Aside

La inyección de Aside está indicada en adultos para el manejo de:

- tumores testiculares no seminomatosos resistentes en combinación con otros agentes quimioterapéuticos

- cáncer de pulmón de células pequeñas, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos

- leucemia monoblástica aguda (LMA M5) y leucemia mielomonoblástica aguda (LMA M4) cuando ha fracasado el tratamiento de inducción estándar (en combinación con otros agentes quimioterapéuticos).

Cáncer de testículo reincidente o resistente al tratamiento

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer testicular reincidente o refractario en adultos.

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en adultos.

Enfermedad de Hodgkin

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento de segunda línea del linfoma de Hodgkin en adultos.

Linfoma No Hodgkin

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del linfoma No Hodgkin reincidente o refractario en adultos.

Leucemia mieloide aguda

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en adultos.

Cáncer de ovario

Aside está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer de ovario no epitelial en adultos.

Aside está indicado para el tratamiento del cáncer de ovario epitelial resistente/refractario al platino en adultos.

El tratamiento con Aside debe iniciarse por o en consulta con un médico calificado con experiencia en quimioterapia para el cáncer.

La inyección de Aside está destinada a una perfusión intravenosa lenta. Aparte no debe administrarse como inyección intravenosa rápida.

Posología:

Adulto

La dosis recomendada de Aside es de 60-120 mg / m² i. v. por día durante 5 días posteriores. Dado que Aside causa mielosupresión, el curso del tratamiento no debe repetirse con más frecuencia que en intervalos de 10 a 20 días. Para indicaciones no hematológicas, los ciclos no pueden repetirse con más frecuencia que a intervalos de 21 días. No se deben administrar ciclos repetidos de tratamiento con perfusión de Aside antes de que la imagen sanguínea haya sido controlada para detectar signos de mielosupresión y se haya encontrado satisfactoria.

En general, una pauta posológica de 100 mg / m² durante 5 días o 120 mg / m² cada dos días en los días 1, 3 y 5 se usa con frecuencia.

La dosis necesaria de Aside debe diluirse con una solución de glucosa al 5% o con una solución de cloro sólido al 0,9%, para alcanzar una concentración final de 0,2 - 0,4 mg/ml de Aside (es decir, 1 ml o 2 ml de concentrado en 100 ml de diluyente para alcanzar una concentración de 0,2 mg/ml y 0,4 mg/ml, respectivamente). Esta solución se administra como solución intravenosa durante un período de no menos de 30 minutos y no más de 2 horas.

Condiciones de administración:

Se ha notificado hipotensión tras la administración intravenosa rápida. Por lo tanto, se recomienda que Aside se administre durante un período de 30 a 60 minutos. Dependiendo de la tolerancia del paciente, pueden ser necesarios tiempos de perfusión Más largos. Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener anticipación en la manipulación y preparación de Aside. Pueden producirse reacciones cutáneas asociadas a la exposición no intencional a Aside. Se recomienda el uso de guantes. Si la inyección de Aside entra en contacto con la piel o la mucosa, lave inmediatamente la piel o la mucosa a fondo con agua y jabón.

Ajuste de dosis:

La dosis de Aside debe ajustarse teniendo en cuenta los efectos mielosupresores de otros fármacos en combinación, o los efectos de radiación o quimioterapia previa que puedan haber comprometido la reserva de médula ósea. Los ciclos aparte no deben comenzar si el recuento de neutrófilos es inferior a 1.500 células / mm³ o el recuento de placas es inferior a 100.000 células / mm³, a menos que sea causada por una enfermedad maligna.

Las dosis siguientes a la primera dosis deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células / mm³ durante más de 5 días o si esto está asociado con fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000 células / mm³, si se desarrolla cualquier otra toxicidad de grado 3 o 4 o si el aclaramiento es inferior a 50 ml / min.

En el caso de la terapia de combinación, la dosis de Aside debe establecerse de acuerdo con el plan de tratamiento correspondiente.

La duración de la terapia es establecida por el médico, teniendo en cuenta la enfermedad subyacente, la terapia combinada que se administra (si es relevante) y las circunstancias TERAPÉUTICAS individuales. Se debe interrumpir el tratamiento con Aside si el tumor no responde al tratamiento y/o progresa o si aparecen reacciones adversas intolerables.

La inyección paravenosa debe evitarse con cuidado. Aparte no se puede administrar como una inyección intraarterial e intracavitaria.

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se debe considerar el siguiente ajuste inicial de la dosis en base al aclaramiento de creatinina medido.

La dosis posterior debe basarse en la tolerancia del paciente y la eficacia clínica.

Las cápsulas de Aside sólo deben administrarse y controlarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Posología

La dosis de las cápsulas de Aside se basa en la dosis intravenosa recomendada teniendo en cuenta la biodisponibilidad dependiente de la dosis de las cápsulas de Aside. Una dosis oral de 100 mg sería comparable a una dosis intravenosa de 75 mg, una dosis oral de 400 mg sería comparable a una dosis intravenosa de 200 mg. Variabilidad intrapaciente en la exposición (i. e. entre ciclos) es mayor con la administración oral que después de la administración intravenosa.

Monoterapia

La dosis habitual de Aside administrada por vía oral es de 100 a 200 mg / m²/ día los días 1 a 5 o 200 mg / m²/ día los días 1, 3 y 5 cada 3 a 4 semanas. Las dosis diarias superiores a 200 mg deben dividirse y administrarse dos veces al día.

Terapia de combinación

La dosis habitual de Aside administrada por vía oral es de 100 a 200 mg / m²/ día los días 1 a 5 o 200 mg / m²/ día los días 1, 3 y 5 cada 3 a 4 semanas en combinación con otros medicamentos aprobados para su uso en la enfermedad a tratar.

La dosis debe modificarse para tener en cuenta los efectos mielosupresores de otros fármacos en la combinación o los efectos de radioterapia o quimioterapia previas , que pueden haber comprometido la reserva de médula ósea. Las dosis posteriores a la dosis inicial deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células / mm³ durante más de 5 días. Además, la dosis debe ajustarse en caso de aparición de fiebre, infecciones o con un recuento de trombocitos por debajo de 25.000 células / mm³, que no es causada por la enfermedad. Las dosis de seguimiento deben ajustarse en caso de aparición de toxicidades de grado 3 o 4 o si el aclaramiento de creatinina renal es inferior a 50 ml/min. Con una disminución del aclaramiento de creatinina de 15 a 50 mL / min, se recomienda una reducción de la dosis del 25%.

Guía posológica alternativa

Una pauta de dosificación alternativa para las cápsulas de Aside es de 50 mg / m²/ día durante 2 a 3 semanas, con ciclos repetidos después de un período de descanso de una semana o tras la recuperación de la mielosupresión.

Neutropenia y trombocitopenia

Los pacientes no deben comenzar un nuevo ciclo de tratamiento con Aside si el recuento de neutrófilos es inferior a 1.500 células / mm³ o el recuento de placas es inferior a 100.000 células / mm³, a menos que sea causada por una enfermedad maligna.

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (edad > 65 años), excepto en función de la función renal.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Aside en niños menores de 18 años.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la siguiente modificación de la dosis inicial en función del aclaramiento de creatinina medido.

En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 mL/min y en diálisis, es probable que se requiera una mayor reducción de la dosis, ya que el aclaramiento de etopósido se reduce aún más en estos pacientes. La administración posterior en insuficiencia renal moderada y grave debe basarse en la tolerancia del paciente y el efecto clínico. Dado que el etopósido y sus metabolitos no son dializables, puede administrarse antes y después de la hemodiálisis.

Forma de administración

Las cápsulas deben tomarse con el estómago vacío.

- Insuficiencia hepática grave

- Mielosupresión grave

- Amamantar

- El uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas está contraindicado en pacientes inmunodeprimidos (ver 4.5 interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas está contraindicado en pacientes inmunodeprimidos.

Lactancia

Aside debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el cáncer. Los médicos deben ser conscientes de que el tratamiento con Aside puede ser una reacción anafiláctica que se manifiesta en escalofríos, fiebre, rubefacción, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión, que puede ser mortal. El tratamiento es sintomático. La perfusión debe ser detenida y seguida por la administración de agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos o recursos en expansión del volumen por parte del médico. Puede haber reacciones en el lugar de inyección durante la administración

Si se va a administrar Aside por vía intravenosa, debe evitarse cuidadosamente la inyección paravenosa. Se recomienda vigilar estrechamente el lugar de perfusión para detectar una posible infiltración durante la administración del medicamento. No hay un tratamiento específico conocido para la extravasación en este momento.

Puede haber mielosupresión grave con la consiguiente infección o sangrado.

Se han notificado casos de mielosupresión mortal tras la administración de Aside. Los pacientes tratados con Aside deben ser monitorizados estrecha y frecuentemente para detectar mielosupresión tanto durante como después del tratamiento. La supresión de la médula ósea limitante de la dosis es la toxicidad más significativa asociada con el tratamiento de Aside. Las siguientes observaciones deben hacerse al inicio del tratamiento y antes de cada dosis posterior aparte: recuento de plaquetas, hemoglobina y recuento total y diferencial de leucocitos. Si la radioterapia o la quimioterapia se llevaron a cabo antes del inicio del tratamiento de Aside, debe trascurrir un intervalo adecuado para que la médula ósea se recupere.

Después de la dosis inicial, las dosis posteriores se ajustaron si el recuento de neutrófilos era inferior a 500 células / mm³ ocurre en más de 5 días o se asocia con fiebre o infección, si hay recuentos de plaquetas por debajo de 25.000 células / mm³ si desarrollan cualquier otra toxicidad de grado 3 o 4, o si el aclaramiento renal es inferior a 50 ml / min. La dosis debe modificarse para tener en cuenta los efectos mielosupresores de otros fármacos en la combinación o los efectos de radioterapia o quimioterapia anteriores que pueden haber comprometido la reserva de médula ósea.

Se ha notificado raramente la aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin una fase pre-leucémica, en pacientes tratados con Aside en combinación con otros fármacos antineoplásicos.

No se conocen el riesgo acumulado ni los factores predisponentes relacionados con el desarrollo de leucemia secundaria. Se han sugerido las funciones tanto de las pautas de administración como de las dosis acumuladas de Aside, pero no se han definido claramente.

Se ha observado una anomalía del cromosoma 11q23 en algunos casos de leucemia secundaria en pacientes que han recibido epipodofilotoxinas. Esta anomalía también se ha observado en pacientes que desarrollan leucemia secundaria después de haber sido tratados con regímenes quimioterapéuticos que no contienen epipodofilotoxinas y en leucemia que se produce de novo. Otra característica que se ha asociado con la leucemia secundaria en pacientes que han recibido epipodofilotoxinas parece ser un corto período de latencia, con una mediana media de tiempo hasta el desarrollo de leucemia de aproximadamente 32 meses.

Antes de iniciar el tratamiento a un lado, las infecciones bacterianas deben controlarse.

La perfusión debe administrarse lentamente, durante 30 a 60 minutos, para evitar hipotensión o broncoespasmo.

En todos los casos en que se considere el uso de Aside para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad del medicamento frente al riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Si se producen reacciones graves, se debe reducir la dosis del medicamento o suspenderlo y se deben tomar las medidas correctivas adecuadas de acuerdo con el juicio clínico del médico. La reanudación del tratamiento con Aside debe llevarse a cabo con anticipación, y teniendo debidamente en cuenta la necesidad adicional del medicamento y el estado de alerta en cuanto a la posible recurrencia de la toxicidad

En pacientes con un nivel más bajo de albúmina sérica, el riesgo de toxicidad causada por Aside puede ser elevado. Antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento, se debe realizar un análisis de sangre periférica (glóbulos blancos, plaquetas, hemoglobina), función renal y función hepática, y se deben investigar las funciones neurológicas. Los cursos de terapia con Aside generalmente deben llevarse a cabo solo si el hígado y los riñones del paciente funcionan normalmente. Si el paciente sufre insuficiencia hepática o renal, se deben monitorear regularmente las funciones renal y hepática debido al riesgo de acumulación. Además, los cursos de terapia con Aside deben llevarse a cabo solo si el sistema nervioso periférico está funcionando normalmente

A un lado es mutagénico y cancerígeno. Esto debe tenerse en cuenta cuando se realice un tratamiento a largo plazo.

Teniendo en cuenta el potencial mutagénico, tanto los pacientes varones como las mujeres utilizan métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo.

Se recomienda buscar asesoramiento genético si el paciente quiere tener hijos después del tratamiento. Dado que a un lado puede reducir la fertilidad en los hombres, se puede considerar para permitir el almacenamiento de esperanza para la paternidad posterior.

Población pediátrica

No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia en niños.

Se han notificado reacciones anafilácticas en pacientes pediátricos que recibieron la inyección de

Excipiente (s) que el médico debe conocer :

Etanol

Aparte de la inyección contiene 30,5% de alcohol (etanol), que corresponde a 240,64 mg de etanol por ml de concentrado es decir, hasta 1,2 gm de etanol por vial de 5 ml, equivalente a 30 ml de cerveza o 12,55 ml de vino y hasta 3 gm de etanol por vial de 12,5 ml, equivalente a 75 ml de oso o 31,4 ml de vino.

Existe un riesgo para la salud de los pacientes hepáticos, alcohólicos, epilépticos, pacientes con enfermedades cerebrales orgánicas, mujeres embarazadas, mujeres lactantes y Niños, entre otros. El efecto de otras drogas se puede reducir o aumentar.

Alcohol bencílico

Debido a la presencia de alcohol bencílico, aparte de la inyección no debe administrarse a bebés prematuros o recién nacidos. Puede causar reacciones tóxicas y alérgicas en bebés y niños de hasta 3 años de edad.

Polisorbato 80

La inyección de Aside contiene polisorbato 80. En recién nacidos se ha asociado un síndrome potencialmente mortal de hígado, colestasis e insuficiencia renal, deterioro pulmonar, trombocitopenia y ascitis con un producto inyectable de vitamina E que contiene polisorbato 80.

Solo debe administrarse y controlarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. En todos los casos en que se considere el uso de Aside para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad del medicamento frente al riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Si se producen reacciones graves, el medicamento debe reducirse en dosis o suspenderse y se deben tomar las medidas correctivas adecuadas de acuerdo con el juicio clínico del médico. La reinstauración de la terapia a un lado se debe llevar a cabo con anticipación, y con la consideración adecuada de la necesidad adicional de la medicina y la atención cercana a la posible recurrencia de la toxicidad

Variabilidad intrapaciente

Los datos disponibles sobre la eficacia del etopósido en las diferentes indicaciones se basan generalmente en estudios en los que se utilizó etopósido por vía intravenosa. Variabilidad intrapaciente en la exposición (i. e. entre ciclos) es mayor con la administración oral que después de la administración intravenosa. El coeficiente de variación es de alrededor del 30% después de la administración oral frente al 10% después de la administración intravenosa (la variabilidad entre pacientes es similar después de la administración intravenosa u oral, i. e. 30 a 40%). El aumento de la variabilidad intrapaciente en la exposición puede dar lugar a una mayor variabilidad en la relación dosis-respuesta, i. e., dando lugar a una mayor variabilidad en la sensibilidad de los pacientes a experimentar toxicidad relacionada con el tratamiento de ciclo en ciclo, y potencialmente afectando a la eficacia global del tratamiento en algunos pacientes. Por este motivo, es fundamental sopesar cuidadosamente las ventajas de la vía de administración oral frente a las desventajas de una mayor variabilidad intrapaciente en la exposición tras la administración oral. En caso de intención curativa se debe utilizar la formulación intravenosa.

Mielosupresión

La supresión de la médula ósea que limita la dosis es la toxicidad más significativa asociada con el tratamiento con Aside. Se ha notificado mielosupresión mortal tras la administración de etopósido. Los pacientes en tratamiento con Aside deben ser observados cuidadosamente y con frecuencia para detectar mielosupresión, tanto durante como después del tratamiento. Los siguientes parámetros hematológicos deben medirse al inicio del tratamiento y antes de cada dosis posterior de Aside: recuento de plaquetas, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos y diferencial. Si se ha administrado radioterapia o quimioterapia antes de iniciar el tratamiento con etopósido, debe permitirse un intervalo adecuado para que la médula ósea se recupere. Aside no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos inferiores a 1.500 células / mm³ o recuentos de placas inferiores a 100.000 células / mm³, a menos que sea causada por una enfermedad maligna. Las dosis posteriores a la dosis inicial deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células / mm³ se presenta durante más de 5 días o se asocia con fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000 células / mm³ se produce, si se desarrolla toxicidad de grado 3 o 4 o si el aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min.

Puede producirse mielosupresión grave con la consiguiente infección o hemorragia. Las infecciones bacterianas deben controlarse antes del tratamiento con Aside.

Leucemia linfoblástica aguda

Se ha descrito la aparición de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin síndrome mielodisplásico, en pacientes tratados con regímenes quimioterapéuticos que contenían etopósido. No se conocen el riesgo acumulado ni los factores predisponentes relacionados con el desarrollo de leucemia secundaria. Se han sugerido las funciones tanto de las pautas de administración como de las dosis acumuladas de etopósido, pero no se han definido claramente.

Se ha observado una anomalía del cromosoma 11q23 en algunos casos de leucemia secundaria en pacientes que han recibido epipodofilotoxinas. Esta anomalía también se ha observado en pacientes que desarrollan leucemia secundaria después de haber sido tratados con regímenes quimioterapéuticos que no contienen epipodofilotoxinas y en leucemia que se produce de novo. Otra característica que se ha asociado con la leucemia secundaria en pacientes que han recibido epipodofilotoxinas parece ser un corto período de latencia, con una mediana media de tiempo hasta el desarrollo de leucemia de aproximadamente 32 meses.

Hipersensibilidad

Los médicos deben ser conscientes de la posible aparición de una reacción anafiláctica con Aside, manifestada por escalofríos, pirexia, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión, que puede ser mortal. El tratamiento es sintomático. Aside debe interrumpirse inmediatamente, seguido de la administración de agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos o expansores de volumen a discreción del médico.

Albúmina sérica baja

La baja albúmina sérica se asocia con una mayor exposición al etopósido. Por lo tanto, los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad asociada al etopósido.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl =15 a 50 mL/min) o grave (CrCl <15 ml/min) sometidos a hemodiálisis, se debe administrar etopósido a una dosis reducida. Deben medirse los parámetros hematológicos y considerarse los ajustes de dosis en los ciclos posteriores en función de la toxicidad hematológica y el efecto clínico en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática deben someterse regularmente a un control de la función hepática debido al riesgo de acumulación.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (a veces mortal) tras el uso de etopósido en asociación con otros fármacos quimioterapéuticos. Es necesaria una estrecha monitorización de los pacientes para detectar los signos tempranos del síndrome de lisis tumoral, especialmente en pacientes con factores de riesgo como tumores voluminosos sensibles al tratamiento e insuficiencia renal. También se deben considerar medidas preventivas adecuadas en pacientes con riesgo de esta complicación del tratamiento.

Potencial mutagénico

Dado el potencial mutagénico del etopósido, se requiere un método anticonceptivo eficaz tanto en hombres como en mujeres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizar el mismo. Se recomienda la consulta genética si el paciente desea tener hijos después de finalizar el tratamiento. Como el etopósido puede disminuir la fertilidad masculina, la preservación de los espermatozoides puede considerarse con el propósito de la paternidad posterior.

Aparte contiene parahidroxibenzoato de etilo sódico y parahidroxibenzoato de propilo sódico

Las cápsulas de Aside contienen parahidroxibenzoato de propilo sódico y parahidroxibenzoato de etilo sódico que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Población pediátrica

No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia de Aside en pacientes pediátricos.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad y el uso de máquinas con Aside. Debido a un descenso de la presión arterial pueden producirse fatiga, somnolencia, náuseas, vómitos y reacciones agudas de hipersensibilidad, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El etopósido puede producir reacciones adversas que afectan a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, tales como fatiga, somnolencia, náuseas, vómitos, ceguera cortical, reacciones de hipersensibilidad con hipotensión. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten estas reacciones adversas que eviten conducir o utilizar máquinas.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas en asociación con el tratamiento con Aside:

Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1. 000 a <1/100)

Raras (>1/10. 000 a <1/1. 000)

Muy raras (<1/10. 000),

no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Toxicidad Hematológica:

El efecto limitante de la dosis de Aside es la mielosupresión. La recuperación de la médula ósea generalmente se completa el día 20, y no se ha reportado toxicidad acumulada.

Los nadirs de granulocitos y plaquetas tienen a ocurrir aproximadamente 10-14 días después de la administración de un lado dependiendo de la forma de administración y el esquema de tratamiento. Los Nadir tienen a ocurrir antes con la administración intravenosa en comparación con la administración oral.

Leucopenia en el 60-91%, leucopenia grave (< 1.000/µl) en el 7-17% de los pacientes, trombocitopenia en el 28-41%, trombocitopenia grave (< 50.000/µl) en el 4-20% de los pacientes. Las notificaciones de fiebre e infección también fueron muy frecuentes en pacientes con neutropenia tratados con Aside.

Toxicidad Gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos son las principales reacciones adversas gastrointestinales y se producen en el 31-43% de los pacientes que se administran por vía intravenosa. Se observó pérdida de apetito con una frecuencia del 10-13% de los pacientes.

Se ha observado estomatitis en aproximadamente el 1-6% de los pacientes. La diarrea se observa en 1-13% de estos pacientes.

Alopecia:

Se ha observado alopecia Reversible, a veces progresando a calvicie toal en hasta el 66% de los pacientes.

Cambios en la presión arterial

Hipotensión:

Se ha notificado hipotensión transitoria tras la administración intravenosa rápida en pacientes tratados con Aside y no se ha asociado con toxicidad cardínica ni cambios electrocardiográficos. La hipótesis suele responder a la interrupción de la perfusión de Aside y/u otro tratamiento de soporte, según corresponda. Cuando se produzca la perfusión, deberá administrarse una velocidad de administración más lenta. used.No se ha observado hipotensión retardada.

Hipertensión:

En los ensayos clínicos en los que se administró la inyección de Aside, se ha notificado hipertensión. Si se produce hipertensión clínicamente significativa en pacientes que reciben la inyección de Aside, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones alérgicas:

También se han notificado reacciones de tipo anafiláctico durante o inmediatamente después de la administración intravenosa de Aside. El papel que desempeña la concentración o la velocidad de perfusión en el desarrollo de reacciones de tipo anafiláctico es incierto. La presión arterial generalmente se normaliza en unas pocas horas después de la interrupción de la infusión. Las reacciones de tipo anafiláctico pueden ocurrir con la dosis inicial de Aside.

Se han notificado reacciones fatales reales asociadas con broncoespasmo con Aside. Se notificó rubor Facial en el 2% y erupciones cutáneas en el 3% de los pacientes.

Problemas de salud:

Se han notificado síntomas de lisis tumoral (en ocasiones mortales) tras el uso de Aside en asociación con otros fármacos quimioterapéuticos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard..

Resumen del perfil de seguridad

La supresión de la médula ósea que limita la dosis es la toxicidad más significativa asociada con el tratamiento con Aside. En los ensayos clínicos en los que se administró Aside en monoterapia por vía oral o inyectable, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad fueron leucopenia (60 a 91%), trombocitopenia (22 a 41%), náuseas y/o vómitos (31 a 43%) y alopecia (8 a 66%).

Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se notificaron a partir de estudios clínicos y de la experiencia post-comercialización. Estas reacciones adversas se presentan por sistema de clasificación de órganos y frecuencia, que se define por las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), común (>1/100, <1/10), infrecuente (>1/1, 000, <1/100), raro (>1/10, 000, <1/1,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En los párrafos siguientes, las incidencias de los efectos adversos, expresadas como porcentaje medio, se derivan de estudios en los que se utilizó la terapia de un solo agente a un lado.

Toxicidad Hematológica

Se ha notificado mielosupresión con desenlace mortal tras la administración de etopósido. La mielosupresión suele limitar la dosis. La recuperación de la médula ósea generalmente se completa el día 20, y no se ha reportado toxicidad acumulada. Los nadirs de granulocitos y plaquetas tienen a ocurrir aproximadamente 10 a 14 días después de la administración de etopósido, dependiendo de la forma de administración y el esquema de tratamiento. Los Nadir tienen a ocurrir antes con la administración intravenosa en comparación con la administración oral. Leucopenia y leucopenia grave (menos de 1.000 células / mm³) se observaron en 60 a 91% y 3 a 17%, respectivamente, para etopósido. Trombocitopenia y trombocitopenia grave (menos de 50.000 plaquetas / mm³) se observaron en 22 a 41% y 1 a 20%, respectivamente, para etopósido. Las notificaciones de fiebre e infección también fueron muy frecuentes en pacientes con neutropenia tratados con etopósido.

Toxicidad Gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos son las principales toxicidades gastrointestinales del etopósido. Las náuseas y los vómitos generalmente se pueden controlar con terapia antiemética.

Alopecia

Se observó alopecia Reversible, a veces progresando a calvicie total, en hasta el 66% de los pacientes tratados con etopósido.

Hipertensión

En ensayos clínicos con etopósido,se han notificado episodios de hipertensión. Si se produce hipertensión clínicamente significativa en pacientes que reciben etopósido, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado.

Hipersensibilidad

Con la dosis inicial de etopósido pueden producirse reacciones anafilácticas manifestadas por escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión que pueden ser mortales. Se han notificado reacciones mortales agudas asociadas con broncoespasmo con etopósido. Con el etopósido también pueden producirse síncope, edema facial, hinchazón de la cara, edema de la lengua e hinchazón de la lengua.

Problemas De Salud

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (a veces mortal) tras el uso de etopósido en asociación con otros fármacos quimioterapéuticos.

Población pediátrica

No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia de Aside en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

La sobredosis puede llevar dentro de una o dos semanas a mielosupresión severa. Dosis totales de 2,4-3,5 g / m² de lado administrado por vía intravenosa durante 3 días han causado mucositis y mielotoxicidad. Se han notificado acidosis metabólica y toxicidad hepática grave tras la administración de dosis superiores a las recomendadas. No se dispone de un antídoto específico. Por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, y los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Dosis totales de 2,4 g / m² hasta 3,5 g / m² la administración intravenosa durante tres días ha dado lugar a mucositis grave y mielotoxicidad. Se han notificado casos de acidosis metabólica y de toxicidad hepática grave en pacientes que recibieron dosis intravenosas de etopósido superiores a las recomendadas. Se pueden esperar efectos tóxicos similares con la formulación oral. No se dispone de un antídoto específico. Por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, y los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. El etopósido y sus metabolitos no son dializables.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos derivados de la podofilotoxina

Código ATC: L01CB01

Aside es un derivado semisintético de la podofilotoxina. Su efecto principal parece ocurrir durante el₂ fase del ciclo celular. Se producen dos reacciones dosis-dependientes: a altas concentraciones( > 10 µg/ml), se puede observar lisis de las células que entran en la mitosis, a bajas concentraciones (0,3-10 µg / ml), se impide que las células entren en la profase. El principal efecto macromolecular parece ser la inhibición de la síntesis de ADN.

Grupo farmacoterapéutico: citostáticos, alcaloides vegetales y otros productos naturales, derivados de la podofilotoxina, código ATC: L01CB01

Mecanismo de acción

El efecto principal del etopósido parece ser a finales de S y principios de G₂ parte del ciclo celular en las células de mamíferos. Se observan dos respuestas dosis-dependientes: en concentraciones altas (10 mcg/mL o más), las células que entran en la mitosis se Lisan, en concentraciones bajas (0.3 a 10 mcg/mL), las células se inhiben de entrar en la profase. El montaje de microtúbulos no se ve afectado. El efecto macromolecular predominante del etopósido parece ser la ruptura de la doble cadena por una interacción con ADN-topoisomerasa II o por la formación de radicales libres. Se ha demostrado que el etopósido causa parada metafásica en fibroblastos de pollitos.

Tras la perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos de Aside disminuyen biexponencialmente con una semivida de distribución de aproximadamente 1,5 horas seguida de una semivida de eliminación terminal de 4-11 horas. El aclaramiento corporal total es de 16-36 ml / minuto / m² y es independiente de la dosis dentro del intervalo de dosis 100-600 mg / m². La semivida terminal también es independiente de la dosis en este intervalo de dosis. Aside no se acumula en plasma cuando se administra por vía intravenosa diaria de 100 mg / m² durante 4-6 días. El volumen de distribución en estado estacionario es de 7-17 l / m². La distribución en LCR es baja y variable. In vitro los estudios muestran que Aside se une ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas (97%).

La eliminación de Aside es tanto renal Como no renal. Después de la administración intravenosa de ³H-aparte (70-290 mg / m²) El 42-67% de la dosis se recuperó en orina y el 0-16% en heces. El 8-35% de la dosis se excretó en la orina como fármaco inalterado en 24 horas. La principal vía de eliminación no renal de Aside es el metabolismo. Menos del 6% de la dosis administrada se excreta en la bilis. En adultos, el aclaramiento corporal total a un lado se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, la baja concentración de albúmina sérica y el aclaramiento no renal. En niños, el aumento del GPT sérico se ha asociado con una disminución del aclaramiento a un lado. La insuficiencia hepática o renal puede aumentar la concentración en los tejidos debido a las vías metabólicas y de excreción

Absorción

Después de la perfusión intravenosa o de la administración de cápsulas orales, El C_max y los valores de AUC muestran una marcada variabilidad intra e interindividual. La biodisponibilidad oral es variable, pero promedia el 76% a la dosis oral de 100 mg y el 48% a la dosis oral de 400 mg.

Distribución

Los volúmenes medios de distribución en estado estacionario caen en el rango de 18 a 29 litros o 7 a 17 L / m². El etopósido muestra una baja penetración en el LCR. In vitro, el etopósido se une en gran medida a proteínas plasmáticas humanas (97%).

El índice de unión al etopósido se correlaciona directamente con la albúmina sérica en pacientes con cáncer y voluntarios sanos. La fracción libre de etopósido se correlaciona significativamente con la bilirrubina en pacientes con cáncer.

Biotransformación

El metabolito hidroxiácido [ácido 4 ' dimetil-epipodofílico - 9 - (4,6 0-etilideno-Î2-D-glucopiranósido)], formado por la apertura del anillo de lactona, se encuentra en la orina de adultos y niños. También está presente en el plasma humano, presumiblemente como el isómero trans. Los conjugados de glucurónido y / o sulfato de etopósido también se excretan en la orina humana. Además, la O-desmetilación del anillo dimetoxifenol ocurre a través de la vía de la isoenzima CYP450 3A4 para producir el catecol correspondiente. No hay evidencia de un efecto hepático de primer paso para el etopósido. No existe correlación entre la biodisponibilidad oral absoluta de las cápsulas de etopósido y el aclaramiento no renal. No existe evidencia de ninguna otra diferencia en el metabolismo y excreción del etopósido después de la administración de cápsulas orales en comparación con la perfusión intravenosa

Erradicación

En la administración intravenosa, la disposición del etopósido se describe mejor como un proceso bifásico con una semivida de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una semivida de eliminación terminal de 4 a 11 horas. Los valores de aclaramiento corporal total oscilan entre 33 y 48 mL / min o entre 16 y 36 mL / min / m² y, al igual que la semivida de eliminación terminal, son independientes de la dosis en un rango de 100 a 600 mg / m². Después de la administración intravenosa de ¹⁴C etopósido (100 a 124 mg / m²), la recuperación media de la radiactividad en orina fue del 56% (el 45% de la dosis se excretó en forma de etopósido) y la recuperación fecal de la radiactividad fue del 44% de la dosis administrada a las 120 horas.

Linealidad / no linealidad

El aclaramiento corporal Total y la semivida de eliminación terminal son independientes de la dosis en un intervalo de 100 a 600 mg / m². En el mismo rango de dosis, las áreas bajo las curvas de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (C_max) los valores aumentan linealmente con la dosis.

Insuficiencia Renal

Los pacientes con insuficiencia renal tratados con etopósido han mostrado una reducción del aclaramiento corporal total, un aumento del AUC y un mayor volumen de distribución en estado estacionario.

Insuficiencia hepática

En pacientes adultos con cáncer y disfunción hepática, el aclaramiento corporal total del etopósido no se reduce.

Población de edad avanzada

Aunque se han observado pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de‰¤65 años y > 65 años, no se consideran clínicamente significativas.

Población pediátrica

En niños, aproximadamente el 55% de la dosis se excreta en orina en forma de etopósido en 24 horas. El aclaramiento renal medio del etopósido es de 7 a 10 mL / min / m² o aproximadamente el 35% del aclaramiento corporal total en un rango de dosis de 80 a 600 mg / m². El etopósido, por lo tanto, se elimina tanto por procesos renales como no renales, es decir, metabolismo y excreción biliar. Se desconoce el efecto de la enfermedad renal sobre el aclaramiento plasmático de etopósido en niños. En los niños, los niveles elevados de SGPT se asocian con una reducción del aclaramiento corporal total del fármaco. El uso previo de cisplatino también puede dar lugar a una disminución del aclaramiento corporal total de etopósido en niños.

En los niños se encuentra una relación inversa entre los niveles plasmáticos de albúmina y el aclaramiento renal de etopósido.

Género

Aunque se han observado pequeñas diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los géneros, éstas no se consideran clínicamente significativas.

Interacciones medicamentosas

In a study of the effects of other therapeutic agents on in vitro binding of ¹⁴C etopósido a proteínas séricas humanas, solo fenilbutazona, salicilato de sodio y aspirina desplazaron al etopósido unido a proteínas a concentraciones generalmente alcanzadas in vivo.

Aside ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en experimentos con ratas y ratones. Hay resultados positivos de in vitro y in vivo ensayos con respecto a mutaciones genéticas y cromosómicas causadas por Aside. Estos resultados justifican la sospecha de un efecto mutagénico en humanos. No se han realizado ensayos en animales con respecto a la carcinogenicidad. Aside es visto como una droga potencialmente cancerígena, ya que daña el ADN y tiene potencial mutagénico.

Toxicidad crónica

Se observaron anemia, leucopenia y trombocitopenia en ratas y ratones, mientras que los perros presentaron un deterioro reversible leve de las funciones hepática y renal. La dosis múltiple (basada en mg / m² dosis) para estos hallazgos en el nivel sin efecto adverso observado en los estudios preclínicos fueron > aproximadamente 0,05 veces en comparación con la dosis clínica más alta. Históricamente, las especies preclínicas han sido más sensibles a los agentes citotóxicos en comparación con los humanos. Se notificaron atrofia Testicular, detención de la espermatogénesis y retraso del crecimiento en ratas y ratones.

Mutagenicidad

El etopósido es mutagénico en células de mamíferos.

Toxicidad reproductiva

En estudios con animales, el etopósido se asoció con embriotoxicidad y teratogenicidad relacionadas con la dosis.

Potencial carcinogénico

Dado su mecanismo de acción, el etopósido debe considerarse un posible carcinógeno en humanos.

No procede

La inyección de Aside debe manipularse de acuerdo con las instrucciones para agentes citotóxicos.

Si la solución muestra signos de precipitación o contiene partículas visibles, debe desecharse.

La inyección de Aside debe diluirse antes de su uso con una inyección de cloro sólido (0,9% P/v) o una inyección de glucosa (5% P/v) a una concentración de 0,2 mg/mL (es decir, 1 ml de concentrado en 100 ml de disolvente) a 0,4 mg/mL (es decir, 2 ml de concentrado en 100 ml de disolvente). La concentración de la solución diluida no debe exceder de 0,4 mg/mL debido al riesgo de precipitación.

Para la eliminación de residuos y la información de seguridad deben seguir las directrices sobre el manejo seguro de medicamentos antineoplásicos.

Debe evitarse cualquier contacto con el líquido. Durante la preparación y reconstitución se debe utilizar una técnica de trabajo estrictamente aséptica, las medidas de protección deben incluir el uso de guantes, máscara, gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda el uso de una campana de flujo de aire laminar vertical (LAF).

Se deben usar guantes durante la administración. Los procedimientos de eliminación de residuos deben tener en cuenta la naturaleza citotóxica de esta sustancia.

Se aconseja al personal embarazada que no manipule agentes quimioterapéuticos.

Si a un lado entra en contacto con la piel, mucosas u ojos, lávese inmediatamente con agua. El jabón se puede utilizar para la limpieza de la piel.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Se deben seguir los procedimientos para el manejo y la eliminación adecuados de los medicamentos contra el cáncer.

Se debe tener cuidado siempre que se manipulen productos citostáticos. Siempre tome medidas para evitar la exposición. Esto incluye el equipo apropiado, como usar guantes y lavarse las manos con agua y jabón después de manipular dichos productos. Si el etopósido entra en contacto con la piel, la mucosa o los ojos, lave inmediatamente la piel con agua y jabón y enjuague la mucosa o los ojos con agua.

No abra ningún blíster en el que haya evidencia de fuga de la cápsula.

Cualquier medicamento no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con las normativas locales.