes fueron confundidos por el tratamiento inmunosupresor concomitante y / o enfermedad comórbida que, además de la enfermedad reumatoide, puede predisponer a los pacientes a la infección. En estudios clínicos con AUBAGIO, se ha observado reactivación de la hepatitis por citomegalovirus.

En estudios clínicos con AUBAGIO, se han observado casos de tuberculosis. Antes de iniciar AUBAGIO, examinar a los pacientes para detectar la infección tuberculosa latente con un análisis cutáneo de tuberculina o con un análisis de sangre para detectar la infección por Mycobacterium tuberculosis. AUBAGIO no se ha estudiado en pacientes con un análisis de tuberculosis positivo, y se desconoce la seguridad de AUBAGIO en individuos con infección de tuberculosis latente. Para los pacientes que dan resultados positivos en el cribado de tuberculosis, tratar por la práctica médica estándar antes del tratamiento con AUBAGIO.

Vacunación

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunas vivas en pacientes que toman AUBAGIO. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Se debe tener en cuenta la larga vida media de AUBAGIO al contemplar la administración de una vacuna viva después de suspender AUBAGIO.

Maligno

El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores. Existe un potencial de inmunosupresión con AUBAGIO. En los ensayos clínicos de AUBAGIO no se notificó un aumento aparente de la incidencia de tumores malignos y trastornos linfoproliferativos, pero se necesitarían estudios más grandes y a largo plazo para determinar si existe un mayor riesgo de malignidad o trastornos linfoproliferativos con AUBAGIO.

Hipersensibilidad y reacciones graves de la piel

AUBAGIO puede causar anafilaxia y reacciones alérgicas graves. Los signos y síntomas han incluido disnea, urticaria y angioedema, incluidos labios, ojos, garganta y lengua.

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, incluidos casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y un caso mortal de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), con AUBAGIO.

En pacientes tratados con leflunomida, el compuesto original, también se han notificado casos muy raros de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de anafilaxia y angioedema y los signos y síntomas que pueden indicar una reacción cutánea grave. Informar a los pacientes que una fiebre asociada con signos de afectación del sistema de otros órganos (por ejemplo, erupción cutánea, linfadenopatía o disfunción hepática) puede estar relacionada con el fármaco. Indique a los pacientes que interrumpan AUBAGIO y busquen atención médica inmediata en caso de que se presenten estos signos y síntomas. Suspenda AUBAGIO, a menos que las reacciones claramente no estén relacionadas con el medicamento, y comience inmediatamente un procedimiento de eliminación acelerada. En tales casos, los pacientes no deben volver a exponerse a teriflunomida.

Neuropatía Periférica

En estudios controlados con placebo, neuropatía periférica, que incluye tanto polineuropatía como mononeuropatía (e.g., síndrome del túnel carpiano), ocurrió con más frecuencia en pacientes que tomaron AUBAGIO que en pacientes que tomaron placebo. La incidencia de neuropatía periférica confirmada por estudios de conducción nerviosa fue de 1.4% (13 pacientes) y 1.9% (17 pacientes) de pacientes que reciben 7 mg y 14 mg de AUBAGIO, respectivamente, en comparación con 0.4% recibiendo placebo (4 pacientes). El tratamiento se interrumpió en 0.7% (8 pacientes) con neuropatía periférica confirmada (3 pacientes que recibieron AUBAGIO 7 mg y 5 pacientes que recibieron AUBAGIO 14 mg). Cinco de ellos se recuperaron tras la interrupción del tratamiento. No todos los casos de neuropatía periférica se resolvieron con el tratamiento continuo. La neuropatía periférica también se produjo en pacientes que recibieron leflunomida

La edad mayor de 60 años, los medicamentos neurotóxicos concomitantes y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma AUBAGIO desarrolla síntomas consistentes con neuropatía periférica, como entumecimiento bilateral u hormigueo de manos o pies, considere suspender el tratamiento con AUBAGIO y realizar un procedimiento de eliminación acelerada.

Aumento de la presión arterial

En estudios controlados con placebo, el cambio medio desde el inicio hasta el final del estudio en la presión arterial sistólica fue 2.3 mmHg y 2.7 mmHg para AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente, y -0.6 mmHg para placebo. El cambio desde el inicio en la presión arterial diastólica fue 1.4 mmHg y 1.9 mmHg para AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente, y -0.3 mmHg para placebo. La hipertensión fue una reacción adversa en 3.1% y 4.3% de los pacientes tratados con 7 mg o 14 mg de AUBAGIO en comparación con 1.8% para placebo. Controle la presión arterial antes de comenzar el tratamiento con AUBAGIO y periódicamente después. Se debe controlar adecuadamente la presión arterial elevada durante el tratamiento con AUBAGIO

Efectos respiratorios

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial, incluida la neumonitis intersticial aguda, con AUBAGIO en el entorno posterior a la comercialización.

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial y empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial preexistente durante el tratamiento con leflunomida. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser fatal y puede presentarse de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento con una presentación clínica variable. Los síntomas pulmonares de nueva aparición o empeoramiento, como tos y disnea, con o sin fiebre asociada, pueden ser motivo de interrupción del tratamiento y de investigación adicional, según corresponda. Si es necesaria la interrupción del medicamento, considere el inicio de un procedimiento de eliminación acelerada.

Uso concomitante con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras

No se ha evaluado la administración conjunta con tratamientos antineoplásicos o inmunosupresores utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los estudios de seguridad en los que AUBAGIO se administró de forma concomitante con otros tratamientos inmunomoduladores durante hasta un año (interferón beta, acetato de glatirámero) no revelaron ningún problema específico de seguridad. La seguridad a largo plazo de estas combinaciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple no se ha establecido.

En cualquier situación en la que se tome la decisión de cambiar de AUBAGIO a otro agente con un potencial conocido de supresión hematológica, sería prudente controlar la toxicidad hematológica, ya que habrá superposición de la exposición sistémica a ambos compuestos. El uso de un procedimiento de eliminación acelerada puede disminuir este riesgo, pero también puede resultar potencialmente en el retorno de la actividad de la enfermedad si el paciente hubiera estado respondiendo al tratamiento con AUBAGIO.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).

Se requiere una Guía de Medicamentos para su distribución con AUBAGIO.

Hepatotoxicidad

Informar a los pacientes que AUBAGIO puede aumentar las enzimas hepáticas y que sus enzimas hepáticas serán comprobado antes de empezar AUBAGIO y durante al menos 6 meses mientras estén tomando AUBAGIO. Aconsejar a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico si tienen alguna náusea inexplicable, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura.

Importancia de prevenir el embarazo

• Informar a los pacientes que en base a estudios en animales, AUBAGIO puede causar daño fetal.
• Aconsejar a las mujeres del potencial reproductivo de la necesidad de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con AUBAGIO y hasta la finalización de un procedimiento de eliminación acelerada. Indíqueles que se puede utilizar un procedimiento de eliminación acelerada en cualquier momento después de la interrupción de AUBAGIO.
• Indique al paciente que si sospecha o confirma el embarazo, debe informar inmediatamente a su médico.
• Instruir a los hombres que toman AUBAGIO y no desean tener un hijo a usar anticonceptivos efectivos para minimizar cualquier posible riesgo para el feto, sus parejas femeninas también deben utilizar anticonceptivos eficaces.
• Aconsejar a los hombres que deseen tener un hijo a interrumpir el uso de AUBAGIO y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada.

Registro de exposición al embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que supervisa los resultados del embarazo en mujeres expuestas a AUBAGIO durante el embarazo.

Disponibilidad de un procedimiento de eliminación acelerada

Aconseje a los pacientes que AUBAGIO puede permanecer en la sangre hasta 2 años después de la última dosis y que se puede utilizar un procedimiento de eliminación acelerada si es necesario.

Riesgo de infecciones

Informe a los pacientes que pueden desarrollar una disminución de sus recuentos de glóbulos blancos y que se verificarán sus recuentos sanguíneos antes de comenzar con AUBAGIO.

Informe a los pacientes que pueden tener más probabilidades de contraer infecciones al tomar AUBAGIO y que deben ponerse en contacto con su médico si desarrollan síntomas de infección, especialmente en caso de fiebre.

Aconsejar a los pacientes que se debe evitar el uso de algunas vacunas durante el tratamiento con AUBAGIO y durante al menos 6 meses después de la interrupción.

Reacciones alérgicas graves

Aconsejar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con AUBAGIO y buscar atención médica inmediata si se presentan signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Los signos y síntomas incluyen disnea, urticaria y angioedema, incluyendo labios, ojos, garganta y lengua o erupción cutánea.

Neuropatía Periférica

Informar a los pacientes que pueden desarrollar neuropatía periférica. Aconseje a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico si desarrollan síntomas de neuropatía periférica, como entumecimiento u hormigueo en manos o pies.

Aumento de la presión arterial

Informe a los pacientes que AUBAGIO puede aumentar la presión arterial.

Lactancia

Informe a los pacientes que no se sabe si este medicamento está presente en la leche humana. Aconseje a los pacientes, si están considerando amamantar, que discutan esto con su proveedor de atención médica para decidir si tomarán AUBAGIO o amamantarán. Aconseje a los pacientes que no deben hacer ambas cosas.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se observaron pruebas de carcinogenicidad en los bioensayos de carcinogenicidad de por vida en ratones y ratas. En ratón, teriflunomida se administró por vía oral a dosis de hasta 12 mg/kg/día durante un máximo de 95-104 semanas, las exposiciones plasmáticas a teriflunomida (AUC) a la dosis más alta probada son aproximadamente 3 veces las que en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 14 mg/día). En ratas, se administró teriflunomida por vía oral a dosis de hasta 4 mg/kg/día durante hasta 97-104 semanas, los AUC de teriflunomida en plasma a las dosis más altas probadas son menores que en humanos en la MRHD.

Mutagénesis

La teriflunomida fue negativa en el Inicio ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), el Inicio Ensayo HPRT, y en en vivo micronúcleo y ensayos de aberración cromosómica. La teriflunomida fue positiva en un Inicio ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos, con y sin activación metabólica. La adición de uridina (para complementar la reserva de pirimidina) redujo la magnitud del efecto clastogénico, sin embargo, la teriflunomida fue positiva en el Inicio Ensayo de aberración cromosómica, incluso en presencia de uridina.

La 4-Trifluorometilanilina (4-TFMA), un metabolito menor de teriflunomida, fue positiva en el Inicio ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), el Inicio Ensayo de HPRT, y el Inicio ensayo de aberración cromosómica en células de mamíferos. 4-TFMA fue negativo en en vivo micronúcleo y ensayos de aberración cromosómica.

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de teriflunomida (0, 1, 3, 10 mg/kg/día) a ratas macho antes y durante el apareamiento (a hembras no tratadas) no produjo efectos adversos sobre la fertilidad, sin embargo, se observó una reducción del recuento de espermatozoides epidídimos en las dosis medias y altas probadas. La dosis sin efecto para toxicidad reproductiva en ratas macho (1 mg/kg) es menor que la MRHD en un mg/m² base.

La administración oral de teriflunomida (0, 0,84, 2,6, 8,6 mg/kg/día) a ratas hembra, antes y durante el apareamiento (a machos no tratados) y continuando hasta el día de gestación 6, dio lugar a embriooletalidad, reducción del peso corporal fetal y/o malformaciones en todas las dosis probadas. Debido a la marcada embrioletalidad en la dosis más alta probada, no se disponía de fetos para la evaluación. La dosis más baja probada es menor que la MRHD en un mg/m² base.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Registro de exposición al embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que supervisa los resultados del embarazo en mujeres expuestas a AUBAGIO durante el embarazo. Se alienta a los proveedores de atención médica y a los pacientes a reportar embarazos llamando al 1-800-745-4447, opción 2.

Resumen del riesgo

AUBAGIO está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces debido a la posibilidad de daño fetal según los datos de los animales. Los datos humanos no están disponibles en este momento para informar la presencia o ausencia de riesgo asociado a fármacos con el uso de AUBAGIO durante el embarazo.

En estudios de reproducción en animales en ratas y conejos, la administración oral de teriflunomida durante la organogénesis causó teratogenicidad y embrioletalidad a exposiciones plasmáticas (AUC) inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos (MHRD) de 14 mg/día.

UU., El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en la población indicada.

Consideraciones clínicas

Las mujeres que deseen quedar embarazadas deben interrumpir el uso de AUBAGIO y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada para disminuir la concentración plasmática de teriflunomida a menos de 0,02 mg/L (0,02 mcg/ml). Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml). Se espera que las concentraciones plasmáticas humanas de teriflunomida inferiores a 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) tengan un riesgo embriofetal mínimo.

Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, suspenda el tratamiento con AUBAGIO, informe a la paciente del riesgo potencial para el feto y realice el procedimiento de eliminación acelerada del medicamento para alcanzar concentraciones plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). Remitir al paciente a un obstetra/ginecólogo, preferiblemente con experiencia en toxicidad reproductiva, para una evaluación y asesoramiento adicionales.

Datos

Datos de animales

Cuando se administró teriflunomida (dosis orales de 1, 3 o 10 mg/kg/día) a ratas gestantes durante todo el período de organogénesis, se observaron altas incidencias de malformación fetal (principalmente craneofacial y defectos esqueléticos axiales y apendiculares) y muerte embriofetal a dosis no asociadas con toxicidad materna. Se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal después de la administración en varias etapas a lo largo de la organogénesis. La exposición plasmática materna al nivel sin efecto (1,0 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas fue menor que la de los seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 14 mg/día).

La administración de teriflunomida (dosis orales de 1, 3,5 o 12 mg/kg/día) a conejas gestantes durante toda la organogénesis dio lugar a altas incidencias de malformación fetal (principalmente defectos craneofaciales y axiales y esqueléticos apendiculares) y muerte embriofetal a dosis asociadas con una toxicidad materna mínima. La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto (1,0 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo embriofetal en conejos fue menor que la de los seres humanos en la MRHD.

En estudios en los que se administró teriflunomida (dosis orales de 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 o 1,0 mg/kg/día) a ratas durante la gestación y la lactancia, se observó disminución del crecimiento, anormalidades en los ojos y la piel y altas incidencias de malformación (defectos en las extremidades) y muerte postnatal en la descendencia a dosis La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas (0,10 mg/kg/día) fue menor que la de los seres humanos en la MRHD.

En los estudios de reproducción animal de leflunomida, la embrioletalidad y los efectos teratogénicos fueron observado en ratas y conejos gestantes con exposiciones plasmáticas a teriflunomida (AUC) clínicamente relevantes o por debajo de ellas. En estudios de reproducción publicados en ratones preñados, leflunomida era embriolethal y aumentó la incidencia de malformaciones (cráneofacial, axial esquelético, corazón y gran vaso). La suplementación con uridina exógena redujo los efectos teratogénicos en ratones gestantes, lo que sugiere que el modo de acción (inhibición de la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa) es el mismo para la eficacia terapéutica y la toxicidad para el desarrollo.

A las dosis recomendadas en humanos, la teriflunomida y la leflunomida dan como resultado un rango similar de concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

Lactancia

Resumen del riesgo

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Se detectó teriflunomida en leche de rata tras una única dosis oral.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de AUBAGIO de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de AUBAGIO o de la condición materna subyacente.

Hembras y machos de potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

Excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento con AUBAGIO en mujeres con potencial reproductivo. Aconseje a las mujeres que notifiquen inmediatamente a su proveedor de atención médica si se produce un embarazo o se sospecha durante el tratamiento.

Anticoncepción

Femenino

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras toman AUBAGIO. Si se interrumpe AUBAGIO, se debe continuar el uso de anticonceptivos hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/ml).

Las mujeres con potencial reproductivo que deseen quedar embarazadas deben someterse a un procedimiento de eliminación acelerada. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml).

Masculino

AUBAGIO se detecta en el semen humano. No se han realizado estudios en animales para evaluar específicamente el riesgo de toxicidad fetal mediada por hombres. Para minimizar cualquier posible riesgo, los hombres que no deseen tener un hijo y sus parejas femeninas deben usar anticonceptivos efectivos. Los hombres que deseen tener un hijo deben interrumpir el uso de AUBAGIO y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada o esperar hasta la verificación de que la concentración plasmática de teriflunomida es inferior a 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml).

Infertilidad

La administración de teriflunomida a ratas macho no produjo efectos adversos sobre la fertilidad. Sin embargo, se observó una reducción del recuento de espermatozoides epidídimos. No se han evaluado los efectos de AUBAGIO sobre la fertilidad en humanos.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de AUBAGIO no incluyeron pacientes mayores de 65 años.

Deterioro hepático

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de teriflunomida en la insuficiencia hepática grave. AUBAGIO está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave.

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte de la información de prescripción:

• Hepatotoxicidad
• Efectos de la médula ósea/Potencial de inmunosupresión/Infecciones
• Hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves
• Neuropatía Periférica
• Aumento de la presión arterial
• Efectos respiratorios

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Un total de 2047 pacientes que recibieron AUBAGIO (7 mg o 14 mg una vez al día) constituyeron la población de seguridad en el análisis agrupado de estudios controlados con placebo en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple, de estos, el 71% eran mujeres. La edad promedio fue de 37 años.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos controlados con placebo con tasas que fueron al menos 2% para los pacientes con AUBAGIO y también al menos 2% por encima de la tasa en los pacientes con placebo. Los más comunes fueron dolor de cabeza, aumento de ALT, diarrea, alopecia y náuseas. La reacción adversa más comúnmente asociada con la interrupción fue un aumento de la ALT (3,3%, 2,6% y 2,3% de todos los pacientes en los grupos de tratamiento con AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg y placebo, respectivamente).

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios agrupados controlados por placebo en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple

Muertes cardiovasculares

Se notificaron cuatro muertes cardiovasculares, incluidas tres muertes súbitas, y un infarto de miocardio en un paciente con antecedentes de hiperlipidemia e hipertensión entre aproximadamente 2600 pacientes expuestos a AUBAGIO en la base de datos previa a la comercialización. Estas muertes cardiovasculares ocurrieron durante estudios de extensión no controlados, uno a nueve años después del inicio del tratamiento. No se ha establecido una relación entre AUBAGIO y la muerte cardiovascular.

Insuficiencia renal aguda

En estudios controlados con placebo, los valores de creatinina aumentaron más del 100% con respecto al valor basal en 8/1045 (0,8%) pacientes del grupo de 7 mg AUBAGIO y 6/1002 (0,6%) pacientes del grupo de 14 mg AUBAGIO frente a 4/997 (0,4%) pacientes del grupo de placebo. Estas elevaciones fueron transitorias. Algunas elevaciones fueron acompañadas por hiperpotasemia. AUBAGIO puede causar nefropatía aguda por ácido úrico con insuficiencia renal aguda transitoria porque AUBAGIO aumenta el aclaramiento renal por ácido úrico.

Hipofosfatemia

En los ensayos clínicos, el 18% de los pacientes tratados con AUBAGIO presentaron hipofosfatemia con niveles de fósforo sérico de al menos 0,6 mmol/L, en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo, el 4% de los pacientes tratados con AUBAGIO presentaron hipofosfatemia con niveles de fósforo sérico de al menos 0,3 mmol/L pero menores de 0,6 mmol/L, Ningún paciente en ningún grupo de tratamiento presentó un fósforo sérico inferior a 0,3 mmol/L.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de AUBAGIO. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Reacciones de hipersensibilidad, algunas de las cuales fueron graves, como anafilaxia y angioedema
• Reacciones cutáneas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica y Stevens-Johnson síndrome
• Trombocitopenia
• Enfermedad pulmonar intersticial
• Pancreatitis

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS

Efecto de AUBAGIO sobre los sustratos CYP2C8

Teriflunomide es un inhibidor de CYP2C8 en vivo. En pacientes que toman AUBAGIO, la exposición de medicamentos metabolizados por CYP2C8 (p. ej., paclitaxel, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona) puede aumentar. Controle a estos pacientes y ajuste la dosis del fármaco concomitante metabolizado por CYP2C8 según sea necesario.

Efecto de AUBAGIO sobre la warfarina

La administración conjunta de AUBAGIO con warfarina requiere una estrecha monitorización de la relación internacional normalizada (INR) porque AUBAGIO puede disminuir el INR máximo en aproximadamente un 25%.

Efecto de AUBAGIO en los anticonceptivos orales

AUBAGIO puede aumentar las exposiciones sistémicas de etinilestradiol y levonorgestrel. Se debe considerar el tipo o la dosis de anticonceptivos utilizados en combinación con AUBAGIO.

Efecto de AUBAGIO sobre los sustratos CYP1A2

La teriflunomida puede ser un inductor débil de CYP1A2 en vivo. En pacientes que toman AUBAGIO, exposición de fármacos metabolizados por CYP1A2 (por ejemplo, alosetrón, duloxetina, teofilina, tizanidina) se puede reducir. Controle a estos pacientes y ajuste la dosis de los medicamentos concomitantes) metabolizado por CYP1A2 según sea necesario.

Efecto de AUBAGIO sobre los substratos orgánicos del transportador 3 (OAT3) del anión

Teriflunomide inhibe la actividad de OAT3 en vivo. En pacientes que toman AUBAGIO, la exposición de fármacos que son sustratos de OAT3 (p. ej., cefaclor, cimetidina, ciprofloxacino, penicilina G, ketoprofeno, furosemida, metotrexato, zidovudina) puede aumentar. Supervise a estos pacientes y ajuste la dosis de los fármacos concomitantes que son sustratos de OAT3 según sea necesario.

Efecto de AUBAGIO en BCRP y el anión orgánico que transporta el polipéptido B1 y B3 (OATP1B1/1B3) Sustratos

Teriflunomide inhibe la actividad de BCRP y OATP1B1/1B3 en vivo. Para un paciente que toma AUBAGIO, la dosis de rosuvastatina no debe exceder los 10 mg una vez al día. Para otros sustratos de BCRP (por ejemplo, mitoxantrona) y fármacos de la familia OATP (por ejemplo, metotrexato, rifampina), especialmente inhibidores de la HMG-Co reductasa (por ejemplo, atorvastatina, nateglinida, pravastatina, repaglinida y simvastatina), considere reducir la dosis de estos fármacos y controle de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de una mayor exposición a los fármacos mientras los pacientes toman AUBAGIO.

Registro de exposición al embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que supervisa los resultados del embarazo en mujeres expuestas a AUBAGIO durante el embarazo. Se alienta a los proveedores de atención médica y a los pacientes a reportar embarazos llamando al 1-800-745-4447, opción 2.

Resumen del riesgo

AUBAGIO está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces debido a la posibilidad de daño fetal según los datos de los animales. Los datos humanos no están disponibles en este momento para informar la presencia o ausencia de riesgo asociado a fármacos con el uso de AUBAGIO durante el embarazo.

En estudios de reproducción en animales en ratas y conejos, la administración oral de teriflunomida durante la organogénesis causó teratogenicidad y embrioletalidad a exposiciones plasmáticas (AUC) inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos (MHRD) de 14 mg/día.

UU., El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en la población indicada.

Consideraciones clínicas

Las mujeres que deseen quedar embarazadas deben interrumpir el uso de AUBAGIO y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada para disminuir la concentración plasmática de teriflunomida a menos de 0,02 mg/L (0,02 mcg/ml). Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml). Se espera que las concentraciones plasmáticas humanas de teriflunomida inferiores a 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml) tengan un riesgo embriofetal mínimo.

Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, suspenda el tratamiento con AUBAGIO, informe a la paciente del riesgo potencial para el feto y realice el procedimiento de eliminación acelerada del medicamento para alcanzar concentraciones plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL). Remitir al paciente a un obstetra/ginecólogo, preferiblemente con experiencia en toxicidad reproductiva, para una evaluación y asesoramiento adicionales.

Datos

Datos de animales

Cuando se administró teriflunomida (dosis orales de 1, 3 o 10 mg/kg/día) a ratas gestantes durante todo el período de organogénesis, se observaron altas incidencias de malformación fetal (principalmente craneofacial y defectos esqueléticos axiales y apendiculares) y muerte embriofetal a dosis no asociadas con toxicidad materna. Se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal después de la administración en varias etapas a lo largo de la organogénesis. La exposición plasmática materna al nivel sin efecto (1,0 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas fue menor que la de los seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 14 mg/día).

La administración de teriflunomida (dosis orales de 1, 3,5 o 12 mg/kg/día) a conejas gestantes durante toda la organogénesis dio lugar a altas incidencias de malformación fetal (principalmente defectos craneofaciales y axiales y esqueléticos apendiculares) y muerte embriofetal a dosis asociadas con una toxicidad materna mínima. La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto (1,0 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo embriofetal en conejos fue menor que la de los seres humanos en la MRHD.

En estudios en los que se administró teriflunomida (dosis orales de 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 o 1,0 mg/kg/día) a ratas durante la gestación y la lactancia, se observó disminución del crecimiento, anormalidades en los ojos y la piel y altas incidencias de malformación (defectos en las extremidades) y muerte postnatal en la descendencia a dosis La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas (0,10 mg/kg/día) fue menor que la de los seres humanos en la MRHD.

En los estudios de reproducción animal de leflunomida, la embrioletalidad y los efectos teratogénicos fueron observado en ratas y conejos gestantes con exposiciones plasmáticas a teriflunomida (AUC) clínicamente relevantes o por debajo de ellas. En estudios de reproducción publicados en ratones preñados, leflunomida era embriolethal y aumentó la incidencia de malformaciones (cráneofacial, axial esquelético, corazón y gran vaso). La suplementación con uridina exógena redujo los efectos teratogénicos en ratones gestantes, lo que sugiere que el modo de acción (inhibición de la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa) es el mismo para la eficacia terapéutica y la toxicidad para el desarrollo.

A las dosis recomendadas en humanos, la teriflunomida y la leflunomida dan como resultado un rango similar de concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte de la información de prescripción:

• Hepatotoxicidad
• Efectos de la médula ósea/Potencial de inmunosupresión/Infecciones
• Hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves
• Neuropatía Periférica
• Aumento de la presión arterial
• Efectos respiratorios

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Un total de 2047 pacientes que recibieron AUBAGIO (7 mg o 14 mg una vez al día) constituyeron la población de seguridad en el análisis agrupado de estudios controlados con placebo en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple, de estos, el 71% eran mujeres. La edad promedio fue de 37 años.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos controlados con placebo con tasas que fueron al menos 2% para los pacientes con AUBAGIO y también al menos 2% por encima de la tasa en los pacientes con placebo. Los más comunes fueron dolor de cabeza, aumento de ALT, diarrea, alopecia y náuseas. La reacción adversa más comúnmente asociada con la interrupción fue un aumento de la ALT (3,3%, 2,6% y 2,3% de todos los pacientes en los grupos de tratamiento con AUBAGIO 7 mg, AUBAGIO 14 mg y placebo, respectivamente).

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios agrupados controlados por placebo en pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple

Muertes cardiovasculares

Se notificaron cuatro muertes cardiovasculares, incluidas tres muertes súbitas, y un infarto de miocardio en un paciente con antecedentes de hiperlipidemia e hipertensión entre aproximadamente 2600 pacientes expuestos a AUBAGIO en la base de datos previa a la comercialización. Estas muertes cardiovasculares ocurrieron durante estudios de extensión no controlados, uno a nueve años después del inicio del tratamiento. No se ha establecido una relación entre AUBAGIO y la muerte cardiovascular.

Insuficiencia renal aguda

En estudios controlados con placebo, los valores de creatinina aumentaron más del 100% con respecto al valor basal en 8/1045 (0,8%) pacientes del grupo de 7 mg AUBAGIO y 6/1002 (0,6%) pacientes del grupo de 14 mg AUBAGIO frente a 4/997 (0,4%) pacientes del grupo de placebo. Estas elevaciones fueron transitorias. Algunas elevaciones fueron acompañadas por hiperpotasemia. AUBAGIO puede causar nefropatía aguda por ácido úrico con insuficiencia renal aguda transitoria porque AUBAGIO aumenta el aclaramiento renal por ácido úrico.

Hipofosfatemia

En los ensayos clínicos, el 18% de los pacientes tratados con AUBAGIO presentaron hipofosfatemia con niveles de fósforo sérico de al menos 0,6 mmol/L, en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo, el 4% de los pacientes tratados con AUBAGIO presentaron hipofosfatemia con niveles de fósforo sérico de al menos 0,3 mmol/L pero menores de 0,6 mmol/L, Ningún paciente en ningún grupo de tratamiento presentó un fósforo sérico inferior a 0,3 mmol/L.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de AUBAGIO. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Reacciones de hipersensibilidad, algunas de las cuales fueron graves, como anafilaxia y angioedema
• Reacciones cutáneas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica y Stevens-Johnson síndrome
• Trombocitopenia
• Enfermedad pulmonar intersticial
• Pancreatitis

No hay experiencia con respecto a la sobredosis de teriflunomida o intoxicación en humanos. Teriflunomide 70 mg al día hasta 14 días fue bien tolerado por sujetos sanos.

En caso de sobredosis o toxicidad clínicamente significativa, se recomienda colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación.

Potencial para prolongar el intervalo QT

En un estudio completo de QT controlado con placebo realizado en sujetos sanos, no hubo evidencia de que teriflunomida causara una prolongación del intervalo QT de la importancia clínica (es decir, el límite superior del intervalo de confianza del 90% para el QTc más grande ajustado con placebo y corregido con el valor basal fue inferior a 10 ms).

La teriflunomida es el principal metabolito activo de la leflunomida y es responsable de la actividad de la leflunomida en vivo. A las dosis recomendadas, teriflunomida y leflunomida dan como resultado un rango similar de concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

Basado en un análisis de población de teriflunomida en voluntarios sanos y pacientes con EM, la mediana de t_1/2 fue aproximadamente 18 y 19 días después de dosis repetidas de 7 mg y 14 mg respectivamente. Se tarda aproximadamente 3 meses respectivamente para alcanzar concentraciones en estado estacionario. La relación de acumulación de AUC estimada es de aproximadamente 30 después de dosis repetidas de 7 o 14 mg.

Absorción

La mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es de 1 a 4 horas después de la dosis después de la administración oral de teriflunomida.

La comida no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de teriflunomida.

Distribución

La teriflunomida está ampliamente unida a la proteína plasmática (> 99%) y se distribuye principalmente en plasma. El volumen de distribución es de 11 L después de una sola administración intravenosa (IV).

Metabolismo

La teriflunomida es el principal resto circulante detectado en el plasma. La vía primaria de biotransformación a metabolitos menores de teriflunomida es la hidrólisis, siendo la oxidación una vía menor. Las vías secundarias implican la oxidación, la N-acetilación y la conjugación del sulfato.

Erradicación

La teriflunomida se elimina principalmente a través de la excreción biliar directa de fármaco inalterado, así como la excreción renal de metabolitos. Durante 21 días, el 60.1% de la dosis administrada se excreta a través de las heces (37.5%) y la orina (22.6%). Después de un procedimiento de eliminación acelerada con colestiramina, se recuperó un 23.1% adicional (principalmente en heces). Después de una sola administración intravenosa, el aclaramiento corporal total de teriflunomida es de 30,5 ml/h.

Noviembre de 2016