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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Enfermedades malignas
Cycram (ciclofosfamida) está indicado para el tratamiento de:
- linfomas malignos (etapas III y IV del sistema de estadificación Ann Arbor), enfermedad de Hodgkin, linfoma linfocítico (nodular o difuso), linfoma de células mixtas, linfoma histiocítico, linfoma de Burkitt
- mieloma múltiple
- leucemias: leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica crónica (generalmente es ineficaz en crisis blástica aguda), leucemia mielogénica y monocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda (célula madre) (la ciclofosfamida administrada durante la remisión es efectiva para prolongar su duración)
- micosis fungoides (enfermedad avanzada)
- neuroblastoma (enfermedad diseminada)
- adenocarcinoma del ovario
- retinoblastoma
- carcinoma de mama
La ciclofosfamida, aunque es efectiva sola en tumores malignos susceptibles, se usa con mayor frecuencia de forma simultánea o secuencial con otros fármacos antineoplásicos.
Síndrome nefrótico de cambio mínimo en pacientes pediátricos:
La ciclofosfamida está indicada para el tratamiento del síndrome nefrótico de cambio mínimo comprobado por biopsia en pacientes pediátricos que no respondieron adecuadamente o no pueden tolerar la terapia con adrenocorticosteroides.
Limitaciones de uso
No se ha establecido la seguridad y eficacia para el tratamiento del síndrome nefrótico en adultos u otra enfermedad renal.
Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o infundir cantidades adecuadas de líquido para forzar la diuresis a fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Por lo tanto, la ciclofosfamida debe administrarse por la mañana.
Dosificación para enfermedades malignas
Adultos y pacientes pediátricos
Intravenoso
Cuando se usa como la única terapia farmacológica oncolítica, el curso inicial de ciclofosfamida para pacientes sin deficiencia hematológica generalmente consiste en 40 mg por kg a 50 mg por kg administrados por vía intravenosa en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días. Otros regímenes intravenosos incluyen 10 mg por kg a 15 mg por kg administrados cada 7 a 10 días o 3 mg por kg a 5 mg por kg dos veces por semana.
Oral
La dosis oral de ciclofosfamida generalmente oscila entre 1 mg por kg por día y 5 mg por kg por día para la dosificación inicial y de mantenimiento.
Se han informado muchos otros regímenes de ciclofosfamida intravenosa y oral. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con la evidencia de actividad antitumoral y / o leucopenia. El recuento total de leucocitos es una buena guía objetiva para regular la dosificación.
Cuando se incluye ciclofosfamida en regímenes citotóxicos combinados, puede ser necesario reducir la dosis de ciclofosfamida y la de los otros fármacos.
Dosificación para el síndrome nefrótico de cambio mínimo en pacientes pediátricos
Se recomienda una dosis oral de 2 mg por kg al día durante 8 a 12 semanas (dosis máxima acumulada de 168 mg por kg). El tratamiento más allá de 90 días aumenta la probabilidad de esterilidad en los hombres.
Preparación, manejo y administración
Maneje y deseche la ciclofosfamida de manera consistente con otros fármacos citotóxicos.1 Se debe tener precaución al manipular y preparar ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas que contengan tabletas de ciclofosfamida. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, use siempre guantes al manipular viales que contengan ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas que contengan tabletas de ciclofosfamida. El recubrimiento de las tabletas de ciclofosfamida evita el contacto directo de las personas que manipulan las tabletas con el principio activo. Sin embargo, para evitar la exposición accidental al principio activo, las tabletas de ciclofosfamida no deben cortarse, masticarse ni triturarse. El personal debe evitar la exposición a tabletas rotas. Si se produce contacto con tabletas rotas, lávese las manos de inmediato y a fondo.
Ciclofosfamida para inyección, USP
Administración intravenosa
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No use viales de ciclofosfamida si hay signos de fusión. La ciclofosfamida derretida es un líquido viscoso transparente o amarillento que generalmente se encuentra como una fase conectada o en gotas en los viales afectados.
La ciclofosfamida no contiene ningún conservante antimicrobiano y, por lo tanto, se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas. Usa técnica aséptica.
Para inyección intravenosa directa
Reconstituya la ciclofosfamida con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, solo USP, utilizando los volúmenes enumerados a continuación en la Tabla 1. Agite suavemente el vial para disolver el medicamento por completo. No use agua estéril para inyección, USP porque da como resultado una solución hipotónica y no debe inyectarse directamente.
Tabla 1: Reconstitución por inyección intravenosa directa
Fuerza | Volumen de cloruro de sodio al 0.9% | Concentración de ciclofosfamida |
500 mg | 25 ml | 20 mg por ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Para infusión intravenosa
Reconstitución de ciclofosfamida
Reconstituya la ciclofosfamida usando 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP o agua estéril para inyección, USP con el volumen de diluyente que se detalla a continuación en la Tabla 2. Agregue el diluyente al vial y gire suavemente para disolver el medicamento por completo.
Tabla 2: Reconstitución en preparación para infusión intravenosa
Fuerza | Volumen de Diluyente | Concentración de ciclofosfamida |
500 mg | 25 ml | 20 mg por ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Dilución de ciclofosfamida reconstituida
Diluya aún más la solución reconstituida de ciclofosfamida a una concentración mínima de 2 mg por ml con cualquiera de los siguientes diluyentes:
- 5% de inyección de dextrosa, USP
- 5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP
- 0,45% de inyección de cloruro de sodio, USP
Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen depender de la tasa de administración (p. Ej., hinchazón facial, dolor de cabeza, congestión nasal, ardor del cuero cabelludo), la ciclofosfamida debe inyectarse o infundirse muy lentamente. La duración de la infusión también debe ser apropiada para el volumen y el tipo de fluido portador que se infundirá.
Almacenamiento de solución de ciclofosfamida reconstituida y diluida
Si no se usa inmediatamente, para la integridad microbiológica, las soluciones de ciclofosfamida deben almacenarse como se describe en la Tabla 3 :
Tabla 3: Almacenamiento de soluciones de ciclofosfamida
Diluyente | Almacenamiento | |
Temperatura ambiente | Refrigerado | |
Solución reconstituida (sin más dilución) | ||
0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | Hasta 6 días |
Agua estéril para inyección, USP | No almacenar; usar de inmediato | |
Soluciones diluidas1 | ||
0,45% de inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | hasta 6 días |
5% de inyección de dextrosa, USP | hasta 24 horas | hasta 36 horas |
5% de dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP | hasta 24 horas | hasta 36 horas |
1El tiempo de almacenamiento es el tiempo total en que la ciclofosfamida está en solución, incluido el tiempo en que se reconstituye en 0.9% de inyección estéril de cloruro de sodio, USP o agua estéril para inyección, USP |
Uso de solución reconstituida para administración oral
Las preparaciones líquidas de ciclofosfamida para administración oral pueden prepararse disolviendo ciclofosfamida para inyección en elixir aromático, formulario nacional (NF). Dichas preparaciones deben almacenarse bajo refrigeración en recipientes de vidrio y usarse dentro de los 14 días.
- Hipersensibilidad
La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas, cualquiera de sus metabolitos u otros componentes del producto. Se han notificado reacciones anafilácticas, incluida la muerte, con ciclofosfamida. Puede producirse una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.
- Obstrucción de flujo de salida urinario
La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con obstrucción del flujo urinario.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de médula ósea e infecciones
El cícram (ciclofosfamida) puede causar mielosupresión (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia), insuficiencia de la médula ósea e inmunosupresión grave que puede provocar infecciones graves y a veces fatales, como sepsis y shock séptico. Las infecciones latentes pueden reactivarse.
La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico gerente. En caso de fiebre neutropénica, está indicada la terapia con antibióticos. También se pueden indicar antimicóticos y / o antivirales.
El monitoreo de los recuentos sanguíneos completos es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida para que la dosis se pueda ajustar, si es necesario. La ciclofosfamida no debe administrarse a pacientes con neutrófilos ≤ 1,500 / mm³ y plaquetas <50,000 / mm³. El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o debe interrumpirse, o reducirse la dosis, en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave. G-CSF puede administrarse para reducir los riesgos de complicaciones de neutropenia asociadas con el uso de ciclofosfamida. La profilaxis primaria y secundaria con G-CSF debe considerarse en todos los pacientes que se consideran con mayor riesgo de complicaciones de neutropenia. Los nadires de la reducción en el recuento de leucocitos y el recuento de trombocitos generalmente se alcanzan en las semanas 1 y 2 de tratamiento. Se espera que los recuentos periféricos de células sanguíneas se normalicen después de aproximadamente 20 días. Se ha informado falla de la médula ósea. Se puede esperar mielosupresión severa, particularmente en pacientes pretratados y / o que reciben quimioterapia concomitante y / o radioterapia.
Tracto urinario y toxicidad renal
Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Se puede requerir tratamiento de apoyo médico y / o quirúrgico para tratar casos prolongados de cistitis hemorrágica severa. Suspenda la terapia con ciclofosfamida en caso de cistitis hemorrágica grave. La urotoxicidad (ulceración de la vejiga, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) puede requerir la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida o cistectomía. La urotoxicidad puede ser fatal. La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto o largo plazo de ciclofosfamida.
Antes de comenzar el tratamiento, excluya o corrija cualquier obstrucción del tracto urinario. El sedimento urinario debe verificarse regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de urotoxicidad y / o nefrotoxicidad. La ciclofosfamida debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario. La hidratación agresiva con diuresis forzada y el vaciado frecuente de la vejiga puede reducir la frecuencia y la gravedad de la toxicidad de la vejiga. Mesna se ha utilizado para prevenir la toxicidad severa de la vejiga.
Cardiotoxicidad
Se ha informado miocarditis, miocarditis, derrame pericárdico, incluido taponamiento cardíaco, e insuficiencia cardíaca congestiva, que puede ser fatal, con la terapia con ciclofosfamida
Se han informado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación auricular y aleteo) y arritmias ventriculares (incluida la prolongación severa del intervalo QT asociada con la taquiarritmia ventricular) después del tratamiento con regímenes que incluían ciclofosfamida.
El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar con altas dosis de ciclofosfamida, en pacientes con edad avanzada y en pacientes con tratamiento previo con radiación a la región cardíaca y / o tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos.
Es necesario tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.
Monitoree a los pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y con enfermedad cardíaca preexistente.
Toxicidad pulmonar
Se han notificado neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar que conducen a insuficiencia respiratoria durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. La neumonitis de inicio tardío (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada con un aumento de la mortalidad. La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento con ciclofosfamida.
Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad pulmonar.
Malignidades secundarias
La ciclofosfamida es genotóxica. Se han notificado neoplasias malignas secundarias (cáncer del tracto urinario, mielodisplasia, leucemias agudas, linfomas, cáncer de tiroides y sarcomas) en pacientes tratados con regímenes que contienen ciclofosfamida. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse mediante la prevención de la cistitis hemorrágica.
Enfermedad hepática venooclusiva
Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva (VOD), incluido el desenlace fatal en pacientes que reciben regímenes que contienen ciclofosfamida. Un régimen citorreductor en preparación para el trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación de todo el cuerpo, busulfán u otros agentes ha sido identificado como un factor de riesgo importante. También se ha informado que el VOD se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras de dosis bajas a largo plazo de ciclofosfamida. Otros factores de riesgo que predisponen al desarrollo de VOD incluyen alteraciones preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y un estado de bajo rendimiento.
Toxicidad embrio-fetal
La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición a ciclofosfamida durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos.
Asesorar a las pacientes con potencial reproductivo para evitar quedar embarazadas y utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 1 año después de completar la terapia.
Infertilidad
La función reproductiva masculina y femenina y la fertilidad pueden verse afectadas en pacientes tratados con ciclofosfamida. La ciclofosfamida interfiere con la oogénesis y la espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Asesorar a los pacientes sobre los riesgos potenciales de infertilidad.
Deterioro de la curación de heridas
La ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de la herida.
Hipotremia
Se ha informado hiponatremia asociada con aumento del agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome parecido a la SIADH (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética), que puede ser fatal.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La ciclofosfamida administrada por diferentes vías, incluida la inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal, o en el agua potable, causó tumores tanto en ratones como en ratas. Además de la leucemia y el linfoma, se encontraron tumores benignos y malignos en varios sitios de tejidos, incluyendo vejiga urinaria, glándula mamaria, pulmón, hígado y sitio de inyección.
La ciclofosfamida fue mutagénica y clastogénica en múltiples in vitro y estudios de toxicología genética in vivo.
La ciclofosfamida es genotóxica en las células germinales masculinas y femeninas. Los datos en animales indican que la exposición de los ovocitos a la ciclofosfamida durante el desarrollo folicular puede provocar una disminución de la tasa de implantaciones y embarazos viables, y un mayor riesgo de malformaciones. Los ratones machos y las ratas tratadas con ciclofosfamida muestran alteraciones en los órganos reproductores masculinos (p. Ej., disminución de pesos, atrofia, cambios en la espermatogénesis) y disminución del potencial reproductivo (p. ej., disminución de las implantaciones y aumento de la pérdida posterior a la implantación) y aumentos en las malformaciones fetales cuando se aparean con hembras no tratadas.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D - Resumen de riesgos
La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción y los informes publicados de efectos en pacientes embarazadas o animales. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar malformaciones fetales, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos tóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente sobre el peligro potencial para un feto.
Datos humanos
Se han informado malformaciones del esqueleto, el paladar, las extremidades y los ojos, así como el aborto espontáneo después de la exposición a ciclofosfamida en el primer trimestre. Se han notificado retrasos en el crecimiento fetal y efectos tóxicos que se manifiestan en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia severa de la médula ósea y gastroenteritis después de la exposición a ciclofosfamida.
Datos animales
Administración de ciclofosfamida a ratones preñados, ratas, conejos y monos durante el período de organogénesis a dosis iguales o inferiores a la dosis en pacientes según el área de la superficie corporal dieron lugar a varias malformaciones, que incluía defectos del tubo neural, defectos de extremidades y dígitos y otras anomalías esqueléticas, labio hendido y paladar, y reducción de la osificación esquelética.
Madres lactantes
La ciclofosfamida está presente en la leche materna. Se han notificado neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes amamantados por mujeres tratadas con ciclofosfamida. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de ciclofosfamida, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
Las niñas prepúberes tratadas con ciclofosfamida generalmente desarrollan características sexuales secundarias normalmente y tienen menstruaciones regulares. Se ha informado fibrosis ovárica con pérdida aparentemente completa de células germinales después del tratamiento prolongado con ciclofosfamida en la prepubescencia tardía. Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han conservado la función ovárica después de completar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.
Los niños prepúberes tratados con ciclofosfamida desarrollan características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia y aumento de la secreción de gonadotropina. Se puede producir cierto grado de atrofia testicular. La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción de la terapia.
Uso geriátrico
No hay datos suficientes de los estudios clínicos de ciclofosfamida disponibles para pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución del funcionamiento hepático, renal o cardíaco, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con ciclofosfamida debido al riesgo de daño fetal.
Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante y hasta 1 año después de la finalización del tratamiento.
Las pacientes masculinas que son sexualmente activas con parejas femeninas que están o pueden quedar embarazadas deben usar un condón durante y durante al menos 4 meses después del tratamiento.
Infertilidad
Hembras
La amenorrea, transitoria o permanente, asociada con la disminución del estrógeno y el aumento de la secreción de gonadotropina se desarrolla en una proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida. Los pacientes afectados generalmente reanudan la menstruación regular dentro de unos meses después del cese de la terapia. El riesgo de menopausia prematura con ciclofosfamida aumenta con la edad. La oligomenorrea también se ha informado en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.
Los datos en animales sugieren que puede persistir un mayor riesgo de embarazo fallido y malformaciones después de la interrupción de la ciclofosfamida siempre que existan ovocitos / folículos que estuvieron expuestos a la ciclofosfamida durante cualquiera de sus fases de maduración. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en humanos, pero puede ser superior a 12 meses.
Hombres
Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia que normalmente se asocian con un aumento de gonadotropina pero secreción normal de testosterona.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede aumentar los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en una mayor toxicidad. Monitoree a los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl = 10 ml / min a 24 ml / min) en busca de signos y síntomas de toxicidad.
La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque probablemente haya diferencias cuantitativas dependiendo del sistema de diálisis que se esté utilizando. En pacientes que requieren diálisis, se debe considerar el uso de un intervalo consistente entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática grave han reducido la conversión de ciclofosfamida en el metabolito 4hidroxilo activo, reduciendo potencialmente la eficacia.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado.
- Hipersensibilidad
- Mielosupresión, inmunosupresión, falla de la médula ósea e infecciones
- Tracto urinario y toxicidad renal
- Cardiotoxicidad
- Toxicidad pulmonar
- Malignidades secundarias
- Enfermedad hepática venooclusiva
- Toxicidad embrio-fetal
- Toxicidad del sistema reproductivo
- Curación de heridas deterioradas
- Hipotremia
Reacciones adversas comunes
Sistema hematopoyético
La neutropenia ocurre en pacientes tratados con Cycram (ciclofosfamida). El grado de neutropenia es particularmente importante porque se correlaciona con una reducción en la resistencia a las infecciones. Se ha informado fiebre sin infección documentada en pacientes neutropénicos.
Sistema gastrointestinal
Las náuseas y los vómitos ocurren con la terapia con ciclofosfamida. La anorexia y, con menos frecuencia, las molestias abdominales o el dolor y la diarrea pueden ocurrir. Hay informes aislados de colitis hemorrágica, ulceración de la mucosa oral y ictericia durante la terapia.
La piel y sus estructuras
La alopecia ocurre en pacientes tratados con ciclofosfamida. La erupción cutánea ocurre ocasionalmente en pacientes que reciben el medicamento. La pigmentación de la piel y los cambios en las uñas pueden ocurrir.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas a partir de ensayos clínicos o vigilancia posterior a la comercialización. Debido a que se informan de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones precisas de frecuencia.
Cardiaco: paro cardíaco, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, shock cardiogénico, derrame pericárdico (progresando a la taponamiento cardíaco), hemorragia miocárdica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (incluidos resultados fatales), miocardiopatía, miocarditis, pericarditis, carditis, fibrilación auricular, supervento.
Congénito, familiar y genético: muerte intrauterina, malformación fetal, retraso del crecimiento fetal, toxicidad fetal (incluyendo mielosupresión, gastroenteritis).
Oído y laberinto: sordera, discapacidad auditiva, tinnitus.
Endocrino: intoxicación por agua.
Ojo: discapacidad visual, conjuntivitis, lagrimeo.
Gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis, enteritis, cecitis, estomatitis, estreñimiento, inflamación de la glándula parótida.
Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio: insuficiencia multiorgánica, deterioro físico general, enfermedad similar a la influenza, reacciones en el lugar de la inyección / infusión (trombosis, necrosis, flebitis, inflamación, dolor, hinchazón, eritema), pirexia, edema, dolor en el pecho, inflamación de la mucosa, astenia, dolor, escalofríos, fatiga , malestar general, dolor de cabeza.
Hematológico: mielosupresión, insuficiencia de la médula ósea, coagulación intravascular diseminada y síndrome urémico hemolítico (con microangiopatía trombótica).
Hepático: enfermedad hepática venooclusiva, hepatitis colestática, hepatitis citolítica, hepatitis, colestasis; hepatotoxicidad con insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis, hepatomegalia, aumento de bilirrubina en sangre, función hepática anormal, aumento de enzimas hepáticas.
Inmune: inmunosupresión, shock anafiláctico y reacción de hipersensibilidad.
Infecciones: Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causada por ciclofosfamida: mayor riesgo y gravedad de las neumonias (incluidos los resultados fatales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias; reactivación de infecciones latentes (incluyendo hepatitis viral, tuberculosis), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis y sepsis.
Investigaciones : aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la proteína C reactiva.
Metabolismo y Nutrición: hiponatremia, retención de líquidos, aumento de glucosa en sangre, disminución de glucosa en sangre.
Tejido musculoesquelético y conectivo: rabdomiólisis, esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia.
Neoplasias : leucemia aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renales, cáncer de pelvis renal, cáncer de vejiga, cáncer ureérico, cáncer de tiroides.
Sistema nervioso: La encefalopatía, la convulsión, los mareos, la neurotoxicidad se han informado y manifestado como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, mielopatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, temblor, disgeusia, hipogeusia, parosmia.
Embarazo: parto prematuro.
Psiquiátrico: estado de confusión.
Renal y Urinario: insuficiencia renal, trastorno tubular renal, insuficiencia renal, nefropatía tóxica, cistitis hemorrágica, necrosis de la vejiga, cistitis ulcerosa, contractura de la vejiga, hematuria, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliales de la vejiga urinaria atípica.
Sistema reproductivo: infertilidad, insuficiencia ovárica, trastorno ovárico, amenorrea, oligomenorrea, atrofia testicular, azoospermia, oligospermia.
Respiratorio: enfermedad venooclusiva pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial manifestada por insuficiencia respiratoria (incluidos resultados fatales), bronquiolitis oxiterativa, neumonía organizante, alveolitis alérgica, neumonitis, hemorragia pulmonar; dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxina, tos.
Piel y tejido subcutáneo: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar, dermatitis por radiación, erupción cutánea tóxica, urticaria, dermatitis, ampolla, prurito, eritema, trastorno de las uñas, hinchazón facial, hiperhidrosis.
Síndrome de lisis tumoral : Al igual que otros fármacos citotóxicos, la ciclofosfamida puede inducir el síndrome de lisis tumoral y la hiperuricemia en pacientes con tumores de rápido crecimiento.
Vascular: embolia pulmonar, trombosis venosa, vasculitis, isquemia periférica, hipertensión, hipotensión, enrojecimiento, sofocos.
No se conoce ningún antídoto específico para la ciclofosfamida.
La sobredosis debe manejarse con medidas de apoyo, incluido el tratamiento adecuado para cualquier infección concurrente, mielosupresión o toxicidad cardíaca en caso de que ocurra.
Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis, como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluida insuficiencia cardíaca), enfermedad hepática venooclusiva y estomatitis.
Los pacientes que recibieron una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades y toxicidad hematológica en particular.
Cycram (ciclofosfamida) y sus metabolitos son dializables. Por lo tanto, la hemodiálisis rápida está indicada cuando se trata cualquier sobredosis o intoxicación suicida o accidental.
La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos con sobredosis de ciclofosfamida.
Cycram (ciclofosfamida) se biotransforma principalmente en el hígado a metabolitos alquilantes activos mediante un sistema de oxidasa microsomal de función mixta. Estos metabolitos interfieren con el crecimiento de células malignas susceptibles de proliferación rápida.
Después de la administración IV, la vida media de eliminación (t ½) varía de 3 a 12 horas con valores de aclaramiento corporal total (CL) de 4 a 5.6 L / h. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis utilizado clínicamente. Cuando se administró ciclofosfamida a 4.0 g / m² durante una infusión de 90 minutos, la eliminación saturable en paralelo con la eliminación renal de primer orden describe la cinética del fármaco.
Absorción
Después de la administración oral, las concentraciones máximas de ciclofosfamida ocurrieron a la hora. El área bajo la relación de curva para el medicamento después de la administración oral y IV (AUCpo: AUCiv) varió de 0.87 a 0.96.
Distribución
Aproximadamente el 20% de la ciclofosfamida está unida a proteínas, sin cambios dependientes de la dosis. Algunos metabolitos están unidos a proteínas en una medida superior al 60%. El volumen de distribución se aproxima al agua corporal total (30 a 50 L).
Metabolismo
El hígado es el sitio principal de activación de ciclofosfamida. Aproximadamente el 75% de la dosis administrada de ciclofosfamida se activa mediante el citocromo P450 microsomal hepático, incluidos CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 y 2C19, y 2B6 muestra la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La ciclofosfamida se activa para formar 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su aldófamida de tautómero abierto. La 4-hidroxiciclofosfamida y la aldofosfamida pueden sufrir oxidación por aldehído deshidrogenasas para formar los metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida y carboxifosfamida, respectivamente. La aldofosfamida puede sufrir β-eliminación para formar metabolitos activos de mostaza fosforamida y acroleína. Esta conversión espontánea puede ser catalizada por albúmina y otras proteínas. Menos del 5% de la ciclofosfamida puede ser desintoxicada directamente por oxidación de la cadena lateral, lo que lleva a la formación de metabolitos inactivos 2-decloroetilciclofosfamida. A dosis altas, la fracción del compuesto original limpiado por 4-hidroxilación se reduce, lo que resulta en la eliminación no lineal de ciclofosfamida en pacientes. La ciclofosfamida parece inducir su propio metabolismo. La autoinducción produce un aumento en el aclaramiento total, una mayor formación de metabolitos de 4-hidroxilo y valores de t1 / 2 acortados después de la administración repetida a intervalos de 12 a 24 horas.
Eliminación
La ciclofosfamida se excreta principalmente como metabolitos. 10 a 20% se excreta sin cambios en la orina y 4% se excreta en la bilis después de la administración IV.
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