Crivosin

La inyección de crivosina (crivosina) está indicada en la leucemia aguda.

La inyección de crivosina (crivosina) también ha demostrado ser útil en combinación con otros agentes oncolíticos en la enfermedad de Hodgkin, linfomas malignos no Hodgkin (linfocíticos, células mixtas, histiocitas, indiferenciadas, nodulares y difusas), rabdomiosarcoma, neuroblastoma y tumor de Wilms.

Esta preparación es solo para uso intravenoso (ver ADVERTENCIAS).

La neurotoxicidad parece estar relacionada con la dosis. Se debe usar cuidado extremo para calcular y administrar la dosis de Inyección de crivosina, USP (crivosina) ya que la sobredosis puede tener un desenlace muy grave o fatal.

Información especial de dispensación: CUANDO DISPENSA LA INYECCIÓN DE crivosina (crivosina), USP EN OTRO DEL CONTENEDOR ORIGINAL, ES IMPERATIVO QUE SE ENVÍE EN EL SOBREVUELTO PROPORCIONADO QUE LLEVA LA DECLARACIÓN SIGUIENTE: "NO RETIRÁ CUBRIMOSO HASTA EL MOMENTO DE INYECCIÓN. Se debe etiquetar una jeringa que contenga una dosis específica, utilizando la etiqueta auxiliar provista, para indicar: "FATAL SI SE DA INTRATHECALMENTE. SOLO PARA USO INTRAVENO"

La concentración de inyección de crivosina, USP (crivosina) es de 1 mg / ml. No agregue líquido adicional al vial antes de retirar la dosis. Extraiga la solución de Crivosin Injection, USP (Crivosin) en una jeringa seca precisa, midiendo la dosis cuidadosamente. No agregue líquido adicional al vial en un intento de vaciarlo por completo.

Precaución: es extremadamente importante que la aguja o el catéter intravenoso se coloquen correctamente antes de inyectar cualquier vincristina. La fuga en el tejido circundante durante la administración intravenosa de la inyección de crivosina, USP (crivosina) puede causar irritación considerable. Si se produce extravasación, la inyección debe suspenderse inmediatamente y cualquier porción restante de la dosis debe introducirse en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado en el área de fuga ayudarán a dispersar el medicamento y pueden minimizar las molestias y la posibilidad de celulitis.

La inyección de crivosina, USP (crivosina) debe administrarse a través de una aguja o catéter intravenoso intacto que fluye libremente. Se debe tener cuidado de que no se produzcan fugas o hinchazón durante la administración (ver ADVERTENCIAS BOXEADAS).

La solución puede inyectarse directamente en una vena o en el tubo de una infusión intravenosa en funcionamiento (ver Interacciones farmacológicas abajo). Inyección de inyección de crivosina, USP (crivosina) debe realizarse en 1 minuto.

El medicamento se administra por vía intravenosa a intervalos semanales.

La dosis habitual de inyección de crivosina, USP (crivosina) para pacientes pediátricos es de 1,5-2 mg / m². Para pacientes pediátricos que pesen 10 kg o menos, la dosis inicial debe ser de 0.05 mg / kg, administrada una vez por semana. La dosis habitual de inyección de sulfato de vincristina, USP para adultos es de 1,4 mg / m². Se recomienda una reducción del 50% en la dosis de inyección de crivosina, USP (crivosina) para pacientes que tienen un valor de bilirrubina sérica directa superior a 3 mg / 100 ml

Inyección de crivosina, USP (crivosina) no debe administrarse a los pacientes mientras reciben radioterapia a través de puertos que incluyen el hígado. Cuando se inyecta crivosina (crivosina), USP se usa en combinación con L-asparaginasa, inyección de crivosina, USP (crivosina) debe administrarse de 12 a 24 horas antes de la administración de la enzima para minimizar la toxicidad; administrar L-asparaginasa antes de la inyección de crivosina, USP (crivosina) puede reducir el aclaramiento hepático de vincina.

Interacciones farmacológicas - La inyección de crivosina, USP (crivosina) no debe diluirse en soluciones que eleven o bajen el pH fuera del rango de 3.5 a 5.5. No debe mezclarse con nada más que solución salina o glucosa normal en agua.

Siempre que la solución y el contenedor lo permitan, los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración.

Manejo y eliminación - Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema. 1-7 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.

Los pacientes con la forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth no deben recibir inyección de crivosina (crivosina). Se debe prestar especial atención a las condiciones enumeradas en Advertencia y Precauciones.

ADVERTENCIAS

Esta preparación es solo para uso intravenoso. Debe ser administrado por individuos con experiencia en la administración de inyección de crivosina. La administración intratecal de la inyección de crivosina (crivosina) generalmente produce la muerte. Las jeringas que contienen este producto deben etiquetarse, utilizando la etiqueta auxiliar provista, para indicar "FATAL SI SE DA INTRATHECALMENTE. SOLO PARA USO INTRAVENO"

Las jeringas preparadas extemporalmente que contienen este producto deben empaquetarse en una envoltura que esté etiquetada “NO RETIRE LA CUBIERTA HASTA EL MOMENTO DE INYECCIÓN. FATAL SI SE DA INTRATALMENTE. SOLO PARA USO INTRAVENO "

El tratamiento de los pacientes después de la administración intratecal de la inyección de crivosina ha incluido la eliminación inmediata del líquido cefalorraquídeo y el enrojecimiento con Lactated Ringer's, así como otras soluciones y no ha evitado la parálisis ascendente y la muerte. En un caso, la parálisis progresiva en un adulto fue arrestada por el siguiente tratamiento iniciado inmediatamente después de la inyección intratecal :

1. Se eliminó la cantidad de líquido cefalorraquídeo que se podía hacer de manera segura a través del acceso lumbar.
2. El espacio subaracnoideo se enjuagó con la solución de Ringer lactato infundida continuamente a través de un catéter en un ventrículo lateral cerebral a una velocidad de 150 ml / h. El fluido se eliminó a través de un acceso lumbar.
3. Tan pronto como estuvo disponible el plasma fresco congelado, el plasma fresco congelado, 25 ml, diluido en 1 L de solución de Ringer Lactado se infundió a través del catéter ventricular cerebral a una velocidad de 75 ml / h con eliminación a través del acceso lumbar. La velocidad de infusión se ajustó para mantener un nivel de proteína en el líquido cefalorraquídeo de 150 mg / dL
4. El ácido glutámico, 10 g, se administró por vía intravenosa durante 24 horas seguido de 500 mg 3 veces al día por vía oral durante 1 mes o hasta que se estabilizó la disfunción neurológica. El papel del ácido glutámico en este tratamiento no es seguro y puede no ser esencial.

Embarazo Categoría D - La crivosina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Cuando los ratones y hámsters preñados recibieron dosis de crivosina que causaron la resorción del 23% al 85% de los fetos, se produjeron malformaciones fetales en los que sobrevivieron. A cinco monos se les administraron dosis únicas de crivosina entre los días 27 y 34 de sus embarazos; 3 de los fetos eran normales a término, y 2 fetos viables tenían malformaciones muy evidentes a término. En varias especies animales, la crivosina puede inducir teratogénesis y muerte embrionaria a dosis que no son tóxicas para el animal preñado. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.

PRECAUCIONES

General - La nefropatía aguda por ácido úrico, que puede ocurrir después de la administración de agentes oncolíticos, también se ha informado con crivosina. En presencia de leucopenia o una infección complicada, la administración de la siguiente dosis de inyección de crivosina (crivosina) merece una cuidadosa consideración.

Si se diagnostica leucemia en el sistema nervioso central, se pueden requerir agentes adicionales, porque la vincristina no parece cruzar la barrera hematoencefálica en cantidades adecuadas.

Se debe prestar especial atención a la dosis y los efectos secundarios neurológicos si la inyección de crivosina (crivosina) se administra a pacientes con enfermedad neuromuscular preexistente y cuando también se usan otros medicamentos con potencial neurotóxico.

Se ha informado dificultad para respirar aguda y broncoespasmo severo después de la administración de alcaloides de la vinca. Estas reacciones se han encontrado con mayor frecuencia cuando el alcaloide de la vinca se usó en combinación con mitomicina-C y puede requerir un tratamiento agresivo, particularmente cuando hay disfunción pulmonar preexistente. El inicio de estas reacciones puede ocurrir minutos a varias horas después de la inyección del alcaloide de la vinca y puede ocurrir hasta 2 semanas después de la dosis de mitomicina. Puede producirse disnea progresiva que requiera terapia crónica. La crivosina no debe ser readministrada.

Se debe tener cuidado para evitar la contaminación del ojo con concentración de inyección de crivosina (crivosina) utilizada clínicamente. Si se produce contaminación accidental, puede producirse irritación severa (o, si el medicamento se administró bajo presión, incluso ulceración corneal). El ojo debe lavarse inmediata y completamente.

Pruebas de laboratorio - Porque la toxicidad clínica limitante de la dosis se manifiesta como evaluación clínica de neurotoxicidad (p. Ej., historial, examen físico) es necesario para detectar la necesidad de modificación de la dosis. Después de la administración de la inyección de crivosina (crivosina), algunas personas pueden tener una caída en el recuento de glóbulos blancos o el recuento de plaquetas, particularmente cuando la terapia previa o la enfermedad en sí tiene una función de médula ósea reducida. Por lo tanto, se debe hacer un recuento sanguíneo completo antes de la administración de cada dosis. La elevación aguda del ácido úrico sérico también puede ocurrir durante la inducción de la remisión en la leucemia aguda; por lo tanto, dichos niveles deben determinarse con frecuencia durante las primeras 3 a 4 semanas de tratamiento o tomar las medidas apropiadas para prevenir la nefropatía del ácido úrico. El laboratorio que realiza estas pruebas debe ser consultado para conocer su rango de valores normales.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad- Ninguno in vivo ni in vitro Las pruebas de laboratorio han demostrado de manera concluyente la mutagenicidad de este producto. La fertilidad después del tratamiento con sulfato de vincristina solo para la enfermedad maligna no se ha estudiado en humanos. Los informes clínicos de pacientes masculinos y femeninos que recibieron quimioterapia con múltiples agentes que incluyeron crivosina indican que la azoospermia y la amenorrea pueden ocurrir en pacientes pospúberes. La recuperación ocurrió muchos meses después de completar la quimioterapia en algunos, pero no en todos los pacientes. Cuando se administra el mismo tratamiento a pacientes prepúberes, la azoospermia permanente y la amenorrea son mucho menos probables.

Los pacientes que recibieron quimioterapia con crivosina en combinación con medicamentos contra el cáncer que se sabe que son cancerígenos han desarrollado segundas neoplasias malignas. El papel contribuyente de la crivosina en este desarrollo no se ha determinado. No se encontró evidencia de carcinogenicidad después de la administración intraperitoneal de crivosina en ratas y ratones, aunque este estudio fue limitado.

Uso en el embarazo - Embarazo Categoría D . Ver ADVERTENCIAS.

Madres lactantes- No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves debido a la crivosina en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico - Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN sección.

Antes del uso de este medicamento, se debe informar a los pacientes y / o sus padres / tutores sobre la posibilidad de síntomas adversos.

En general, las reacciones adversas son reversibles y están relacionadas con la dosificación. La reacción adversa más común es la pérdida de cabello; Las reacciones adversas más problemáticas son de origen neuromuscular.

Cuando se emplean dosis únicas y semanales del medicamento, se producen reacciones adversas de leucopenia, dolor neurítico y estreñimiento, pero generalmente son de corta duración (es decir., menos de 7 días). Cuando se reduce la dosis, estas reacciones pueden disminuir o desaparecer. La gravedad de tales reacciones parece aumentar cuando la cantidad calculada de fármaco se administra en dosis divididas. Otras reacciones adversas, como pérdida de cabello, pérdida sensorial, parestesia, dificultad para caminar, marcha bofetada, pérdida de reflejos de tendón profundo y desgaste muscular, pueden persistir al menos mientras la terapia continúe. La disfunción sensorimotor generalizada puede volverse progresivamente más grave con el tratamiento continuo. Aunque la mayoría de estos síntomas generalmente desaparecen aproximadamente a la sexta semana después de la interrupción del tratamiento, algunas dificultades neuromusculares pueden persistir durante períodos prolongados en algunos pacientes. El crecimiento del cabello puede ocurrir mientras la terapia de mantenimiento camina, la marcha abofeteada, la pérdida de reflejos de tendón profundo y el desgaste muscular pueden persistir durante al menos el tiempo que continúe la terapia. La disfunción sensorimotor generalizada puede volverse progresivamente más grave con el tratamiento continuo.

Aunque la mayoría de estos síntomas generalmente desaparecen aproximadamente a la sexta semana después de la interrupción del tratamiento, algunas dificultades neuromusculares pueden persistir durante períodos prolongados en algunos pacientes. El crecimiento del cabello puede ocurrir mientras continúa la terapia de mantenimiento.

Se han informado las siguientes reacciones adversas:

Se ha informado enfermedad venooclusiva hepática en pacientes que reciben vincristina, particularmente en pacientes pediátricos, como parte de los regímenes de quimioterapia combinada estándar. Algunos de los pacientes tuvieron resultados fatales; algunos de los que sobrevivieron habían sido sometidos a un trasplante de hígado.

Hipersensibilidad - Se han notificado casos raros de reacciones de tipo alérgico, como anafilaxia, erupción cutánea y edema, que están relacionados temporalmente con la terapia con vincristina en pacientes que reciben vincristina como parte de regímenes de quimioterapia multirrogas.

Gastrointestinal - Se han producido estreñimiento, calambres abdominales, pérdida de peso, náuseas, vómitos, ulceración oral, diarrea, íleo paralítico, necrosis intestinal y / o perforación, y anorexia. El estreñimiento puede tomar la forma de impactación de la parte superior del colon y, en el examen físico, el recto puede estar vacío. El dolor abdominal con cólicos junto con un recto vacío puede inducir a error al médico. Una película plana del abdomen es útil para demostrar esta condición. Todos los casos han respondido a altos enemas y laxantes. Se recomienda un régimen profiláctico de rutina contra el estreñimiento para todos los pacientes que reciben inyección de crivosina (crivosina). Puede ocurrir íleo paralítico (que imita el "abdomen quirúrgico"), particularmente en pacientes pediátricos jóvenes. El íleo se revertirá con la interrupción temporal de la inyección de crivosina (crivosina) y con cuidado sintomático.

Genitourinario-Se han producido poliuria, disuria y retención urinaria debido a la atonía de la vejiga. Otros medicamentos que se sabe que causan retención urinaria (particularmente en los ancianos) deben, si es posible, suspenderse durante los primeros días después de la administración de la inyección de crivosina (crivosina).

Cardiovascular - Se han producido hipertensión e hipotensión. Las combinaciones de quimioterapia que han incluido la crivosina, cuando se administran a pacientes previamente tratados con radiación mediastínica, se han asociado con enfermedad de la arteria coronaria e infarto de miocardio. La causalidad no se ha establecido.

Neurológica - Con frecuencia, hay una secuencia en el desarrollo de efectos secundarios neuromusculares. Inicialmente, solo se pueden encontrar deficiencias sensoriales y parestesia. Con el tratamiento continuo, pueden ocurrir dolor neurítico y, más tarde, dificultades motoras. No ha habido informes de ningún agente que pueda revertir las manifestaciones neuromusculares que pueden acompañar la terapia con crivosina.

Se ha informado de pérdida de reflejos de tendón profundo, caída del pie, ataxia y parálisis con la administración continua. Las manifestaciones nerviosas craneales, como la paresia aislada y / o la parálisis de los músculos controlados por los nervios motoros craneales, incluida la parálisis bilateral potencialmente mortal de la cuerda vocal, pueden ocurrir en ausencia de deterioro motor en otros lugares; Los músculos extraoculares y laríngeos son los más comúnmente involucrados. Se ha informado dolor en la mandíbula, dolor faríngeo, dolor de glándulas parótidas, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades y mialgias; El dolor en estas áreas puede ser intenso. Se han notificado convulsiones, frecuentemente con hipertensión, en algunos pacientes que reciben crivosina. Se han informado varios casos de convulsiones seguidas de coma en pacientes pediátricos. Se ha informado ceguera cortical transitoria y atrofia óptica con ceguera. El tratamiento con alcaloides de la vinca ha resultado en daños vestibulares y auditivos en el octavo nervio craneal. Las manifestaciones incluyen sordera parcial o total que puede ser temporal o permanente, y dificultades con el equilibrio, incluidos mareos, nistagmo y vértigo. Se debe tener especial precaución cuando la vincristina se usa en combinación con otros agentes que se sabe que son ototóxicos, como los oncolíticos que contienen platino.

Pulmonar - Ver PRECAUCIONES.

Endocrino - Se han observado casos raros de un síndrome atribuible a secreción inadecuada de hormona antidiurética en pacientes tratados con sulfato de vincristina. Este síndrome se caracteriza por una alta excreción urinaria de sodio en presencia de hiponatremia; enfermedad renal o suprarrenal, hipotensión, deshidratación, azotemia y edema clínico están ausentes. Con la privación de líquidos, se produce una mejoría en la hiponatremia y en la pérdida renal de sodio.

Hematológico - La inyección de crivosina (crivosina) no parece tener ningún efecto constante o significativo sobre las plaquetas o los glóbulos rojos. La depresión grave de la médula ósea generalmente no es un evento importante que limita la dosis. Sin embargo, se han informado anemia, leucopenia y trombocitopenia. La trombocitopenia, si está presente cuando se inicia la terapia con la inyección de crivosina (crivosina), en realidad puede mejorar antes de la aparición de la remisión de la médula ósea.

Piel - Se han informado alopecia y erupción cutánea.

Otro - Se han producido fiebre y dolor de cabeza.

Los efectos secundarios después del uso de la inyección de crivosina (crivosina) están relacionados con la dosis. En pacientes pediátricos menores de 13 años, se produjo la muerte después de dosis de crivosina que fueron 10 veces las recomendadas para la terapia. Pueden aparecer síntomas graves en este grupo de pacientes después de dosis de 3 a 4 mg / m². Se puede esperar que los adultos experimenten síntomas graves después de dosis únicas de 3 mg / m² o más (ver REACCIONES ADVERSAS). Por lo tanto, después de la administración de dosis superiores a las recomendadas, se puede esperar que los pacientes experimenten efectos secundarios exagerados. La atención de apoyo debe incluir lo siguiente: (1)) prevención de efectos secundarios resultantes del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (El tratamiento preventivo incluiría la restricción de la ingesta de líquidos y tal vez la administración de un diurético que afecte la función del bucle de Henle y el túbulo distal) (2)) administración de anticonvulsivos; (3)) uso de enemas o catárticos para prevenir el íleo (en algunos casos, La descompresión del tracto gastrointestinal puede ser necesaria) (4)) monitoreando el sistema cardiovascular; (5)) determinar los recuentos sanguíneos diarios para orientarlos en los requisitos de transfusión.

Se ha observado que el ácido folínico tiene un efecto protector en ratones normales a los que se les administraron dosis letales de crivosina (Res. De Cáncer 1963; 23: 1390). Los informes de casos aislados sugieren que el ácido folínico puede ser útil en el tratamiento de humanos que han recibido una sobredosis de crivosina. Se sugiere que se administren 100 mg de ácido folínico por vía intravenosa cada 3 horas durante 24 horas y luego cada 6 horas durante al menos 48 horas. Teóricamente (basado en datos farmacocinéticos), se puede esperar que los niveles tisulares de crivosina permanezcan significativamente elevados durante al menos 72 horas. El tratamiento con ácido folínico no elimina la necesidad de las medidas de apoyo mencionadas anteriormente.

La mayor parte de una dosis intravenosa de vincristina se excreta en la bilis después de una rápida unión del tejido (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Debido a que solo cantidades muy pequeñas del medicamento aparecen en el dializado, no es probable que la hemodiálisis sea útil en casos de sobredosis. Los pacientes con enfermedad hepática pueden experimentar un aumento en la gravedad de los efectos secundarios que es lo suficientemente grave como para disminuir la excreción biliar.

Se ha demostrado una excreción fecal mejorada de vincristina administrada por vía parenteral en perros pretratados con colestiramina. No hay datos clínicos publicados sobre el uso de colestiramina como antídoto en humanos.

No hay datos clínicos publicados sobre las consecuencias de la ingestión oral de vincristina. Si se produce ingestión oral, se debe evacuar el estómago. La evacuación debe ir seguida de la administración oral de carbón activado y un catártico.