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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie sein. Die medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigtes Fett und Cholesterin und andere nichtpharmakologische Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.
Primäre Hyperlipidämie
Zetsim & reg; ist für die Verringerung der erhöhten Gesamtcholesterin angezeigt (Gesamt-C), low-density-lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), Triglyceride (TG), und nicht-High-density-lipoprotein-Cholesterin (nicht-HDL-C), und high-density-lipoprotein-Cholesterin zu erhöhen (HDL-C) bei Patienten mit primären (heterozygote familiäre und nicht-familiäre) Hyperlipidämie oder gemischte Hyperlipidämie.
Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)
Zetsim ist indiziert zur Reduktion von erhöhtem Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Nutzungsbeschränkungen
Es wurde kein inkrementeller nutzen von Zetsim für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt, der über dem für simvastatin nachgewiesenen Wert liegt.
Zetsim wurde nicht bei Fredrickson Typ I, III, IV und V dyslipidämien untersucht.
Empfohlene Dosierung
Der übliche dosierungsbereich beträgt 10/10 mg/Tag bis 10/40 mg / Tag. Die empfohlene übliche Anfangsdosis beträgt 10/10 mg / Tag oder 10/20 mg / Tag. Zetsim sollte als einzelne Tagesdosis am Abend mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Patienten, die eine größere LDL-C-Reduktion (mehr als 55%) benötigen, können bei 10/40 mg/Tag ohne mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 60 mL/min/1,73 m²) begonnen werden. Nach Beginn oder titration von Zetsim können die lipidspiegel nach 2 oder mehr Wochen analysiert und bei Bedarf die Dosierung angepasst werden.
eingeschränkte Dosierung für 10/80 mg
Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, insbesondere während des ersten behandlungsjahres, sollte die Anwendung der 10/80-mg-Dosis von Zetsim auf Patienten beschränkt werden, die zetsim 10/80 mg chronisch (Z. B. für 12 Monate oder länger) ohne Anzeichen von muskeltoxizität eingenommen haben.
Patienten, die derzeit die 10/80-mg-Dosis von Zetsim tolerieren und mit einem interagierenden Medikament begonnen werden müssen, das kontraindiziert ist oder mit einer dosiskappe für simvastatin assoziiert ist, sollten auf ein Alternatives statin-oder statinbasiertes Regime mit weniger Potenzial für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament umgestellt werden.
Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, die mit der 10/80-mg-Dosis von Zetsim einhergeht, sollten Patienten, die Ihr LDL-C-Ziel unter Verwendung der 10/40-mg-Dosis von Zetsim nicht erreichen können, nicht auf die 10/80-mg-Dosis titriert werden, sondern auf alternative LDL-C-senkende Behandlung(N) gesetzt werden, die eine höhere LDL-C-Senkung.
Koverwaltung Mit Anderen Arzneimitteln
Patienten, die Verapamil, Diltiazem oder Dronedaron einnehmen
- die Dosis von Zetsim sollte 10/10 mg/Tag nicht überschreiten.
Patienten, die Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin einnehmen
- die Dosis von Zetsim sollte 10/20 mg/Tag nicht überschreiten.
Patienten, die Gallensäure-Sequestranten einnehmen
- die Dosierung von Zetsim sollte entweder größer oder gleich 2 Stunden vor oder größer oder gleich 4 Stunden nach Verabreichung eines Gallensäure-sequestranten erfolgen.
Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt abends Zetsim 10/40 mg/Tag. Zetsim sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Die Simvastatin-Exposition wird bei gleichzeitiger Anwendung von lomitapid ungefähr verdoppelt; daher sollte die Dosis von Zetsim um 50% reduziert werden, wenn lomitapid eingeleitet wird. Die Dosierung von Zetsim sollte 10/20 mg/Tag (oder 10/40 mg/Tag bei Patienten, die zuvor simvastatin 80 mg/Tag chronisch eingenommen haben, Z. B. für 12 Monate oder länger, ohne Anzeichen einer muskeltoxizität) während der Einnahme von lomitapid nicht überschreiten.
Patienten Mit Nierenfunktionsstörung / Chronischer Nierenerkrankung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte GFR größer oder gleich 60 mL/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate von weniger als 60 mL/min/1,73 m² beträgt die Dosis von Zetsim abends 10/20 mg/Tag. Bei solchen Patienten sollten höhere Dosen mit Vorsicht und enger überwachung angewendet werden.
Geriatrische Patienten
Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
chinesische Patienten, die Lipidmodifizierende Dosen (größer oder gleich 1 g/Tag Niacin) von Niacin-Haltigen Produkten Einnehmen
Aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathie bei chinesischen Patienten, die simvastatin 40 mg zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen (größer oder gleich 1 g/Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten einnehmen, sollte bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Zetsim-Dosen von mehr als 10/20 mg/Tag, die gleichzeitig mit lipidmodifizierenden Dosen (größer oder gleich 1 g/Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten (größer oder gleich. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Zetsim 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten erhalten. Die Ursache des erhöhten myopathierisikos ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt.
Zetsim ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:
- Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren (e.g., Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-proteaseinhibitoren, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und cobicistat-haltige Produkte).
- Gleichzeitige Anwendung von gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol.
- Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments.
- Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen der lebertransaminase-Spiegel.
- Frauen, die Schwanger sind oder Schwanger werden können. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin - oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) wie simvastatin die cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen aus Cholesterin verringern, kann Zetsim bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Zetsim während der Schwangerschaft; in seltenen berichten wurden jedoch angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen beobachtet. In reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen zeigte simvastatin keine Hinweise auf Teratogenität. Zetsim sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollte Zetsim sofort abgesetzt und der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
- Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird; jedoch geht eine kleine Menge eines anderen Medikaments in dieser Klasse in die Muttermilch über. Da Statine bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen haben können, sollten Frauen, die eine Zetsim-Behandlung benötigen, Ihre Säuglinge nicht stillen.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Myopathie / Rhabdomyolyse
Simvastatin verursacht gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche manifestiert, wobei die kreatinkinase das Zehnfache der Obergrenze des normalwerts (ULN) überschreitet. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie ist durch eine hohe statinaktivität im plasma erhöht. Prädisponierende Faktoren für Myopathie sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre), weibliches Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörung.
das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03% bzw. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0, 61%) war überproportional höher als bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in der 12,064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachuntersuchung 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war etwa 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei Patienten unter simvastatin 80 mg höher als bei anderen statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und im Vergleich zu niedrigeren simvastatin-Dosen. Daher sollte die 10/80-mg-Dosierung e von Zetsim nur bei Patienten angewendet werden, die zetsim 10/80 mg chronisch eingenommen haben (e.g., für 12 Monate oder mehr) ohne Anzeichen von muskeltoxizität. Wenn jedoch ein patient, der derzeit die 10/80-mg-Dosis von Zetsim verträgt, mit einem interagierenden Medikament begonnen werden muss, das kontraindiziert ist oder mit einer dosiskappe für simvastatin verbunden ist, sollte dieser patient auf ein Alternatives statin-oder statinbasiertes Regime mit weniger Potenzial für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament umgestellt werden. Patienten sollten auf das erhöhte Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, hingewiesen werden und unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.
In der Studie zum Herz - und Nierenschutz (SHARP) erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zetsim 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren ist die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) Betrug 0,2% für Zetsim und 0,1% für placebo: die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) war 0,09% für Zetsim und 0,02% für placebo.
In postmarketing-Erfahrungen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn von Ezetimib ein statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass Sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse wie fibrinsäurederivaten verbunden sind. Zetsim und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Zetsim beginnen oder deren Dosis von Zetsim erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach absetzen von Zetsim muskelzeichen und-Symptome bestehen. Die zetsim-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn myopathy diagnostiziert oder vermutet wird. in den meisten Fällen wurden muskelsymptome und ck-Erhöhungen behoben, wenn die simvastatin-Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Zetsim beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die bei der Therapie mit simvastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen diabetes mellitus. Solche Patienten, die Zetsim einnehmen, müssen genauer überwacht werden.
Die zetsim-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die zetsim-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere metabolische, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch hohe statinaktivität im plasma erhöht. Simvastatin wird durch das Cytochrom P450 isoform 3A4 metabolisiert. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol und Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika erythromycin und clarithromycin sowie das ketolid-Antibiotikum telithromycin, HIV-proteaseinhibitoren, boceprevir, telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft. Die Kombination dieser Medikamente mit Zetsim ist kontraindiziert. Wenn eine kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Zetsim im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden.
Die kombinierte Anwendung von Zetsim mit gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol ist kontraindiziert.
Bei der Verschreibung von fenofibraten mit Zetsim ist Vorsicht geboten, da diese Mittel bei alleiniger Verabreichung zu Myopathie führen können und das Risiko bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht ist.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden unter gleichzeitiger Anwendung von simvastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Zetsim mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Die Vorteile der kombinierten Anwendung von Zetsim mit den folgenden Arzneimitteln sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Arzneimittel (fenofibrate, ≥ 1 g/Tag niacin oder für Patienten mit HoFH, lomitapid), Amiodaron, Dronedaron, verapamil, diltiazem, Amlodipin oder ranolazin [siehe auch DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Patienten mit Homozygoten Familiären Hypercholesterinämie].
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden beobachtet, wenn simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen ( ≥ 1 g/Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten koadministriert wurde. In einer Laufenden, doppelblinden, randomisierten Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen stellte ein unabhängiges sicherheitsüberwachungskomitee fest, dass die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten, die simvastatin 40 mg oder Ezetimib/simvastatin 10/40 mg gleichzeitig mit lipidmodifizierenden Dosen eines niacinhaltigen Produkts einnehmen. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Zetsim in Dosen von mehr als 10/20 mg / Tag, die mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten koadministriert sind. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Zetsim 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten erhalten. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt.
Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang Mit Erhöhtem Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
| Wechselwirkstoffe | Verschreibungsempfehlungen |
| Starke CYP3A4-Inhibitoren, e.g.max.g., für 12 Monate oder mehr) ohne Anzeichen von muskeltoxizität 10/4 0 mg Zetsim bei Einnahme von lomitapid nicht überschreiten. |
Leberenzyme
In drei placebokontrollierten 12-wöchigen Studien Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.Insgesamt 7% für Patienten, die mit Zetsim behandelt wurden und anscheinend dosereliert waren mit einer Inzidenz von 2.6% für Patienten, die mit Zetsim 10/80 behandelt wurden. Bei kontrollierten langzeitverlängerungen (48 Wochen), an denen sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten Teilnahmen, Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.8% insgesamt und 3.6% für Patienten, die mit Zetsim 10/80 behandelt wurden. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrten nach absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.
Darüber hinaus erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zetsim 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren stieg die Inzidenz aufeinanderfolgender transaminasenerhöhungen (> 3 x ULN) Betrug 0,7% für Zetsim und 0,6% für placebo.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Zetsim und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich simvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Zetsim eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Zetsim nicht neu. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen.
Zetsim sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vergangenheit haben, mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Zetsim.
Endokrine Funktion
Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich simvastatin, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegels berichtet.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).
Den Patienten sollte geraten werden, sich an Ihr National Cholesterin Education Program (NCEP) zu halten - empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels.
Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie nicht gleichzeitig mit Zetsim einnehmen sollten. Den Patienten sollte auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe zu informieren, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines vorhandenen Medikaments erhöhen, das Sie einnehmen Zetsim.
Muskelschmerzen
Alle Patienten, die eine Therapie mit Zetsim beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese muskelzeichen oder-Symptome nach absetzen von Zetsim anhalten. Patienten, die die 10/80-mg-Dosis einnehmen, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse , mit der us E der 10/80-mg-Dosis erhöht ist. das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, die bei der Anwendung von Zetsim Auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit Ihrem Arzt besprechen.
Leberenzyme
Es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn von Zetsim und danach, wenn klinisch indiziert, durchzuführen. Allen mit Zetsim behandelten Patienten sollte empfohlen werden, alle Symptome, die auf eine leberverletzung hinweisen können, unverzüglich zu melden, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft während der Verwendung von Zetsim zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Sie die Einnahme von Zetsim Abbrechen müssen, wenn Sie Schwanger werden möchten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Zetsim Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.
Stillen
Frauen, die stillen, sollten geraten werden, Zetsim nicht zu verwenden. Patienten, die an einer lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit Ihrem Arzt zu besprechen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Zetsim
Es wurden keine tierischen karzinogenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit simvastatin zeigte keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit Ezetimib und simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine clastogenität beobachtet . Es gab keine Hinweise auf genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin (1: 1) im in vivo - Maus-mikronukleustest.
Ezetimib
Eine 104-wöchige diätetische karzinogenitätsstudie mit Ezetimib wurde bei Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (Männer) und 500 mg/kg/Tag (Frauen) durchgeführt (~20-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24h für insgesamt Ezetimib). Eine 104-wöchige diätetische karzinogenitätsstudie mit Ezetimib wurde auch bei Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag (> 150-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24h für insgesamt Ezetimib). Es gab keine statistisch signifikanten Erhöhungen der tumorinzidenzen bei medikamentös behandelten Ratten oder Mäusen.
Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine klastogenität beobachtet. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf genotoxizität im in vivo Maus-mikronukleustest.
In oralen (gavage -) fertilitätsstudien an Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~7-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC für Total Ezetimib).
Simvastatin
In einer 72-wöchigen karzinogenitätsstudie wurden Mäusen tägliche simvastatin-Dosen von 25, 100 und 400 mg/kg Körpergewicht verabreicht, was zu mittleren plasmamedikamentspiegeln führte, die ungefähr das 1 -, 4-und 8-fache des mittleren plasmamedikamentspiegels überstiegen (als gesamthemmende Aktivität basierend auf AUC) nach einer oralen 80-mg-Dosis. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen und Mittel-und hochdosierten Männern mit einer maximalen Inzidenz von 90% bei Männern signifikant erhöht. Die Inzidenz von adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch signifikant die Inzidenz von lungenadenomen bei Mittel-und hochdosierten Männern und Frauen. Adenome der Baldriandrüse (eine Drüse des Auges von Nagetieren) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. Bei 25 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf eine tumorgene Wirkung beobachtet.
In einer separaten 92-wöchigen karzinogenitätsstudie an Mäusen in Dosen von bis zu 25 mg / kg / Tag wurden keine Hinweise auf eine tumorgene Wirkung beobachtet (die mittleren plasmamedikamentspiegel waren 1-mal höher als beim Menschen, dem 80 mg simvastatin verabreicht wurden, gemessen durch AUC).
In einer zweijährigen Studie an Ratten mit 25 mg / kg / Tag gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von schilddrüsenfollikulären adenomen bei weiblichen Ratten, die ungefähr 11-mal höheren simvastatinspiegeln ausgesetzt waren als bei Menschen, denen 80 mg simvastatin verabreicht wurden (gemessen durch AUC).
Eine zweite zweijährige rattenkarzinogenitätsstudie mit Dosen von 50 und 100 mg / kg / Tag führte zu hepatozellulären adenomen und Karzinomen (bei weiblichen Ratten in beiden Dosen und bei Männern bei 100 mg / kg / Tag). Schilddrüsenfollikelzelladenome waren bei Männern und Frauen in beiden Dosen erhöht; schilddrüsenfollikelzellkarzinome waren bei Frauen mit 100 mg/kg/Tag erhöht. Die erhöhte Inzidenz von schilddrüsenneoplasmen scheint mit befunden anderer Statine übereinzustimmen. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel (AUC) von ungefähr 7 und 15 mal (Männer) und 22 und 25 mal (Frauen) die mittlere Exposition von humanplasma-Arzneimitteln nach einer 80-mg-Tagesdosis.
Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung der Leber von Ratten oder Mäusen beobachtet. Darüber hinaus keine Hinweise auf Schäden an genetischem material wurde erwähnt in einer in vitro alkaline elution assay mit Ratten-Hepatozyten, eine V-79 säugetier-Zelle forward mutation Studie, ein in vitro - Chromosom aberration study in CHO-Zellen, oder ein in vivo chromosomenaberrations-assay im Knochenmark der Maus.
Es gab eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit simvastatin bei 25 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden (4-fache der maximalen menschlichen Exposition, basierend auf AUC, bei Patienten, die 80 mg/Tag erhielten); dieser Effekt wurde jedoch während einer nachfolgenden fertilitätsstudie, in der simvastatin 11 Wochen lang in derselben Dosis an männliche Ratten verabreicht wurde, nicht beobachtet (der gesamte Zyklus der Spermatogenese einschließlich der nebenhodenreifung). In den Hoden von Ratten aus beiden Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Bei 180 mg / kg / Tag (was zu 22-mal höheren expositionswerten führt als beim Menschen, der 80 mg/Tag basierend auf der Oberfläche, mg/m² einnimmt), wurde eine samenkanälendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. Bei Hunden gab es medikamentöse Hodenatrophie, verminderte Spermatogenese, spermatozytäre degeneration und riesenzellbildung bei 10 mg / kg / Tag (ungefähr 2-fache Exposition beim Menschen, basierend auf AUC, bei 80 mg / Tag). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie X.
Zetsim
Zetsim ist bei Frauen kontraindiziert, die Schwanger sind oder werden können. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen nutzen, da Cholesterin und cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Zetsim während der Schwangerschaft; es gibt jedoch seltene Berichte über angeborene Anomalien bei Säuglingen, die Statinen in utero ausgesetzt sind. Tierexperimentelle Studien von simvastatin an Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf Teratogenität. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin - oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da Statine wie simvastatin die cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen aus Cholesterin verringern, kann Zetsim bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn Zetsim während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, die wegen einer lipidstörung eine Behandlung mit Zetsim benötigen, sollten zu einer wirksamen Empfängnisverhütung geraten werden. Für Frauen, die versuchen zu begreifen, sollte ein absetzen von Zetsim in Betracht gezogen werden. Wenn eine Schwangerschaft Auftritt, sollte Zetsim sofort abgesetzt werden.
Ezetimib
In oralen (gavage -) Embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib, die während der Organogenese an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen bei den getesteten Dosen (250.500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurden bei 1000 mg/kg/Tag (~10-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib) erhöhte Inzidenz häufiger fetaler skelettbefunde (zusätzliches paar thoraxrippen, nicht kossifizierter zervikaler Wirbelkörper, verkürzte rippen) beobachtet). Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von extra thorakalen rippen bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (150-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.
Mehrfachdosisstudien mit Ezetimib, die während der Organogenese mit Statinen bei Ratten und Kaninchen koadministriert wurden, führen zu höheren Ezetimib-und statinexpositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der koadministrationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.
Simvastatin
Simvastatin war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen (25, 10 mg/kg/Tag) nicht teratogen, was zu einer 3-fachen Exposition des Menschen auf der Grundlage von mg/m² - Oberfläche führte. In Studien mit einem anderen strukturell verwandten statin wurden jedoch skelettfehlbildungen bei Ratten und Mäusen beobachtet.
Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. In einer übersicht1 von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die simvastatin oder einem anderen strukturell bedingten statin ausgesetzt waren, überschritt das auftreten angeborener Anomalien, spontanaborte und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung erwartet würde. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3 - bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv folgenden Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse in die Muttermilch ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die simvastatin einnehmen, Ihre Säuglinge nicht stillen. Unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter sollte entschieden werden, ob das stillen oder das absetzen des Arzneimittels abgebrochen werden soll.
In rattenstudien Betrug die Exposition gegenüber Ezetimib bei stillenden Welpen bis zur Hälfte der im mütterlichen plasma beobachteten. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib oder simvastatin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in derselben Klasse wie simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten stillende Frauen Zetsim nicht einnehmen.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirkungen von Ezetimib, das zusammen mit simvastatin (n=126) verabreicht wurde, im Vergleich zur simvastatin-Monotherapie (n=122), wurden bei Jugendlichen Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht). In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie, gefolgt von einer openlabel-phase, 142 Jungen und 106 postmenarchalen Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14.2 Jahre, 43% Frauen, 82% kaukasier, 4% Asiaten, 2% Schwarze, 13% multiracial) mit HeFH wurden randomisiert, um entweder Ezetimib coadministriert mit simvastatin oder simvastatin Monotherapie zu erhalten. Die Aufnahme in die Studie erforderte 1) einen LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg / dL und 2) eine Krankengeschichte und ein klinisches Erscheinungsbild im Einklang mit HeFH. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert Betrug 225 mg / dL (Bereich: 161-351 mg/dL) in der Ezetimib-koadministrierten simvastatin-Gruppe im Vergleich zu 219 mg / dL (Bereich: 149-336 mg/dL) in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Die Patienten erhielten Ezetimib und simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) oder simvastatin-Monotherapie (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 6 Wochen, Ezetimib und 40 mg simvastatin oder 40 mg simvastatin-Monotherapie für die nächsten 27 Wochen und open-label-Ezetimib und simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 20 Wochen danach.
Die Ergebnisse der Studie in Woche 6 sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Ergebnisse in Woche 33 stimmten mit denen in Woche 6 überein.
Tabelle 3: Mittlere prozentuale Differenz in Woche 6 Zwischen der Gepoolten Ezetimib-Coadministrierten Simvastatin-Gruppe Und der Gepoolten Simvastatin-Monotherapie-Gruppe bei Jugendlichen Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
| Total-C | LDL-C | Apo B | Non-HDL-C | TG* | HDL-C | |
| Mittlere prozentuale Differenz zwischen Behandlungsgruppen 95% Konfidenzintervall | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | +0.1% (-3, +3) |
| * für Triglyceride, mittlere Veränderung in % gegenüber dem Ausgangswert. |
Vom Beginn der Studie bis zum Ende von Woche 33 traten bei 7 (6%) Patienten in der Ezetimib-coadministrierten simvastatin-Gruppe und bei 2 (2%) Patienten in der simvastatin-monotherapiegruppe absetzen aufgrund einer Nebenwirkungen auf.
Während der Studie traten hepatische transaminase-Erhöhungen (zwei aufeinanderfolgende Messungen für ALT und/oder AST ≥ 3 X ULN) bei vier (3%) Personen in der Ezetimib-coadministrierten simvastatin-Gruppe und bei zwei (2%) Personen in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf. Erhöhungen der CPK (≥ 10 X ULN) traten bei zwei (2%) Personen in der Ezetimib-coadministrierten simvastatin-Gruppe und bei null Personen in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf.
In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keine signifikanten Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder Mädchen oder auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib mit simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg/Tag wurde bei Jugendlichen nicht untersucht. Außerdem wurde Zetsim nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei prämenarchalen Mädchen untersucht.
Ezetimib
Basierend auf total Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung < 10 Jahre sind nicht verfügbar.
Simvastatin
Die Pharmakokinetik von simvastatin wurde in der pädiatrischen population nicht untersucht.
Geriatrische Anwendung
Von den 10.189 Patienten, die Zetsim in klinischen Studien erhielten, waren 3242 (32%) 65 Jahre und älter (darunter 844 (8%), die 75 Jahre und älter waren). Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Zetsim bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.
Da fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, einschließlich Rhabdomyolyse, sollte Zetsim bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden. In einer klinischen Studie mit Patienten, die mit simvastatin behandelt wurden 80 mg / Tag, Patienten im Alter von 65 Jahren hatten ein erhöhtes Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre alt.
Nierenfunktionsstörung
In der SHARP-Studie an 9270 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (6247 nichtdialysepatienten mit medianem serumkreatinin 2.5 mg/dL und mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 25.6 mL/min/1.73 m & sup2; und 3023 Dialysepatienten) war die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, unerwünschter Ereignisse, die zum absetzen der studienbehandlung führten, oder unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse (unerwünschte Ereignisse des Bewegungsapparates, leberenzymanomalien, vorfallkrebs) bei Patienten, die jemals Zetsim 10/20 mg (n=4650) oder placebo (n=4620) zugewiesen wurden, während einer medianen Nachsorge von 4 Wochen ähnlich..9 Jahre. Da eine Nierenfunktionsstörung jedoch ein Risikofaktor für eine statinassoziierte Myopathie ist, sollten Dosen von Zetsim über 10/20 mg mit Vorsicht und enger überwachung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Zetsim ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der lebertransaminasen kontraindiziert.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse und Myopathie
- leberenzymanomalien
klinische Studien Erfahrung
Zetsim
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
In der Datenbank für placebokontrollierte klinische Studien mit Zetsim (Ezetimib und simvastatin) mit 1420 Patienten (Altersgruppe 20-83 Jahre, 52% Frauen, 87% kaukasier, 3% Schwarze, 5% hispaniker, 3% Asiaten) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 27 Wochen wurden 5% der Patienten mit Zetsim und 2, 2% der Patienten mit placebo aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Zetsim behandelten Gruppe, die zum absetzen der Behandlung führten und mit einer rate größer als placebo auftraten, waren:
- Erhöhte ALT (0, 9%)
- Myalgie (0, 6%)
- Erhöhte AST (0, 4%)
- Rückenschmerzen (0, 4%)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥2% und höher als placebo) in kontrollierten klinischen Studien waren: Kopfschmerzen (5,8%), erhöhte ALT (3,7%), Myalgie (3,6%), Infektionen der oberen Atemwege (3,6%) und Durchfall (2,8%).
Zetsim wurde in klinischen Studien bei mehr als 10,189 Patienten auf Sicherheit untersucht.
Tabelle 2 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen zusammen, die bei ≥2% der mit Zetsim behandelten Patienten (n=1420) und bei einer Inzidenz von mehr als placebo unabhängig von der kausalitätsbewertung aus vier placebokontrollierten Studien gemeldet wurden.
Tabelle 2*: Klinische Nebenwirkungen bei ≥2% der mit Zetsim behandelten Patienten mit einer Inzidenz größer als Placebo, unabhängig von der Kausalität
| Körpersystem/organklasse Nebenwirkungen | Placebo (%) n=371 | Ezetimib 10 mg (%) n=371 | Ezetimib 10 mg (%) 302 | Simvastatin ‡ (%) N=1234 | zetsim ‡ ( % ) N=1420 |
| Körper als ganzes – Allgemeine Störungen | |||||
| Kopfschmerzen | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
| Erkrankungen des Magen-Darm-Systems | |||||
| Diarrhoe | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |||||
| Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
| Infektion der Oberen Atemwege | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
| Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | |||||
| Myalgie | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
| Schmerzen in der Extremität | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
| * Umfasst zwei placebokontrollierte kombinationsstudien, in denen die zetsim-äquivalenten Wirkstoffe coregistriert Wurden, und zwei placebokontrollierte Studien, in denen Zetsim verabreicht wurde. †Alle Dosen. | |||||
Untersuchung des Herz-und Nierenschutzes
Darüber HINAUS erhielten 9270 Patienten zetsim 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620) für eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 4.9 Jahre. Der Anteil der Patienten, die die studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder eines abnormalen sicherheitsblutergebnisses dauerhaft abbrachen, Betrug 10.4% vs. 9.8% der Patienten, die Zetsim bzw. placebo zugewiesen wurden. Vergleich der zetsim vs zugewiesenen. placebo, die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einem serum CK >10 mal ULN) war 0.2% vs. 0.1% und die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK >40 mal ULN) war 0.09% vs. 0.02%, bzw.. Aufeinanderfolgende Erhöhungen von Transaminasen (>3 X ULN) in 0 aufgetreten.7% vs. 0.6%, bzw.. Die Patienten wurden bei jedem Studienbesuch nach dem auftreten ungeklärter Muskelschmerzen oder-Schwäche gefragt: 21.5% vs. 20.9% der Patienten berichteten jemals über muskelsymptome in der Zetsim-bzw.. Krebs wurde während der Studie in 9 diagnostiziert.4% vs. 9.5% der Patienten, die Zetsim bzw..
Ezetimib
Andere Nebenwirkungen, die mit Ezetimib in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, unabhängig von der kausalitätsbewertung:
Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie;
Infektionen und Befall: sinusitis;
Körper als ganzes – Allgemeine Störungen: Müdigkeit.
Simvastatin
In einer klinischen Studie, in der 12,064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachuntersuchung 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] >10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war etwa 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
Andere Nebenwirkungen, die mit simvastatin in placebokontrollierten klinischen Studien berichtet wurden, unabhängig von der kausalitätsbewertung:
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern;
Ohr-und labyrinthstörungen: Schwindel;
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, gastritis;
Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Ekzeme, Hautausschlag;
Endokrine Störungen: diabetes mellitus;
Infektionen und Befall: bronchitis, sinusitis, Harnwegsinfektionen;
Körper als ganzes – Allgemeine Störungen: Asthenie, ödeme / Schwellungen;
Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit.
Labortests
Es wurde ein deutlicher anhaltender Anstieg der hepatischen serumtransaminasen festgestellt. Erhöhte alkalische phosphatase und & gamma;-glutamyltranspeptidase wurden berichtet. Etwa 5% der Patienten, die simvastatin Einnahmen, Wiesen bei einem oder mehreren Gelegenheiten einen Anstieg des CK-Spiegels um das dreifache des normalwerts auf. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen.
Postmarketing Erfahrung
Da die folgenden Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei postmarketing-Erfahrungen mit Zetsim oder Ezetimib oder simvastatin berichtet: pruritus; Alopezie; erythema multiforme; eine Vielzahl von Hautveränderungen (e.g. Haut / Schleimhäute, Veränderungen der Haare / Nägel); Schwindel; Muskelkrämpfe; Myalgie; Arthralgie; Pankreatitis; Parästhesien; periphere Neuropathie; Erbrechen; übelkeit; Anämie; erektile Dysfunktion; interstitielle Lungenerkrankung; Myopathie / Rhabdomyolyse ; hepatitis / Gelbsucht; tödliches und nicht tödliches Leberversagen; depression; cholelithiasis; Cholezystitis; Thrombozytopenie; Erhöhungen der lebertransaminasen; erhöhte Kreatinphosphokinase.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von statin.
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria, wurden berichtet.
Darüber hinaus wurde selten über ein offensichtliches überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematöses Syndrom, polymyalgie rheumatica, dermatomyositis, Vaskulitis, purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).
Zetsim
Es kann keine spezifische Behandlung einer überdosierung mit Zetsim empfohlen werden. Im Falle einer überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg/Tag an 15 gesunde Probanden für bis zu 14 Tage oder 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie für bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen.
Einige Fälle von überdosierung wurden berichtet; die meisten wurden nicht mit nachteiligen Erfahrungen in Verbindung gebracht. Berichtete unerwünschte Erfahrungen waren nicht schwerwiegend.
Simvastatin
Eine signifikante Letalität wurde bei Mäusen nach einer oralen Einzeldosis von 9 g/m² beobachtet. Bei Ratten oder Hunden, die mit Dosen von 30 bzw. 100 g/m² behandelt wurden, wurden keine Anzeichen einer Letalität beobachtet. Bei Nagetieren wurden keine spezifischen diagnostischen Anzeichen beobachtet. Bei diesen Dosen waren die einzigen Anzeichen bei Hunden emesis und mukoide Stühle.
Einige Fälle von überdosierung mit simvastatin wurden berichtet; die maximale Dosis Betrug 3,6 G. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen.
Die dialysierbarkeit von simvastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.
Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von total-C, LDL-C und Apo B, dem hauptproteinbestandteil von LDL, die Atherosklerose des Menschen fördern. Darüber hinaus sind verminderte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Niveau von total-C und LDL-C und Umgekehrt mit dem Niveau von HDL-C variieren. Wie LDL können mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich VLDL, Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und Reste, auch Atherosklerose fördern. Der unabhängige Effekt der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko einer koronaren und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Die Ergebnisse einer bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigten, dass die kombinationstabletten Zetsim (Ezetimib und simvastatin) 10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Ezetimib (ZETIA®) und simvastatin (ZOCOR®) als einzeltabletten sind.
Absorption
Ezetimib
Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven phenolischen glucuronid (Ezetimib-glucuronid) konjugiert.
Simvastatin
Es wurde festgestellt, dass die Verfügbarkeit des β-hydroxyacids für den systemischen Kreislauf nach einer oralen Simvastatin-Dosis weniger als 5% der Dosis ausmacht, was mit einer ausgedehnten hepatischen first-pass-Extraktion übereinstimmt.
Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Resorption
Ezetimib
Die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption von Ezetimib, wenn es als 10-mg-Tabletten verabreicht wurde. Der Cmax-Wert von Ezetimib wurde durch den Verzehr von fettreichen Mahlzeiten um 38% erhöht.
Simvastatin
Relativ zum fastenzustand waren die plasmaprofile sowohl aktiver als auch totaler Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase nicht betroffen, als simvastatin unmittelbar vor einer von der American Heart Association empfohlenen fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde.
Verteilung
Ezetimib
Ezetimib und Ezetimib-glucuronid sind hoch gebunden ( > 90%) zu menschlichen plasmaproteinen.
Simvastatin
Sowohl simvastatin als auch sein β-hydroxyacid-Metabolit sind stark (etwa 95%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei der Verabreichung von radioaktiv markiertem simvastatin an Ratten überquerte die von simvastatin abgeleitete Radioaktivität die Blut-Hirn-Schranke.
Stoffwechsel Und Ausscheidung
Ezetimib
Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über glucuronidkonjugation mit anschließender biliärer und renaler Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Arten wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus beobachtet.
Beim Menschen wird Ezetimib schnell zu Ezetimib-glucuronid metabolisiert. Ezetimib und ezetimibeglucuronid sind die wichtigsten im plasma nachgewiesenen arzneimittelderivate, die ungefähr 10 bis 20% bzw. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-glucuronid werden mit einer Halbwertszeit von etwa 22 Stunden sowohl für Ezetimib als auch für ezetimibeglucuronid aus dem plasma eliminiert. Plasmakonzentration-zeitprofile weisen mehrere peaks auf, was auf ein enterohepatisches recycling hindeutet.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Ezetimib (20 mg) an menschliche Probanden entfielen insgesamt etwa 93% der gesamten Radioaktivität im plasma auf Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid). Nach 48 Stunden gab es keine nachweisbaren Radioaktivität im plasma.
Ungefähr 78% und 11% der verabreichten Radioaktivität wurden über einen 10-tägigen sammlungszeitraum im Kot und Urin zurückgewonnen. Ezetimib war der Hauptbestandteil im Kot und machte 69% der verabreichten Dosis aus, während Ezetimib-glucuronid der Hauptbestandteil im Urin war und 9% der verabreichten Dosis ausmachte.
Simvastatin
Simvastatin ist ein Lacton, das in vivo leicht zu dem entsprechenden β-hydroxyacid, einem potenten inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist eine Grundlage für einen assay in pharmakokinetischen Studien der & beta;-hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach basenhydrolyse aktive Plus latente Inhibitoren (totale Inhibitoren) im plasma nach Verabreichung von simvastatin. Die wichtigsten aktiven Metaboliten von simvastatin, die im menschlichen plasma vorhanden sind, sind das & beta; - hydroxyacid von simvastatin und seine 6'-hydroxy -, 6'-hydroxymethyl-und 6' - exomethylenderivate.
Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem simvastatin beim Menschen wurden 13% der Dosis im Urin und 60% im Kot ausgeschieden. Die Plasmakonzentrationen der gesamtradioaktivität (simvastatin plus 14C-Metaboliten) erreichten Ihren Höhepunkt nach 4 Stunden und gingen nach 12 Stunden nach der überdosierung schnell auf etwa 10% des Peaks zurück.
