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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Atossa
Ondansetron
Adulto:
Atossa Melt está indicado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia.
Atossa Melt está indicado para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV).
Para el tratamiento de PONV establecido, se recomienda la administración por inyección.
Población Pediátrica:
Atossa está indicado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) en niños de más de 6 meses
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención y el tratamiento de PONV en niños de edad >1 mes, se recomienda la administración por inyección intravenosa para este propósito.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia contra el cáncer altamente emetogénica, incluyendo cisplatino ≥50 mg/m2.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia de cáncer moderadamente emetogénica.
- Prevención de náuseas y vómitos asociados con radioterapia en pacientes que reciben irradiación corporal total, fracción de dosis alta única en el abdomen o fracciones diarias en el abdomen.
- Prevención de náuseas y/o vómitos postoperatorios. Al igual que con otros antieméticos, no se recomienda la profilaxis de rutina para pacientes en los que hay poca expectativa de que se produzcan náuseas y / o vómitos después de la operación. En pacientes en los que se deben evitar las náuseas y/o los vómitos después de la operación, se recomiendan los comprimidos de Atossa incluso cuando la incidencia de náuseas y/o vómitos postoperatorios sea baja.
Adulto:
- Profilaxis de náuseas y vómitos agudos inducidos por quimioterapia moderadamente emetogénica.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos retardados inducidos por quimioterapia de moderada a altamente emetogénica.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos agudos y retardados inducidos por radioterapia altamente emetogénica.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV).
Población Pediátrica:
- Manejo de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños de más de 6 meses.
- Profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV) en niños de más de 4 años.
Coloque el derretimiento en la parte superior de la lengua, donde se dispersará en cuestión de segundos, luego trague.
La quimioterapia y la radioterapia indujeron náuseas y vómitos.
Adulto:
El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de regímenes de quimioterapia y radioterapia utilizados. La selección del régimen de dosis debe determinarse por la gravedad del desafío emetogénico.
Emetogenic la quimioterapia y la radioterapia: Atossa puede administrarse por vía rectal, oral (como Melt, tabletas o jarabe) por vía intravenosa o intramuscular.
Para administración oral: 8 mg tomados de 1 a 2 horas antes de la quimioterapia o el tratamiento de radiación, seguido de 8 mg cada 12 horas durante un máximo de 5 días para proteger contra la emesis retrasada o prolongada.
Para quimioterapia altamente emetogénica: se puede utilizar una dosis única de hasta 24 mg Atossa tomada con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes de la quimioterapia.
Para protegerse contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se puede continuar el tratamiento oral o rectal con Atossa hasta 5 días después de un tratamiento.
La dosis recomendada para administración oral es de 8 mg dos veces al día.
Población Pediátrica:
CINV en niños > 6 meses y adolescentes
La dosis para CINV se puede calcular basándose en el área de superficie corporal (BSA) o el peso - ver más abajo. En ensayos clínicos pediátricos, ondansetrón se administró mediante perfusión intravenosa diluida en 25 a 50 ml de solución salina u otro líquido de perfusión compatible y durante al menos 15 minutos. La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Atossa en la prevención del CINV retrasado o prolongado. No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Atossa para náuseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.
Dosificación por BSA:
Atossa debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 5 mg/m2. La dosis intravenosa única no debe exceder los 8 mg.
La dosificación oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta 5 días (Tabla 1).
La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 1: Dosificación basada en BSA para quimioterapia - Niños >6 meses y adolescentes
BSA Día 1 (a,b) Días 2-6(b) < 0,6 m2 5 mg/m2 IV. más 2 mg de jarabe después de 12 horas 2 mg de jarabe cada 12 horas > 0,6 m2 a ≤1,2 m2 5 mg/m2 IV más jarabe o tableta de 4 mg después de 12 horas jarabe o tableta de 4 mg cada 12 horas >1,2 m2 5 mg/m2 u 8 mg IV más 8 mg jarabe o comprimido después de 12 horas 8 mg jarabe o comprimido cada 12 horasa La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg
Dosificación por peso corporal:
La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
Atossa debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa única no debe exceder los 8 mg. Se pueden administrar otras dos dosis intravenosas en intervalos de 4 horas.
La dosificación oral puede comenzar 12 horas después y puede continuarse hasta 5 días (Tabla 2).
La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 2: Dosificación basada en el peso para la quimioterapia - Niños >6 meses y adolescentes
Peso Día 1 (a,b) Días 2-6 (b) ¤ del ‰ del 10 kilogramos Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg IV cada 4 horas jarabe de 2 mg cada 12 horas > 10 kg Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg IV cada 4 horas 4 mg de jarabe o comprimido cada 12 horasa La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis total durante 24 horas (administrada como dosis divididas) no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Anciano:
No es necesario alterar la dosis oral o la frecuencia de administración.
Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Adulto:
Para la prevención de PONV: Atossa puede administrarse por vía oral (como Melt, tabletas o jarabe) o por inyección intravenosa o intramuscular.
Para administración oral: 16 mg tomados una hora antes de la anestesia.
Para el tratamiento de PONV establecido: Se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
PONV en niños > 1 mes y adolescentes
Formulación Oral:
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios, se recomienda para este propósito la inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos).
Inyección:
Para la prevención del PONV en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, se puede administrar una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg antes, durante o después de la inducción de la anestesia.
Para el tratamiento de PONV después de la cirugía en pacientes pediátricos sometidos a cirugía bajo anestesia general, se puede administrar una dosis única de Atossa mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) a una dosis de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg.
No hay datos sobre el uso de Atossa en el tratamiento de POTRAM en niños menores de 2 años de edad.
Anciano:
Existe una experiencia limitada en el uso de Atossa en la prevención y el tratamiento del PONV en los ancianos, sin embargo Atossa es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Para ambas indicaciones
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere ninguna alteración de la dosis diaria o la frecuencia de la dosificación, o la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
La eliminación de Atossa se reduce significativamente y la semivida sérica se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave. En tales pacientes, no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo pobre de la esparteína/debrisoquina:
La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteína y escombrosoquina. En consecuencia, en tales pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición al fármaco no diferentes de los de la población general. No se requiere ninguna alteración de la dosis diaria o la frecuencia de la dosificación.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia del cáncer altamente emetogénico
La dosis oral recomendada para adultos del comprimido de Atossa es de 24 mg administrados en tres comprimidos de 8 mg administrados 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia altamente emetogénica de un día, incluido cisplatino ≥50 mg/m2. No se ha estudiado la administración de dosis única de 24 mg durante varios días.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de una dosis de 24 mg en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia del cáncer moderadamente emetogénico
La dosis oral recomendada para adultos es de un comprimido de 8 mg de Atossa administrado dos veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se debe administrar un comprimido de Atossa de 8 mg dos veces al día (cada 12 horas) durante 1 a 2 días después de la finalización de la quimioterapia.
Uso pediátrico
Para pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, la dosis es la misma que para los adultos. Para pacientes pediátricos de 4 a 11 años de edad, la dosis es de un comprimido de Atossa de 4 mg administrado 3 veces al día. La primera dosis debe administrarse 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica, con dosis posteriores 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se debe administrar un comprimido de clorhidrato de ondansetrón de 4 mg 3 veces al día (cada 8 horas) durante 1 a 2 días después de la finalización de la quimioterapia.
Uso geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Prevención de náuseas y vómitos asociados con radioterapia, irradiación corporal total, o fracción de dosis alta única o fracciones diarias en el abdomen
La dosis oral recomendada es de un comprimido de Atossa de 8 mg administrado 3 veces al día.
Para la irradiación total del cuerpo, un comprimido de Atossa de 8 mg debe administrarse de 1 a 2 horas antes de cada fracción de radioterapia administrada cada día.
Para radioterapia de fracción de dosis alta única en el abdomen, una tableta de Atossa de 8 mg debe administrarse de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis durante 1 a 2 días después de la finalización de la radioterapia.
Para radioterapia fraccionada diaria en el abdomen, un comprimido de Atossa de 8 mg debe administrarse de 1 a 2 horas antes de la radioterapia, con dosis posteriores cada 8 horas después de la primera dosis para cada día se administra la radioterapia.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de tabletas de Atossa en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por radiación en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general.
Náuseas postoperatorias y vómitos
La dosis recomendada es de 16 mg administrados en dos comprimidos de Atossa de 8 mg 1 hora antes de la inducción de la anestesia.
Uso pediátrico
No hay experiencia con el uso de tabletas de Atossa en la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
La dosis es la misma que para la población general.
Ajuste de dosis para pacientes con deterioro de la función renal
La recomendación de dosificación es la misma que para la población general. No hay experiencia más allá de la administración del primer día de ondansetrón.
Ajuste de la dosis para los pacientes con la función hepática perjudicada
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 de 10 o más), se reduce el aclaramiento y el volumen de distribución aparente aumenta con un aumento resultante en la semivida plasmática. En tales pacientes, no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Atossa solo está indicado para uso oral. Consulte la ficha técnica correspondiente para otras formas de dosificación de ondansetrón.
Atossa se puede recomendar en pacientes con un mayor riesgo de aspiración. Puede ser útil para pacientes que experimentan dificultades para tragar, por ejemplo, niños o ancianos.
Método de administración:
- La película orodispersible de Atossa se debe quitar de cada sobre individual teniendo cuidado de no dañar la película.
- Abra la bolsita solo en la etiqueta de desgarro y rasgue lentamente. No corte la bolsita.
- Antes de usar compruebe la película para detectar daños. Solo se deben usar películas no dañadas.
- La boca del paciente debe estar vacía y los dedos secos antes de colocar la película orodispersible de Atossa en la lengua.
- La película debe desintegrarse en la lengua sin agua en unos segundos (en saliva que debe tragarse posteriormente).
Posología
4.2.1 La quimioterapia y la radioterapia indujeron náuseas y vómitos
Adulto
El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía según las dosis y combinaciones de regímenes de quimioterapia y radioterapia utilizados. La selección del régimen de dosis debe determinarse por la gravedad del desafío emetogénico.
Emetogenic la quimioterapia y la radioterapia
Ondansetron puede administrarse por administración rectal, oral, intravenosa o intramuscular.
Atossa es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 8 mg 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguida de 8 mg por vía oral 12 horas más tarde.
Para protegerse contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se debe continuar el tratamiento oral con Atossa hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg que se tomará dos veces al día.
Altamente equimioterapia metogénica (por ejemplo, dosis altas de cisplatino)
Ondansetron puede administrarse por administración oral, rectal, intravenosa o intramuscular.
Atossa es una formulación oral. La dosis oral recomendada es de 24 mg tomados junto con 12 mg de dexametasona sódica, de 1 a 2 horas antes del tratamiento.
Para protegerse contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, se debe continuar el tratamiento oral con Atossa hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg que se tomará dos veces al día.
Población Pediátrica
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV)
La dosis para el CINV se puede calcular en función del área de superficie corporal (BSA) o el peso - ver tabla 1 a continuación. La dosificación basada en el peso da como resultado dosis diarias totales más altas en comparación con la dosificación basada en BSA.
No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en la prevención de CINV retrasado o prolongado o sobre el uso de ondansetrón para náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (RINV) en niños.
Ondansetron debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis intravenosa única. La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.
La dosificación oral puede comenzar doce horas más tarde y puede continuarse hasta por 5 días. Vea la Tabla 1 a continuación.
La dosis diaria total no debe exceder la dosis adulta de 32 mg.
Tabla 1: BSA y dosificación basada en el peso para la quimioterapia
BSA Día 1a,b Día 2-6b <0,6m2 5 mg/m2 i.v*plus 2 mg** por vía oral después de 12 horas 2 mg** por vía oral cada 12 horas >0,6m2 5 mg/m2 i.v* más 4 mg por vía oral después de 12 horas 4 mg por vía oral cada 12 horas Peso Día 1a,b Día 2-6b ≤10 kilogramos Hasta 3 dosis del i.v* de 0.15mg/kg cada 4 horas 2 mg** oral cada 12 horas >10 kg Hasta 3 dosis i.v* de 0,15 mg/kg cada 4 horas 4 mg por vía oral cada 12 horasa La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.
b La dosis diaria total no debe exceder la dosis adulta de 32 mg
*Atossa es una preparación oral solamente, y no está disponible en una formulación intravenosa
**Atossa sólo está disponible en películas de 4mg y 8mg. No es posible dividir la película para obtener una dosis de 2 mg.
Anciano
Ondansetrón es bien tolerado por pacientes mayores de 65 años y no se requiere alteración de la dosis, frecuencia de dosificación o vía de administración.
Los médicos que tengan la intención de usar ondansetrón en la prevención del retraso de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia o la radioterapia en adultos, adolescentes o niños deben tener en cuenta la práctica actual y las pautas apropiadas.
4.2.2 Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Adulto
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrada 1 hora antes de la anestesia.
Alternativamente, utilice 8 mg una hora antes de la anestesia seguida de dos dosis adicionales de 8 mg a intervalos de ocho horas.
Tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios establecidos (PONV)
Para el tratamiento de PONV establecido, se recomienda la administración intravenosa o intramuscular.
Población pediátrica:
Náuseas y vómitos postoperatorios
Para la prevención y el tratamiento de PONV, se recomienda la inyección intravenosa lenta.
Alternativamente, para la administración en niños que pesen > 40 kg Atossa se puede administrar por vía oral como una dosis de 4 mg, una hora antes de la anestesia, seguida de una dosis adicional de 4 mg después de 12 horas.
No hay datos sobre el uso de ondansetrón para el tratamiento de PONV en niños menores de 2 años.
Anciano:
Existe una experiencia limitada en el uso de ondansetrón en la prevención y el tratamiento de PONV en los ancianos, sin embargo, el ondansetrón es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia.
Poblaciones especiales - ambas indicaciones:
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere ninguna alteración de la dosis diaria o la frecuencia de la dosificación, o la vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
La eliminación de ondansetrón se reduce significativamente y la semivida sérica se prolonga significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave. En tales pacientes no se debe exceder una dosis diaria total de 8mg.
Pacientes con metabolismo pobre de la esparteína/debrisoquina:
La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores lentos de esparteína y escombrosoquina. En consecuencia, en tales pacientes, la dosis repetida dará niveles de exposición al fármaco no diferentes de los de la población general. No se requiere ninguna alteración de la dosificación diaria o frecuencia de la dosificación.
Uso concomitante con apomorphine
Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.
Las tabletas de Atossa están contraindicadas para pacientes conocidos por tener hipersensibilidad al medicamento.
-
- Basado en informes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró ondansetrón con hidrocloruro de apomorfina, el uso concomitante con apomorfina está contraindicado.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros 5HT selectivos3 antagonistas de los receptores. Los eventos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestar especial atención a ellos como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de manera dependiente de la dosis. Además, se han notificado casos posteriores a la comercialización de Torsade de Pointes en pacientes tratados con ondansetrón. Evite ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que conducen a prolongación del QTc o anomalías electrolíticas.
La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes posteriores a la comercialización que describen a pacientes con síndrome serotoninérgico (incluido el estado mental alterado, la inestabilidad autonómica y las anomalías neuromusculares) después del uso concomitante de ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la serotonina (ISRS)serotonina (ISRS)Recaptación de serotonina noradrenalina (ISRS)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda la observación adecuada del paciente.
Como se sabe que el ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito del intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben controlarse después de la administración.
En pacientes con cirugía adenotonsillar, la prevención de las náuseas y los vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, dichos pacientes deben seguirse cuidadosamente después de ondansetrón.
La formulación de Atossa Melt contiene aspartamo y, por lo tanto, debe tomarse con precaución en pacientes con fenilcetonuria.
Población Pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser monitoreados estrechamente para detectar deterioro de la función hepática.
CINV: Al calcular la dosis en base a mg/kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una dosis única de 5 mg/m2 seguido de una dosis oral. La eficacia comparativa de estos dos regímenes de dosificación diferentes no se ha investigado en ensayos clínicos. La comparación entre ensayos indica una eficacia similar para ambos regímenes.
ADVERTENCIA
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetron no es un medicamento que estimula la peristalsis gástrica o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes tras cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar una distensión ílea y/o gástrica progresiva.
En raras ocasiones y predominemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, Carbamazepina y Rifampicina
En pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ningún ajuste de dosis para ondansetrón para pacientes con estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 pequeños estudios indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento en la administración controlada por el paciente de tramadol.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por ondansetrón. En humanos, la carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan la farmacocinética del ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, I.V. ondansetrón no aumentó los niveles sanguíneos de dosis alta de metotrexato.
Uso en pacientes quirúrgicos
La administración concomitante de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de temazepam.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se observaron efectos cancerígenos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Ondansetrón no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración oral de ondansetrón hasta 15 mg/kg/día no afectó la fertilidad ni el rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría B.
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas gestantes a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente, y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Ondansetron se excreta en la leche materna de ratas. No se sabe si ondansetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ondansetrón a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años o menos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN secciones para su uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso geriátrico
Del total de sujetos inscritos en náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia del cáncer y postoperatorios en ensayos clínicos controlados por Estados Unidos y en el extranjero, para los que se realizaron análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de inductores enzimáticos sobre el metabolismo del ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997,61:228.
2. Todos los derechos reservados. El efecto de la rifampina en la farmacocinética de ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999,65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Películas De Sexo 2001,92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Películas De Sexo 2002,94:1553-1557.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5HT3. Los eventos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestar especial atención a ellos como precursores de las reacciones de hipersensibilidad.
Ondansetrón prolonga el intervalo QT de manera dependiente de la dosis (ver Farmacología clínica). Además, se han notificado casos posteriores a la comercialización de Torsade de Pointes en pacientes tratados con ondansetrón. Evite ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del QTc, incluidos pacientes con anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que conducen a prolongación del QTc o anomalías electrolíticas.
La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de ondansetrón.
Ha habido informes posteriores a la comercialización que describen a pacientes con síndrome serotoninérgico (incluido el estado mental alterado, la inestabilidad autonómica y las anomalías neuromusculares) después del uso concomitante de ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la serotonina (ISRS)serotonina (ISRS)Recaptación de serotonina noradrenalina (ISRS)). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda la observación adecuada del paciente.
Como se sabe que el ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito del intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben controlarse después de la administración.
En pacientes con cirugía adeno-amigdalar, la prevención de las náuseas y los vómitos con ondansetrón puede enmascarar el sangrado oculto. Por lo tanto, dichos pacientes deben seguirse cuidadosamente después de la administración de ondansetrón.
Población Pediátrica:
Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos deben ser monitoreados estrechamente para detectar deterioro de la función hepática.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:
Al calcular la dosis en base a mg/kg y administrar tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que si una dosis única de 5 mg/m2 seguido de una dosis oral.
En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no afecta el rendimiento ni causa sedación. No se pronostican efectos perjudiciales sobre tales actividades a partir de la farmacología del ondansetrón
La influencia de Ondansetron sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Los eventos adversos se enumeran a continuación por clase de órgano del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1000) y muy raras (<1/10,000). Los acontecimientos muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de los datos de los ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los eventos raros y muy raros se determinaron generalmente a partir de datos espontáneos posteriores a la comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos.
Trastornos del sistema inmunológico Raras: Reacciones de hipersensibilidad inmediatas a veces graves, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza. Poco frecuentes: Convulsiones, trastornos del movimiento (incluidas reacciones extrapiramidales como reacciones distónicas, crisis oculogírica y discinesia)(1) Raros: Mareos predominantemente durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares Raras: Trastornos visuales transitorios (p. ej., visión borrosa) predominantemente durante la administración intravenosa. Muy raras: Ceguera transitoria predominantemente durante la administración intravenosa.(2) Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Raras: prolongación del intervalo QTc (incluyendo Torsade de Pointes) Trastornos vasculares Frecuentes: Sensación de calor o enrojecimiento. Poco frecuentes: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Hipo. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Estreñimiento. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: Incrementos asintomáticos en las pruebas de función hepática.(3)1. Observado sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes.
2. La mayoría de los casos de ceguera reportados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical.
3. Estos eventos se observaron comúnmente en pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Los siguientes se han notificado como acontecimientos adversos en ensayos clínicos de pacientes tratados con ondansetrón, el ingrediente activo de los comprimidos de Atossa. La relación causal con el tratamiento con Atossa no ha sido clara en muchos casos.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Se han notificado acontecimientos adversos de la Tabla 5 en ≥5% de los pacientes adultos que recibieron un único comprimido de 24 mg de Atossa en 2 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo regímenes de quimioterapia a base de cisplatino altamente emetogénicos concurrentes (dosis de cisplatino ≥50 mg/m2 ).
Tabla 5. Principales eventos adversos en los ensayos estadounidenses : Terapia de un solo día con 24 mg de tabletas Atossa (quimioterapia altamente emetogénica)
| Evento | Ondansetrón 24 mg q.d. n = 300 | Ondansetrón 8 mg b.i.d. n = 124 | Ondansetrón 32 mg q.d. n = 117 |
| Dolor | 33 (11%) | 16 (13%) | 17 (15%) |
| Diarrea | 13 (4%) | 9 (7%) | 3 (3%) |
Se han notificado acontecimientos adversos de la Tabla 6 en ≥5% de los adultos que recibieron 8 mg de Atossa comprimidos 2 o 3 veces al día durante 3 días o placebo en 4 ensayos. Estos pacientes estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetogénica concurrente, principalmente regímenes basados en ciclofosfamida.
Tabla 6. Principales eventos adversos en ensayos estadounidenses : 3 días de terapia con 8 mg de tabletas de Atossa (quimioterapia moderadamente emetogénica)
| Evento | Ondansetrón 8 mg b.i.d. n = 242 | Ondansetrón 8 mg t.i.d. n = 415 | Placebo n = 262 |
| Dolor | 58 (24%) | 113 (27%) | 34 (13%) |
| Malestar general/fatiga | 32 (13%) | 37 (9%) | 6 (2%) |
| Estreñimiento | 22 (9%) | 26 (6%) | 1 (<1%) |
| Diarrea | 15 (6%) | 16 (4%) | 10 (4%) |
| Mareos | 13 (5%) | 18 (4%) | 12 (5%) |
Sistema Nervioso Central
Ha habido informes raros consistentes con, pero no diagnósticos, reacciones extrapiramidales en pacientes que recibieron ondansetrón.
Hepático
En 723 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida en ensayos clínicos estadounidenses, se ha notificado que los valores de AST y/o ALT superan el doble del límite superior de lo normal en aproximadamente 1% a 2% de los pacientes que recibieron Atossa comprimidos. Los aumentos fueron transitorios y no parecieron estar relacionados con la dosis o la duración del tratamiento. En la exposición repetida, se produjeron elevaciones transitorias similares en los valores de transaminasas en algunos cursos, pero no se produjo enfermedad hepática sintomática. El papel de la quimioterapia contra el cáncer en estos cambios bioquímicos no se puede determinar claramente
Ha habido informes de insuficiencia hepática y muerte en pacientes con cáncer que reciben medicamentos concurrentes, incluyendo quimioterapia citotóxica potencialmente hepatotóxica y antibióticos. La etiología de la insuficiencia hepática no está clara.
Integumentary
Se ha producido erupción cutánea en aproximadamente el 1% de los pacientes que recibieron ondansetrón.
Otro
Se han notificado casos raros de anafilaxia, broncoespasmo, taquicardia, angina (dolor torácico), hipocalemia, alteraciones electrocardiográficas, eventos oclusivos vasculares y convulsiones de gran mal. A excepción del broncoespasmo y la anafilaxia, la relación con Atossa no estaba clara.
Náuseas y vómitos inducidos por radiación
Los acontecimientos adversos notificados en pacientes tratados con Atossa comprimidos y radioterapia concurrente fueron similares a los notificados en pacientes tratados con Atossa comprimidos y quimioterapia concurrente. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza, estreñimiento y diarrea.
Náuseas postoperatorias y vómitos
Se han notificado los acontecimientos adversos de la Tabla 7 en ≥5% de los pacientes que recibieron comprimidos de hidrocloruro de ondansetrón a una dosis de 16 mg por vía oral en ensayos clínicos. Con la excepción del dolor de cabeza, las tasas de estos eventos no fueron significativamente diferentes en los grupos de ondansetrón y placebo. Estos pacientes estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes perioperatorios y postoperatorios.
Tabla 7. Frecuencia de eventos adversos de estudios controlados con tabletas Atossa (náuseas postoperatorias y vómitos)
| Evento Adverso | Ondansetrón 16 mg (n = 550) | Placebo (n = 531) |
| Problema de la herida | 152 (28%) | 162 (31%) |
| Somnolencia/sedación | 112 (20%) | 122 (23%) |
| Dolor | 49 (9%) | 27 (5%) |
| Hipoxia | 49 (9%) | 35 (7%) |
| Pirexia | 45 (8%) | 34 (6%) |
| Mareos | 36 (7%) | 34 (6%) |
| Trastorno ginecológico | 36 (7%) | 33 (6%) |
| Ansiedad/agitación | 33 (6%) | 29 (5%) |
| Bradicardia | 32 (6%) | 30 (6%) |
| Escalofrío(s))))) | 28 (5%) | 30 (6%) |
| Retención urinaria | 28 (5%) | 18 (3%) |
| Hipotensión | 27 (5%) | 32 (6%) |
| Prurito | 27 (5%) | 20 (4%) |
Observado durante la práctica clínica
Además de los acontecimientos adversos notificados en ensayos clínicos, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la aprobación de formulaciones orales de Atossa. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Los eventos han sido elegidos para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con Atossa.
Cardiovascular: En raras ocasiones y predominemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
General: Flushing. También se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. ej., reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, broncoespasmo, dificultad para respirar, hipotensión, edema laríngeo, estridor). Se han producido laringoespasmo, shock y paro cardiopulmonar durante reacciones alérgicas en pacientes que recibieron ondansetrón inyectable.
Hepatobiliar: Anomalías de la enzima hepática
Baja respiratoria: Hipo
Neurología: Crisis oculográfica, que aparece sola, así como con otras reacciones distónicas
Piel: Urticaria
Sentidos especiales: Trastornos oculares: Se han notificado casos de ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. Se informó que estos casos de ceguera transitoria se resolvieron en pocos minutos hasta 48 horas.
Los eventos adversos se enumeran a continuación por clase de órgano del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y <1/100), raras (> 1/10,000 y <1/1000) y muy raras (<1/10,000). Los acontecimientos muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de los datos de los ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en placebo. Los eventos raros y muy raros se determinaron generalmente a partir de datos espontáneos posteriores a la comercialización.
Las siguientes frecuencias se estiman a las dosis estándar recomendadas de ondansetrón según la indicación y la formulación.
Trastornos del sistema inmunológico
Raro: Reacciones de hipersensibilidad inmediatas a veces graves, incluyendo anafilaxia.
Trastornos del sistema nervioso
Muy común: Dolor.
Infrecuente: convulsiones, Se han observado trastornos del movimiento, incluidas reacciones extrapiramidales (como reacciones distónicas, crisis oculográfica y discinesia, sin evidencia definitiva de secuelas clínicas persistentes).
Raro: Mareos durante la administración intravenosa rápida.
Trastornos oculares
Raro: Trastornos visuales transitorios (p. ej., visión borrosa) predominantemente durante la administración intravenosa.
Muy raro: ceguera transitoria predominantemente durante la administración intravenosa.
La mayoría de los casos de ceguera reportados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterapéuticos, que incluían cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical.
Trastornos cardíacos
Infrecuente: Arritmias, dolor en el pecho con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.
Raro: Prolongación del QTc (incluida la Torsade de Pointes)
Trastornos vasculares
Común: Sensación de calor o enrojecimiento.
Infrecuente: Hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infrecuente: Hipo.
Trastornos gastrointestinales
Común: Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares
Infrecuente: Aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática. Estos eventos se observaron comúnmente en pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
Población Pediátrica
El perfil de eventos adversos en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través de Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Síntomas y signos
Existe una experiencia limitada de sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a los ya notificados en pacientes que recibieron dosis recomendadas. Las manifestaciones que se han notificado incluyen alteraciones visuales, estreñimiento severo, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de forma dependiente de la dosis. El monitoreo de ECG se recomienda en casos de sobredosis.
Población pediátrica
Se han notificado casos pediátricos consistentes con el síndrome serotoninérgico después de sobredosis orales inadvertidas de ondansetrón (excedió la ingestión estimada de 4 mg/kg) en lactantes y niños de 12 meses a 2 años.
Tratamiento
No existe un antídoto específico para el ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar una terapia sintomática y de apoyo según corresponda.
El tratamiento adicional debe ser lo más indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de venenos, cuando esté disponible.
No se recomienda el uso de ipecacuanha para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del ondansetrón en sí.
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser tratados con la terapia de apoyo adecuada. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin acontecimientos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces la dosis diaria recomendada.
Además de los eventos adversos enumerados anteriormente, se han descrito los siguientes eventos en el entorno de sobredosis de ondansetrón: "ceguera súbita" (amaurosis) de duración de 2 a 3 minutos más estreñimiento severo ocurrió en 1 paciente al que se administró 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como una dosis única. Se produjo hipotensión (y desmayo) en un paciente que tomó 48 mg de comprimidos de Atossa. Después de la perfusión de 32 mg durante solo un período de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardíaco transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
Poco se sabe en la actualidad sobre la sobredosis con ondansetrón, sin embargo, un número limitado de pacientes recibió sobredosis. Las manifestaciones que se han notificado incluyen alteraciones visuales, estreñimiento severo, hipotensión y episodios vaso-vagales con bloqueo AV de segundo grado transitorio. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
Ondansetron prolonga el intervalo QT de manera dependiente de la dosis. El monitoreo de ECG se recomienda en casos de sobredosis.
No existe un antídoto específico para el ondansetrón, por lo tanto, en todos los casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar una terapia sintomática y de apoyo según corresponda.
No se recomienda el uso de ipecacuanha para tratar la sobredosis con ondansetrón, ya que es poco probable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del ondansetrón en sí.
Población pediátrica
Se han notificado casos periódicos consistentes con el síndrome serotoninérgico después de sobredosis orales inadvertidas de ondansetrón (excedió la ingestión estimada de 4 mg/kg) en lactantes y niños de 12 meses a 2 años
Mecanismo de acción
Ondansetron es un potente, altamente selectivo 5HT3 receptor-antagonista. Se desconoce su modo de acción preciso en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado, iniciando un reflejo de vómito al activar los aferentes vagales a través de los receptores 5HT3. Ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el suelo del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso periférico como central
Los mecanismos de acción en las náuseas y los vómitos postoperatorios no se conocen, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
El papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos aún no está establecido.
Prolongación de QT
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado de doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y positivo (moxifloxacino) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de Ondansetron incluyeron 8 mg y 32 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos. A la dosis más alta probada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del CI del 90%) en QTcF respecto al placebo después de la corrección basal fue de 19.6 (21.5) mseg. A la dosis probada más baja de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en QTcF respecto al placebo después de la corrección basal fue de 5.8 (7.Método de codificación de datos:. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 mseg y ninguna prolongación de QTcF fue superior a 60 mseg
Población pediátrica:
CINV
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las náuseas inducidas por la quimioterapia contra el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años (S3AB3006). En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg/m2 intravenosa y ondansetrón 4 mg por vía oral después de 8-12 horas o ondansetrón 0,45 mg/kg por vía intravenosa y placebo por vía oral después de 8 a 12 horas. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg/m2 (por vía intravenosa y ondansetrón 4 mg por vía oral) y 41% (0,45 mg/kg por vía intravenosa y placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los acontecimientos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego aleatorizado controlado con placebo (S3AB4003) en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia en:
- 73% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/m2 intravenosa junto con 2 a 4 mg de dexametasona por vía oral
- 71% de los pacientes cuando ondansetrón se administró como jarabe a una dosis de 8 mg junto con 2 a 4 mg de dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los acontecimientos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses se investigó en un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A40320). Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se logró un control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo (S3A239) investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de edad < 12 años y de 8 mg para niños de edad > 12 años (número total de tratamientos de ondansetrón). de los niños n = 28). Se logró un control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
PONV
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad postconceptual >44 semanas, peso > 3 kg). Los sujetos incluidos estaban programados para someterse a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado ASA ≤ III. Una dosis única de ondansetrón 0.Se administró 1 mg/kg en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor para los pacientes tratados con placebo que para los que recibieron ondansetrón (28% frente a. Nivel de Cifrado WEP.0001)
Se han realizado cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes masculinos y femeninos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0.1 mg/kg para pacientes pediátricos que pesen 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg, número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción de la anestesia. Ondansetron fue significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3
Tabla 3: Prevención y tratamiento de PONV en pacientes pediátricos - Respuesta al tratamiento durante 24 horas
Estudio Endpoint Ondansetron % Placebo % valor p S3A380 CR 68 39 ‰¤0.001 del â S3GT09 CR 61 35 ‰¤0.001 del â S3A381 CR 53 17 ‰¤0.001 del â S3GT11 ninguna náusea 64 51 0,004 S3GT11 no emesis 60 47 0.004CR = sin episodios eméticos, rescate o abstinencia
Ondansetron es un 5-HT selectivo3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, el ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina de la 5-HT3 están presentes tanto periféricamente en los terminales nerviosos vagales como centralmente en la zona gatillo quimiorreceptor de la zona postrema. No es seguro si la acción antiemética del ondansetrón está mediada centralmente, periféricamente, o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. En humanos, la excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular los aferentes vagales a través de la 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo del vómito.
En animales, la respuesta emética al cisplatino puede prevenirse mediante pretratamiento con un inhibidor de la síntesis de serotonina, vagotomía abdominal bilateral y mayor sección del nervio espláncico, o pretratamiento con una serotonina 5-HT3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0,15 mg/kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico más baja o el tiempo de tránsito del intestino delgado. Se ha demostrado que la administración de ondansetrón durante varios días retrasa el tránsito colónico en voluntarios normales. Ondansetrón no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetrón no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado las interacciones con anestésicos generales o locales.
Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y anti-nauseantes, serotonina (5-HT3Búsquedas similares
Código ATC: A04AA01
Ondansetron es un potente, altamente selectivo 5-HT3 receptor-antagonista.
Se desconoce su modo de acción preciso en el control de las náuseas y los vómitos. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar la liberación de 5HT en el intestino delgado que inicia un reflejo del vómito activando los aferentes vagales vía 5HT3 receptor. Ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5HT en el área postrema, ubicada en el suelo del cuarto ventrículo, y esto también puede promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de la 5HT3 receptores en neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso periférico como central. Los mecanismos de acción en las náuseas y los vómitos postoperatorios no se conocen, pero puede haber vías comunes con náuseas y vómitos inducidos por citotóxicos.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
El papel del ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos aún no está establecido.
El efecto de ondansetrón en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y positivo (moxifloxacino) en 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de Ondansetron incluyeron 8 mg y 32 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos. A la dosis más alta probada de 32 mg, la diferencia media máxima (límite superior del CI del 90%) en QTcF respecto al placebo después de la corrección basal fue de 19.6 (21.5) mseg. A la dosis probada más baja de 8 mg, la diferencia media máxima (límite superior del IC del 90%) en QTcF respecto al placebo después de la corrección basal fue de 5.8 (7.Método de codificación de datos:. En este estudio, no hubo mediciones de QTcF superiores a 480 mseg y ninguna prolongación de QTcF fue superior a 60 mseg. No se observaron cambios significativos en los intervalos de PR o QRS electrocardiográficos medidos
Población Pediátrica:
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las náuseas inducidas por la quimioterapia contra el cáncer se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años. En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón 5 mg/m2 intravenosamente de ondansetrón 4 mg por vía oral después de 8-12 horas, o ondansetrón 0,45 mg/kg intravenoso de placebo por vía oral después de 8-12 horas. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia fue del 49% (5 mg/m2 por vía intravenosa ondansetrón 4 mg por vía oral) y 41% (0,45 mg/kg por vía intravenosa placebo por vía oral). Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de jarabe de ondansetrón dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los acontecimientos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
Un ensayo doble ciego aleatorizado controlado con placebo en 438 pacientes de 1 a 17 años demostró un control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia en:
- 73% de los pacientes cuando ondansetrón se administró por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/m2 intravenosa junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral
- 71% de pacientes cuando ondansetron se administró por vía oral a una dosis de 8 mg 2 - 4 mg dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón por vía oral dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencia en la incidencia general o la naturaleza de los acontecimientos adversos entre los dos grupos de tratamiento.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses se investigó en un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo. Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, administradas 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia y luego a las cuatro y ocho horas después de la primera dosis. Se logró un control completo de la emesis en el 56% de los pacientes.
Otro estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo, investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguida de dos dosis orales de ondansetrón de 4 mg para niños de edad < 12 años y 8 mg para niños de edad 
12 años (número total de niños n= 28). Se logró un control completo de la emesis en el 42% de los pacientes.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad postconceptual
44 semanas, peso 
3 kg). Los sujetos incluidos estaban programados para someterse a cirugía electiva bajo anestesia general y tenían un estado de ASA
III. Se administró una dosis única de ondansetrón 0,1 mg/kg en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante el período de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor para los pacientes tratados con placebo que para los tratados con ondansetrón (28% vs. 11%, p <0,0001).
Se han realizado cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes masculinos y femeninos (de 2 a 12 años de edad) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados a dosis intravenosas únicas de ondansetrón (0,1 mg/kg para pacientes pediátricos que pesen 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg, número de pacientes = 735) o placebo (número de pacientes = 734). El fármaco del estudio se administró durante al menos 30 segundos, inmediatamente antes o después de la inducción anestésica. Ondansetrón fue significativamente más eficaz que el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos
Después de la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida con concentraciones plasmáticas máximas máximas de aproximadamente 30 ng/ml que se alcanzan y se alcanzan en aproximadamente 1.5 horas después de una dosis de 8 mg. Las formulaciones de jarabe y tabletas son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 60%. La disposición de ondansetrón después de la administración oral, intravenosa e intramuscular es similar con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140 L. Ondansetron no está altamente unido a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominemente por metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de escombrosoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se modifican en la administración repetida
Poblaciones de pacientes especiales
Género
Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón, con mujeres con una mayor tasa y grado de absorción después de una dosis oral y un aclaramiento sistémico reducido y volumen de distribución (ajustado por peso).
Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado del peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable a los pacientes de 3 a 12 años. La vida media en la población de pacientes de 1 a 4 meses se informó a un promedio de 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses pueden explicarse en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en recién nacidos y lactantes y un mayor volumen de distribución para fármacos solubles en agua como el ondansetrón
En pacientes pediátricos de 3 a 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos tanto para el aclaramiento como para el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores con pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de forma lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaron a los de los adultos jóvenes. Cuando el aclaramiento y el volumen de los valores de distribución se normalizaron por peso corporal, los valores de estos parámetros fueron similares entre las diferentes poblaciones del grupo de edad. El uso de medicamentos basados en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos
Se realizó un análisis farmacocinético de la población en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes con cirugía y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años después de la administración intravenosa de ondansetrón. Basándose en este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón después de la administración oral o intravenosa en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. El volumen se relacionó con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. La liquidación se relacionó con el peso, pero no con la edad, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionado con la edad en lactantes de 1 a 4 meses o simplemente variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en PONV, no es probable que la disminución del aclaramiento sea clínicamente relevante.
Anciano
Los primeros estudios de Fase I en voluntarios ancianos sanos mostraron una disminución leve relacionada con la edad en el aclaramiento y un aumento en la vida media de ondansetrón. Sin embargo, la amplia variabilidad entre los sujetos dio lugar a una superposición considerable de los parámetros farmacocinéticos entre los jóvenes (< 65 años de edad) y los sujetos de edad avanzada (> 65 años de edad) y no se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los pacientes con cáncer jóvenes y de edad avanzada inscritos en la seguridad o eficaciaClínicos con CINV para respaldar
Basándose en las concentraciones plasmáticas de ondansetrón más recientes y en los modelos de exposición-respuesta, se prevé un mayor efecto sobre el QTcF en pacientes >75 años de edad en comparación con adultos jóvenes. Se proporciona información posológica específica para pacientes mayores de 65 años y mayores de 75 años para administración intravenosa.
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 ml/min), el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución se reducen, lo que resulta en un ligero, pero clínicamente insignificante aumento de la vida media de eliminación (5.4 horas). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requirieron hemodiálisis regular (estudiado entre dializaciones) mostró que la farmacocinética de ondansetrón no se modificaba esencialmente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongadas (15-32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima al 100% debido a la reducción del metabolismo pre-sistémico.
Dependencia y abuso de drogas
Los estudios en animales han demostrado que el ondansetrón no se discrimina como benzodiazepina ni sustituye a las benzodiazepinas en los estudios de adicción directa.
AdvertenciaADVERTENCIA
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros 5-HT selectivos3 antagonistas de los receptores.
PRECAUCIONES
General
Ondansetron no es un medicamento que estimula la peristalsis gástrica o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de ondansetrón en pacientes tras cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar una distensión ílea y/o gástrica progresiva.
En raras ocasiones y predominemente con ondansetrón intravenoso, se han notificado cambios transitorios en el ECG, incluida la prolongación del intervalo QT.
Fenitoína, Carbamazepina y Rifampicina
En pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento de ondansetrón aumentó significativamente y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ningún ajuste de dosis para ondansetrón para pacientes con estos medicamentos.1,3
Tramadol
Aunque no se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre ondansetrón y tramadol, los datos de 2 pequeños estudios indican que ondansetrón puede estar asociado con un aumento en la administración controlada por el paciente de tramadol.4,5
Quimioterapia
La respuesta tumoral a la quimioterapia en el modelo de leucemia de ratón P-388 no se ve afectada por ondansetrón. En humanos, la carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan la farmacocinética del ondansetrón.
En un estudio cruzado en 76 pacientes pediátricos, I.V. ondansetrón no aumentó los niveles sanguíneos de dosis alta de metotrexato.
Uso en pacientes quirúrgicos
La administración concomitante de ondansetrón no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de temazepam.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se observaron efectos cancerígenos en estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis orales de ondansetrón de hasta 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Ondansetrón no fue mutagénico en las pruebas estándar de mutagenicidad. La administración oral de ondansetrón hasta 15 mg/kg/día no afectó la fertilidad ni el rendimiento reproductivo general de ratas macho y hembra.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría B.
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas gestantes a dosis orales diarias de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente, y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido al ondansetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Ondansetron se excreta en la leche materna de ratas. No se sabe si ondansetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ondansetrón a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Hay poca información disponible sobre la dosis en pacientes pediátricos de 4 años o menos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN secciones para su uso en pacientes pediátricos de 4 a 18 años de edad).
Uso geriátrico
Del total de sujetos inscritos en náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia del cáncer y postoperatorios en ensayos clínicos controlados por Estados Unidos y en el extranjero, para los que se realizaron análisis de subgrupos, 938 tenían 65 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
REFERENCIA
1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Efecto de inductores enzimáticos sobre el metabolismo del ondansetrón (OND) en humanos. Clin Pharmacol Ther 1997,61:228.
2. Todos los derechos reservados. El efecto de la rifampina en la farmacocinética de ondansetrón oral e intravenoso. Clin Pharmacol Ther 1999,65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Películas De Sexo 2001,92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Películas De Sexo 2002,94:1553-1557.
SobredosisSOBREDOSIS
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ondansetrón. Los pacientes deben ser tratados con la terapia de apoyo adecuada. Se han administrado inadvertidamente dosis intravenosas individuales de hasta 150 mg y dosis intravenosas diarias totales de hasta 252 mg sin acontecimientos adversos significativos. Estas dosis son más de 10 veces la dosis diaria recomendada.
Además de los eventos adversos enumerados anteriormente, se han descrito los siguientes eventos en el entorno de sobredosis de ondansetrón: "ceguera súbita" (amaurosis) de duración de 2 a 3 minutos más estreñimiento severo ocurrió en 1 paciente al que se administró 72 mg de ondansetrón por vía intravenosa como una dosis única. Se produjo hipotensión (y desmayo) en un paciente que tomó 48 mg de comprimidos de Atossa. Después de la perfusión de 32 mg durante solo un período de 4 minutos, se observó un episodio vasovagal con bloqueo cardíaco transitorio de segundo grado. En todos los casos, los eventos se resolvieron por completo.
CONTRAINDICACIONES
Las tabletas de Atossa están contraindicadas para pacientes conocidos por tener hipersensibilidad al medicamento.
Farmacología clínicaFARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinámica
Ondansetron es un 5-HT selectivo3 antagonista del receptor. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, el ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Receptores de serotonina de la 5-HT3 están presentes tanto periféricamente en los terminales nerviosos vagales como centralmente en la zona gatillo quimiorreceptor de la zona postrema. No es seguro si la acción antiemética del ondansetrón está mediada centralmente, periféricamente, o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. En humanos, la excreción urinaria de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular los aferentes vagales a través de la 5-HT3 receptores e iniciar el reflejo del vómito.
En animales, la respuesta emética al cisplatino puede prevenirse mediante pretratamiento con un inhibidor de la síntesis de serotonina, vagotomía abdominal bilateral y mayor sección del nervio espláncico, o pretratamiento con una serotonina 5-HT3 antagonista del receptor.
En voluntarios normales, las dosis intravenosas únicas de 0,15 mg/kg de ondansetrón no tuvieron efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico más baja o el tiempo de tránsito del intestino delgado. Se ha demostrado que la administración de ondansetrón durante varios días retrasa el tránsito colónico en voluntarios normales. Ondansetrón no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Ondansetrón no altera los efectos depresores respiratorios producidos por alfentanilo o el grado de bloqueo neuromuscular producido por atracurio. No se han estudiado las interacciones con anestésicos generales o locales.
Farmacocinética
Ondansetron se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se somete a un metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad media en sujetos sanos, después de la administración de un solo comprimido de 8 mg, es de aproximadamente 56%.
La exposición sistémica a ondansetrón no aumenta proporcionalmente a la dosis. El AUC de un comprimido de 16 mg fue un 24% mayor de lo previsto de una dosis de comprimido de 8 mg. Esto puede reflejar una cierta reducción del metabolismo de primer paso a dosis orales más altas. La biodisponibilidad también se ve ligeramente mejorada por la presencia de alimentos, pero no se ve afectada por los antiácidos.
Ondansetron se metaboliza extensivamente en seres humanos, con aproximadamente el 5% de una dosis radiomarcada recuperada como el compuesto original de la orina. La vía metabólica primaria es la hidroxilación en el anillo de indol seguida de la posterior conjugación de glucurónido o sulfato. Aunque algunos metabolitos no conjugados tienen actividad farmacológica, estos no se encuentran en el plasma a concentraciones que puedan contribuir significativamente a la actividad biológica del ondansetrón.
In vitro Los estudios de metabolismo han demostrado que el ondansetrón es un sustrato para las enzimas del citocromo hepático humano P-450, incluyendo CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. En términos de rotación general de ondansetrón, CYP3A4 desempeñó el papel predominante. Debido a la multiplicidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, es probable que la inhibición o pérdida de una enzima (e.g., la deficiencia genética de CYP2D6) será compensada por otros y puede resultar en pocos cambios en las tasas globales de eliminación de ondansetrón. La eliminación de ondansetrón puede verse afectada por inductores del citocromo P-450. En un estudio farmacocinético de 16 pacientes epilépticos se mantuvo crónicamente con inductores CYP3A4, carbamazepina o fenitoína, reducción del AUC, Cmax y T1/2 de ondansetrón. Esto resultó en un aumento significativo en el aclaramiento. Sin embargo, sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis de ondansetrón (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
En humanos, la carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan la farmacocinética del ondansetrón.
Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón administrado como dosis única. El alcance y la velocidad de absorción de ondansetrón es mayor en las mujeres que en los hombres. Un aclaramiento más lento en las mujeres, un menor volumen de distribución aparente (ajustado por el peso) y una mayor biodisponibilidad absoluta dieron lugar a niveles plasmáticos más altos de ondansetrón. Estos niveles plasmáticos más altos pueden explicarse en parte por las diferencias en el peso corporal entre hombres y mujeres. No se sabe si estas diferencias relacionadas con el género fueron clínicamente importantes. La información farmacocinética más detallada está contenida en las Tablas 1 y 2 tomadas de 2 estudios
Tabla 1. Farmacocinética en voluntarios normales : Dosis única de 8 mg Atossa Tablet
| Grupo de edad (años ) | Peso medio (kg) | y | Concentración máxima de Plas ma (ng/mL) | Tiempo de Pico Plas ma Concentración (h) | Eliminación media Vida media (h) | Descripción del producto | Abs olute biodisponibilidad |
| 18-40 M | 69.0 | 6 | 26.2 | 2.0 | 3.1 | 0.403 | 0.483 |
| Más información | 62.7 | 5 | 42.7 | 1.7 | 3.5 | 0.354 | 0.663 |
| Tipo de artículo: | 77.5 | 6 | 24.1 | 2.1 | 4.1 | 0.384 | 0.585 |
| Más información | 60.2 | 6 | 52.4 | 1.9 | 4.9 | 0.255 | 0.643 |
| Descripción | 78.0 | 5 | 37.0 | 2.2 | 4.5 | 0.277 | 0.619 |
| Más información | 67.6 | 6 | 46.1 | 2.1 | 6.2 | 0.249 | 0.747 |
Tabla 2. Farmacocinética en voluntarios normales : Dosis única de 24 mg Atossa Tablet
| Grupo de edad (años ) | Peso medio (kg) | y | Concentración plasmática máxima (ng/ml) | Tiempo de concentración plasmática máxima (h) | Eliminación media Vida media (h) |
| Código del artículo: | 84.1 | 8 | 125.8 | 1.9 | 4.7 |
| Más información | 71.8 | 8 | 194.4 | 1.6 | 5.8 |
Se observa una reducción en el aclaramiento y un aumento en la semivida de eliminación en pacientes mayores de 75 años. En los ensayos clínicos con pacientes con cáncer, la seguridad y la eficacia fueron similares en pacientes mayores de 65 años y en aquellos menores de 65 años, hubo un número insuficiente de pacientes mayores de 75 años para permitir conclusiones en ese grupo de edad. No se recomienda ajustar la dosis en los ancianos.
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, el aclaramiento se reduce 2 veces y la semivida media aumenta a 11,6 horas en comparación con las 5,7 horas en las normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh2 10 o mayor), el aclaramiento se reduce 2 veces a 3 veces y el volumen aparente de distribución se incrementa con un aumento resultante de la vida media a 20 horas. En pacientes con insuficiencia hepática grave, no se debe exceder una dosis diaria total de 8 mg.
Debido a la muy pequeña contribución (5%) del aclaramiento renal al aclaramiento general, no se esperaba que la insuficiencia renal influyera significativamente en el aclaramiento total de ondansetrón. Sin embargo, el aclaramiento plasmático medio oral de ondansetrón se redujo en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Esta reducción en el aclaramiento es variable y no fue consistente con un aumento en la vida media. No se justifica ninguna reducción en la dosis o la frecuencia de dosificación en estos pacientes.
Unión a proteínas plasmáticas de ondansetrón medido Inicio Fue del 70% al 76% en el rango de concentración de 10 a 500 ng/mL. El medicamento circulante también se distribuye en los eritrocitos.
Un comprimido de Atossa de 24 mg es bioequivalente e intercambiable con tres comprimidos de Atossa de 8 mg.
clínico
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Quimioterapia altamente emetogénica
En 2 ensayos aleatorizados, doble ciego, en monoterapia, un único comprimido de Atossa de 24 mg fue superior a un control histórico de placebo relevante en la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia contra el cáncer altamente emetogénica, incluido cisplatino ≥50 mg/m2. La administración de esteroides se excluyó de estos ensayos clínicos. Más del 90% de los pacientes que reciben una dosis de cisplatino ≥50 mg/m2 en el comparador histórico de placebo experimentó vómitos en ausencia de terapia antiemética.
El primer ensayo comparó dosis orales de ondansetrón 24 mg una vez al día, 8 mg dos veces al día y 32 mg una vez al día en 357 pacientes adultos con cáncer que recibieron regímenes de quimioterapia que contenían cisplatino ≥50 mg/m2. Un total de 66% de los pacientes en el grupo de ondansetrón 24 mg una vez al día, 55% en el grupo de ondansetrón 8 mg dos veces al día y 55% en el grupo de ondansetrón 32 mg una vez al día completaron el período de estudio de 24 horas con 0 episodios eméticos y sin medicamentos antieméticos de rescate, el criterioTratamiento era estadísticamente significativamente superior a un control histórico de placebo.
En el mismo ensayo, el 56% de los pacientes que recibieron 24 mg de ondansetrón oral una vez al día no experimentaron náuseas durante el período de estudio de 24 horas, en comparación con el 36% de los pacientes en el grupo de ondansetrón oral 8 mg dos veces al día (p = 0,001) y el 50% en el grupo de ondansetrón oral
En un segundo ensayo, la eficacia del régimen oral de ondansetrón 24 mg una vez al día en la prevención de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia contra el cáncer altamente emetogénica, incluido cisplatino ≥50 mg/m2 , fue confirmado.
Quimioterapia moderadamente emetogénica
En 1 estudio estadounidense doble ciego en 67 pacientes, los comprimidos de Atossa 8 mg administrados dos veces al día fueron significativamente más efectivos que el placebo para prevenir el vómito inducido por la quimioterapia basada en ciclofosfamida que contenía doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el período de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 3:
Tabla 3. Episodios Emetic : Respuesta al tratamiento
| Ondans etron 8 mg b.i.d. Clorhidrato de Ondans etron Tabletas* | Placebo | p Valor | |
| Número de pacientes | 33 | 34 | |
| Respuesta al tratamiento | |||
| 0 Episodios eméticos | 20 (61%) | 2 (6%) | <0.001 |
| 1-2 episodios Eméticos | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Más de 2 episodios eméticos/ retirados | 7 (21%) | 24 (71%) | <0.001 |
| Número medio de episodios eméticos | 0.0 | Sin definir† | |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Sin definir‡ | 6.5 | |
| *La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de Atossa de 8 mg dos veces al día durante 2 días después de la finalización de la quimioterapia.†Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes fueron retirados o tuvieron más de 2 episodios eméticos.‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no tuvieron episodios eméticos. | |||
En 1 estudio doble ciego en Estados Unidos en 336 pacientes, los comprimidos de Atossa 8 mg administrados dos veces al día fueron tan eficaces como los comprimidos de Atossa 8 mg administrados 3 veces al día para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia basada en ciclofosfamida que contenía metotrexato o doxorrubicina. La respuesta al tratamiento se basa en el número total de episodios eméticos durante el período de estudio de 3 días. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 4:
Tabla 4. Emetic Epis odas : Respuesta al tratamiento
| Ondansetron | ||
| 8 tabletas del clorhidrato del etron de Ondans del magnesio b.i.d.* | 8 mg t.i.d. tabletas del clorhidrato de Ondans etron† | |
| Número de pacientes | 165 | 171 |
| Respuesta al tratamiento | ||
| 0 Episodios eméticos | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episodios Eméticos | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Más de 2 episodios eméticos/retirados | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Número medio de episodios eméticos | 0.0 | 0.0 |
| Mediana del tiempo hasta el primer episodio emético (h) | Sin definir‡ | Sin definir‡ |
| Puntuaciones medias de náuseas (0- 100)§ | 6 | 6 |
| *La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de Atossa de 8 mg dos veces al día durante 2 días después de la finalización de la quimioterapia.†La primera dosis se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica, con dosis posteriores 4 y 8 horas después de la primera dosis. Se administró un comprimido de Atossa de 8 mg 3 veces al día durante 2 días después de la finalización de la quimioterapia.‡Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no tuvieron episodios eméticos.§ Evaluación de la escala analógica visual: 0 = ninguna náusea, 100 = náusea tan grave como puede ser | ||
Re-Tratamiento
En ensayos no controlados, 148 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida fueron retratados con Atossa comprimidos 8 mg 3 veces al día durante la quimioterapia posterior durante un total de 396 ciclos de retratamiento. No se produjeron episodios eméticos en 314 (79%) de los ciclos de re-tratamiento, y solo se produjeron de 1 a 2 episodios eméticos en 43 (11%) de los ciclos de re-tratamiento.
Estudios Pediátricos
Se han realizado tres ensayos abiertos, no controlados y extranjeros con 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 años con cáncer a los que se les administró una variad de regímenes de cisplatino o no cisplatino. En estos ensayos extranjeros, la dosis inicial de Atossa Injection varió de 0.De 04 a 0.87 mg/kg para una dosis total de 2.de 16 a 12 mg. Esto fue seguido por la administración de comprimidos de Atossa que van de 4 a 24 mg al día durante 3 días. En estos estudios, el 58% de los 170 pacientes evaluables tuvieron una respuesta completa (sin episodios eméticos) el día 1. Dos estudios mostraron que las tasas de respuesta de los pacientes menores de 12 años que recibieron Atossa comprimidos 4 mg 3 veces al día son similares a las de los pacientes de 12 a 18 años que recibieron Atossa comprimidos 8 mg 3 veces al día. Por lo tanto, la prevención de la emesis en estos pacientes pediátricos fue esencialmente la misma que para los pacientes mayores de 18 años de edad. En general, los comprimidos de Atossa fueron bien tolerados en estos pacientes pediátricos
Náuseas y vómitos inducidos por radiación
Irradiación total del cuerpo
En un estudio aleatorizado, doble ciego en 20 pacientes, los comprimidos de Atossa (8 mg administrados 1,5 horas antes de cada fracción de radioterapia durante 4 días) fueron significativamente más eficaces que el placebo para prevenir el vómito inducido por la irradiación corporal total. La irradiación corporal total consistió en 11 fracciones (120 cGy por fracción) durante 4 días para un total de 1.320 cGy. Los pacientes recibieron 3 fracciones durante 3 días, luego 2 fracciones el día 4.
Radioterapia de fracción de alta dosis única
Ondansetrón fue significativamente más eficaz que la metoclopramida con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 105 pacientes que recibieron radioterapia única de dosis altas (800 a 1.000 cGy) sobre un tamaño de campo anterior o posterior de ≥80 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de comprimidos de Atossa (8 mg) o metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes de la radioterapia. Si la radioterapia se administró por la mañana, se administraron 2 dosis adicionales de tratamiento del estudio (1 tableta a última hora de la tarde y 1 tableta antes de acostarse). Si la radioterapia se administró por la tarde, los pacientes tomaron solo 1 tableta más ese día antes de acostarse. Los pacientes continuaron con la medicación oral 3 veces al día durante 3 días.
Radioterapia fraccionada diaria
Ondansetrón fue significativamente más eficaz que la proclorperazina con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos) en un ensayo doble ciego en 135 pacientes que recibieron un ciclo de radioterapia fraccionada de 1 a 4 semanas (180 dosis cGy) en un tamaño de campo de ≥100 cm2 al abdomen. Los pacientes recibieron la primera dosis de comprimidos de Atossa (8 mg) o proclorperazina (10 mg) de 1 a 2 horas antes de que el paciente recibiera la primera fracción diaria de radioterapia, con 2 dosis posteriores sobre una base de 3 veces al día. Los pacientes continuaron con la medicación oral 3 veces al día cada día de radioterapia.
Náuseas postoperatorias y vómitos
Los pacientes quirúrgicos que recibieron ondansetrón 1 hora antes de la inducción de anestesia general equilibrada (barbitúrico: tiopental, methohexital o tiamilal, opioide: alfentanilo, sufentanilo, morfina o fentanilo, óxido nitroso, bloqueo neuromuscular: succinilcolina/curare o gallamina y/o vecuronio, pancuronio o atracurio, e isoflurano o enflurano suplementario) se evaluaron en 2 estudios doble ciego (1 estudio en EE.865 pacientes. Los comprimidos de Atossa (16 mg) fueron significativamente más efectivos que el placebo para prevenir las náuseas y los vómitos postoperatorios.
Las poblaciones de estudio en todos los ensayos hasta el momento consistieron en mujeres sometidas a procedimientos quirúrgicos hospitalizados. No se han realizado estudios en varones. No se ha realizado ningún estudio clínico controlado que compare los comprimidos de Atossa con la inyección de Atossa.
Atossa es una película orodispersible. Una vez en contacto con la saliva, se desintegra en unos segundos.
Tras la administración oral de ondansetrón, la absorción es rápida con concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 30 ng/ml que se alcanzan y se alcanzan en aproximadamente 1,5 horas después de una dosis de 8 mg. Las formulaciones de jarabe y tabletas son bioequivalentes y tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 60%.
La disposición de ondansetrón después de la administración oral, intravenosa e intramuscular es similar con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140L. Ondansetrón no está altamente unido a proteínas (70-76%) y se elimina de la circulación sistémica predominemente por metabolismo hepático.Ade múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina.
La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la escombina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ondansetrón. Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se modifican en la administración repetida.
Poblaciones de pacientes especiales
Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años)
En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses (n=19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado del peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22), pero comparable a los pacientes de 3 a 12 años. La vida media en la población de pacientes de 1 a 4 meses se notificó a un promedio de 6.7 horas en comparación con 2.9 horas para pacientes en el rango de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses pueden explicarse en parte por el mayor porcentaje de agua corporal total en recién nacidos y lactantes y un mayor volumen de distribución para fármacos solubles en agua como el ondansetrón
En pacientes pediátricos de entre 3 y 12 años sometidos a cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos tanto para el aclaramiento como para el volumen de distribución de ondansetrón se redujeron en comparación con los valores con pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron de forma lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se acercaron a los de los adultos jóvenes. Cuando el aclaramiento y el volumen de los valores de distribución se normalizaron por peso corporal, los valores para estos parámetros fueron similares entre las diferentes poblaciones de grupos de edad. El uso de dosificación basada en el peso compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz para normalizar la exposición sistémica en pacientes pediátricos
Se realizó un análisis farmacocinético de la población en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes con cirugía y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años después de la administración intravenosa de ondansetrón. Basándose en este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón después de la administración oral o intravenosa en niños y adolescentes fue comparable a la de los adultos, con la excepción de los lactantes de 1 a 4 meses. El volumen se relacionó con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. La liquidación se relacionó con el peso, pero no con la edad, con la excepción de los bebés de 1 a 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionado con la edad en lactantes de 1 a 4 meses o simplemente variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Dado que los pacientes menores de 6 meses de edad solo recibirán una dosis única en PONV, no es probable que la disminución del aclaramiento sea clínicamente relevante
Anciano
Los estudios en voluntarios de edad avanzada sanos han mostrado un ligero pero clínicamente insignificante, aumentos relacionados con la edad tanto en la biodisponibilidad oral (65%) y la vida media (5h) de ondansetrón. Se mostraron diferencias de género en la disposición de ondansetrón, con mujeres con una mayor tasa y grado de absorción después de una dosis oral y un aclaramiento sistémico reducido y volumen de distribución (ajustado por peso).
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 15 ml/min), el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución se reducen, lo que resulta en un aumento leve, pero clínicamente insignificante, de la semivida de eliminación (5,4 h). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave que requirieron hemodiálisis regular (estudiado entre dializaciones) mostró que la farmacocinética de ondansetrón no se modificaba esencialmente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico se reduce notablemente con semividas de eliminación prolongadas (15-32h) y una biodisponibilidad oral que se aproxima al 100% debido a la reducción del metabolismo pre-sistémico.
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Ninguno reportado.
No aplicable.
No intente empujar Atossa Melt a través de la lámina de tapa.
Retire la lámina de tapa de una ampolla y retire suavemente el Atossa Melt.
Coloque el derretimiento en la parte superior de la lengua, donde se dispersará en segundos y luego tragará.
No hay requisitos especiales.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
