Duolip

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen aufgrund einer Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät, die nur in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Primäre Hyperlipidämie

Duolip® ist angezeigt für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin (Total-C), Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceriden (TG) und Lipoproteincholesterin ohne hohe Dichte ( Nicht-HDL-C) und zur Erhöhung des Lipoproteincholesterins mit hoher Dichte (HD.

Homozygous Familial Hypercholesterinämie (HoFH)

Duolip ist zur Reduktion von erhöhtem Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Nutzungsbeschränkungen

Es wurde kein inkrementeller Nutzen von Duolip für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt, der über den für Simvastatin nachgewiesenen hinausgeht.

Duolip wurde bei Fredrickson Typ I, III, IV und V-Dyslipidemien nicht untersucht.

Empfohlene Dosierung

Der übliche Dosierungsbereich beträgt 10/10 mg / Tag bis 10/40 mg / Tag. Die empfohlene übliche Anfangsdosis beträgt 10/10 mg / Tag oder 10/20 mg / Tag. Duolip sollte abends als tägliche Einzeldosis mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Patienten, die eine stärkere Reduktion von LDL-C (über 55%) benötigen, können bei 10/40 mg / Tag ohne mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 60 ml / min / 1,73 m²) begonnen werden. . Nach dem Einsetzen oder Titrieren von Duolip können die Lipidspiegel nach 2 oder mehr Wochen analysiert und bei Bedarf die Dosierung angepasst werden.

Eingeschränkte Dosierung Für 10/80 mg

Aufgrund des erhöhten Myopathierisikos, einschließlich Rhabdomyolyse, insbesondere im ersten Behandlungsjahr, sollte die Verwendung der 10/80-mg-Dosis von Duolip auf Patienten beschränkt werden, die Duolip 10/80 mg chronisch eingenommen haben (z.für 12 Monate oder länger) ohne Anzeichen von Muskeltoxizität.

Patienten, die derzeit die 10/80-mg-Dosis von Duolip tolerieren und mit einem interagierenden Medikament eingeleitet werden müssen, das kontraindiziert ist oder mit einer Dosisobergrenze für Simvastatin assoziiert ist, sollten auf ein alternatives Statin- oder Statin-basiertes Regime mit weniger Potenzial umgestellt werden für die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung.

Aufgrund des erhöhten Myopathierisikos, einschließlich Rhabdomyolyse, verbunden mit der 10/80-mg-Dosis von Duolip, Patienten, die ihr LDL-C-Ziel mit der 10/40-mg-Dosis von Duolip nicht erreichen können, sollten nicht auf die 10/80-mg-Dosis titriert werden, sollte jedoch auf eine alternative LDL-C-senkende Behandlung gelegt werden(s) das sorgt für eine stärkere LDL-C-Absenkung.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Drogen

Patienten, die Verapamil, Diltiazem oder Dronedaron einnehmen

• Die Duolip-Dosis sollte 10/10 mg / Tag nicht überschreiten.

Patienten, die Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin einnehmen

• Die Duolip-Dosis sollte 10/20 mg / Tag nicht überschreiten.

Patienten, die Bile Acid Sequestrants einnehmen

• Die Dosierung von Duolip sollte entweder größer oder gleich 2 Stunden vor oder größer als oder gleich 4 Stunden nach Verabreichung eines Gallensäure-Sequestriermittels erfolgen.

Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Duolip 10/40 mg / Tag am Abend. Duolip sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen verwendet werden (z.LDL-Apherese) bei diesen Patienten oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Die Simvastatin-Exposition wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lomitapid ungefähr verdoppelt. Daher sollte die Duolip-Dosis um 50% reduziert werden, wenn Lomitapid eingeleitet wird. Die Duolip-Dosis sollte 10/20 mg / Tag nicht überschreiten (oder 10/40 mg / Tag für Patienten, die zuvor chronisch 80 mg Simvastatin / Tag eingenommen haben, z.12 Monate oder länger ohne Anzeichen von Muskeltoxizität) während der Einnahme von Lomitapid.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung / chronischer Nierenerkrankung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzter GFR größer oder gleich 60 ml / min / 1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von weniger als 60 ml / min / 1,73 m² beträgt die Duolip-Dosis abends 10/20 mg / Tag. Bei solchen Patienten sollten höhere Dosen mit Vorsicht und genauer Überwachung angewendet werden.

Geriatrische Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinesische Patienten, die lipidmodifizierende Dosen (größer oder gleich 1 g / Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten einnehmen

Wegen eines erhöhten Myopathierisikos bei chinesischen Patienten, die Simvastatin 40 mg zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen einnehmen (größer oder gleich 1 g / Tag Niacin) von niacinhaltigen Produkten, Bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Duolip-Dosen über 10/20 mg / Tag in Kombination mit lipidmodifizierenden Dosen ist Vorsicht geboten (größer oder gleich 1 g / Tag Niacin) von niacinhaltigen Produkten. Da das Risiko für Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Duolip 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten erhalten. Die Ursache für das erhöhte Myopathierisiko ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob das Risiko für Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, bei anderen asiatischen Patienten gilt.

Duolip ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Cobicistat-haltige Produkte).
• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol.
• Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments.
• Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel.
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) wie Simvastatin die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer aus Cholesterin gewonnener biologisch aktiver Substanzen verringern, kann Duolip bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Duolip während der Schwangerschaft. In seltenen Berichten wurden jedoch angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen beobachtet. In Fortpflanzungsstudien an Ratten- und Kaninchentieren ergab Simvastatin keine Hinweise auf Teratogenität. Duolip sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte Duolip sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin in die Muttermilch übergeht. Eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse gelangt jedoch in die Muttermilch. Da Statine bei stillenden Säuglingen möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen haben, sollten Frauen, die eine Duolip-Behandlung benötigen, ihre Säuglinge nicht stillen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Myopathie / Rhabdomyolyse

Simvastatin verursacht gelegentlich Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase über dem Zehnfachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) manifestiert. Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge von Myoglobinurie auf, und es sind seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch eine hohe Statinaktivität im Plasma erhöht. Prädisponierende Faktoren für die Myopathie sind das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre), das weibliche Geschlecht, die unkontrollierte Hypothyreose und die Nierenfunktionsstörung.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, hängt mit der Dosis zusammen In einer Datenbank für klinische Studien, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Jahren eingeschlossen waren, betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0,03% bzw. 0,08% bei 20 bzw. 40 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0,61%) war unverhältnismäßig höher als bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12.064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachverfolgung 6,7 Jahre) die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerz mit einer Serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN] bei Patienten mit 80 mg / Tag betrug ungefähr 0,9%, verglichen mit 0,02% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK> 40-fache ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag betrug ungefähr 0,4%, verglichen mit 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden Behandlungsjahren deutlich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei Patienten unter Simvastatin 80 mg größer als bei anderen Statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und im Vergleich zu niedrigeren Simvastatin-Dosen. Daher sollten die 10/80-mg-Dos e von Duolip nur bei Patienten angewendet werden, die Duolip 10/80 mg chronisch eingenommen haben (z.für 12 Monate oder länger) ohne Anzeichen von Muskeltoxizität. Wenn, jedoch, Ein Patient, der derzeit die 10/80-mg-Dosis von Duolip toleriert, muss mit einem interagierenden Medikament eingeleitet werden, das kontraindiziert ist oder mit einer Dosisobergrenze für Simvastatin assoziiert ist, Dieser Patient sollte auf ein alternatives Statin- oder Statin-basiertes Regime umgestellt werden, das weniger Potenzial für die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung hat. Die Patienten sollten über das erhöhte Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, informiert werden und unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

In der Studie zum Herz- und Nierenschutz (SHARP) wurden 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zugewiesen, um Duolip 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) zu erhalten. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren, die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerz mit einer Serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN] betrug 0,2% für Duolip und 0,1% für Placebo: die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK> 40 mal ULN) war 0,09% für Duolip und 0,02% für Placebo.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn der Ezetimib ein Statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse mit Ezetimibus-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse verbunden sind, wie z. B. Fibrinsäuredivaten. Duolip und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Duolip beginnen oder deren Duolip-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert werden, einschließlich Rhabdomyolyse, und aufgefordert, unerklärliche Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Duolip Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Duolip-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen verschwanden die Muskelsymptome und der CK-Anstieg, wenn die Simvastatin-Behandlung sofort abgebrochen wurde. Regelmäßige CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die mit der Therapie mit Duolip beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die bei einer Therapie mit Simvastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz, die normalerweise auf langjährigen Diabetes mellitus zurückzuführen ist. Solche Patienten, die Duolip einnehmen, verdienen eine genauere Überwachung.

Die Duolip-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Duolip-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Arzneimittelwechselwirkungen

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist durch eine hohe Statinaktivität im Plasma erhöht. Simvastatin wird durch die Cytochrom P450-Isoform 3A4 metabolisiert. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin sowie das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, Cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft. Die Kombination dieser Medikamente mit Duolip ist kontraindiziert. Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unvermeidbar ist, muss die Therapie mit Duolip im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden.

Die kombinierte Anwendung von Duolip mit Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol ist kontraindiziert.

Bei der Verschreibung von Fenofibraten mit Duolip ist Vorsicht geboten, da diese Mittel allein Myopathie verursachen können und das Risiko bei gleichzeitiger Anwendung erhöht wird.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Simvastatin in Verbindung mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Duolip mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

Die Vorteile der kombinierten Anwendung von Duolip mit den folgenden Arzneimitteln sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Arzneimittel (Fenofibrate, ≥ 1 g / Tag Niacin oder bei Patienten mit HoFH Lomitapid), Amiodaron , Dronedaron, Verapamil, Diltiazem, Amlodipin oder Ranolazin [auch DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie].

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei Simvastatin beobachtet, das zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen (≥ 1 g / Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten verabreicht wurde. In einer laufenden, doppelblinden, randomisierten Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen stellte ein unabhängiger Sicherheitsüberwachungsausschuss fest, dass die Inzidenz von Myopathie bei Chinesen höher ist als bei nichtchinesischen Patienten, die Simvastatin 40 mg oder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg zusammen mit Lipid einnehmen. modifizierende Dosen eines niacinhaltigen Produkts. Bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Duolip in Dosen von mehr als 10/20 mg / Tag in Kombination mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten ist Vorsicht geboten.Da das Risiko für Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Duolip 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten erhalten. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko für Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, bei anderen asiatischen Patienten gilt.

Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse

Leberenzyme

In drei placebokontrollierten 12-wöchigen Studien betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3 x ULN) in Serumtransaminasen insgesamt 1,7% bei mit Duolip behandelten Patienten und schien dosisabhängig zu sein, mit einer Inzidenz von 2,6% bei mit Duolip behandelten Patienten 10/80. Bei kontrollierten Langzeitverlängerungen (48 Wochen), an denen sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten teilnahmen, betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3 x ULN) in Serumtransaminasen insgesamt 1,8% und bei mit Duolip behandelten Patienten 3,6% 10/80. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten nach Absetzen der Therapie oder mit fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

In SHARP wurden 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zugewiesen, um Duolip 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) zu erhalten. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Transaminasenerhöhungen (> 3 x ULN) 0,7% für Duolip und 0,6% für Placebo.

Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Duolip und danach durchzuführen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Duolip eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Duolip nicht neu. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg der ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen.

Duolip sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder in der Vergangenheit Lebererkrankungen hatten. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Duolip.

Endokrine Funktion

Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Simvastatin, wurde über Erhöhungen des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).

Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihre vom National Cholesterol Education Program (NCEP) empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines Fastenlipidpanels zu halten.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die sie nicht gleichzeitig mit Duolip einnehmen sollten. Patienten sollten auch angewiesen werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines vorhandenen Medikaments erhöhen, darüber zu informieren, dass sie Duolip einnehmen.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Duolip beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, informiert werden und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder -symptome nach Absetzen von Duolip bestehen bleiben . Patienten, die die 10/80-mg-Dosis verwenden, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, bei uns 10/80-mg-Dosis erhöht ist. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, bei der Anwendung von Duolip ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Die Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit ihrem medizinischen Fachpersonal besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor Beginn von Duolip und danach durchzuführen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Allen mit Duolip behandelten Patienten sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Anwendung von Duolip zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann die Einnahme von Duolip abgebrochen werden soll, wenn sie versuchen zu empfangen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die Einnahme von Duolip abbrechen und ihre medizinische Fachkraft anrufen sollten, wenn sie schwanger werden.

Stillen

stillende Frauen sollten angewiesen werden, Duolip nicht zu verwenden. Patienten mit einer Lipidstörung, die stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihrem medizinischen Fachpersonal zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Duolip

Mit der Kombination von Ezetimib und Simvastatin wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder Fruchtbarkeit von Tieren durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit Simvastatin zeigte keinen Hinweis auf Mutagenität in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit Ezetimib und Simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es gab keine Hinweise auf Genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und Simvastatin (1: 1) in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

Ezetimib

Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib wurde an Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg / kg / Tag (Männer) und 500 mg / kg / Tag (Frauen) durchgeführt (~ 20-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0- 24h für die gesamte Ezetimib). Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib über die Nahrung wurde auch an Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag durchgeführt (> 150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib). Es gab keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenzen bei arzneimittelbehandelten Ratten oder Mäusen.

Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Genotoxizität in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

In oralen (Gavage-) Fertilitätsstudien von Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität bei Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~ 7-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf der AUC für die Gesamtmenge) Ezetimib).

Simvastatin

In einer 72-wöchigen Kanzerogenitätsstudie, Mäusen wurden tägliche Dosen von Simvastatin von 25 verabreicht, 100, und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren Plasmadrogenspiegeln von ungefähr 1 führte, 4, und 8-mal höher als das mittlere Humanplasmadrogenspiegel, beziehungsweise, (als totale Hemmaktivität basierend auf AUC) nach einer oralen Dosis von 80 mg. Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen und mittel- und hochdosierten Männern mit einer maximalen Inzidenz von 90% bei Männern signifikant erhöht. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei Frauen in der mittleren und hohen Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant. Adenome der Harderianischen Drüse (eine Drüse des Nagetierauges) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. Bei 25 mg / kg / Tag wurde kein Hinweis auf eine tumorerzeugende Wirkung beobachtet.

In einer separaten 92-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen in Dosen von bis zu 25 mg / kg / Tag wurde kein Hinweis auf eine tumorerzeugende Wirkung beobachtet (die mittleren Plasmadrogenspiegel waren 1-mal höher als bei Menschen, denen 80 mg Simvastatin verabreicht wurden, gemessen durch AUC).

In einer zweijährigen Studie an Ratten mit 25 mg / kg / Tag war ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsenfollikeladenomen bei weiblichen Ratten zu verzeichnen, die ungefähr 11-mal höheren Simvastatinspiegeln ausgesetzt waren als bei Menschen, denen 80 mg Simvastatin verabreicht wurden ( gemessen durch AUC).

Eine zweite zweijährige Studie zur Kanzerogenität von Ratten mit Dosen von 50 und 100 mg / kg / Tag ergab hepatozelluläre Adenome und Karzinome (bei weiblichen Ratten in beiden Dosen und bei Männern mit 100 mg / kg / Tag). Schilddrüsenfollikelzelladenome waren bei Männern und Frauen in beiden Dosen erhöht; Schilddrüsenfollikelkarzinome waren bei Frauen mit 100 mg / kg / Tag erhöht. Die erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen scheint mit den Befunden anderer Statine übereinzustimmen. Diese Behandlungsniveaus stellten Plasmadrogenspiegel (AUC) von ungefähr 7- und 15-mal (Männer) und 22- und 25-mal (Frauen) der mittleren Exposition gegenüber menschlichen Plasmadrogen nach einer täglichen Dosis von 80 mg dar.

Bei einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung der Ratten- oder Mausleber wurde kein Hinweis auf Mutagenität beobachtet. Darüber hinaus wurden in einem keine Hinweise auf eine Schädigung des genetischen Materials festgestellt in vitro Alkalischer Elutionstest mit Rattenhepatozyten, eine V-79-Mutationsstudie für Säugetierzellen, an in vitro Chromosomenaberrationsstudie in CHO-Zellen oder an in vivo Chromosomenaberrationstest im Knochenmark der Maus.

Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit Simvastatin behandelt wurden, war die Fruchtbarkeit um 25 mg / kg Körpergewicht verringert (4-fache maximale Exposition des Menschen, basierend auf AUC, bei Patienten, die 80 mg / Tag erhalten) jedoch, Dieser Effekt wurde während einer nachfolgenden Fruchtbarkeitsstudie nicht beobachtet, in der Simvastatin männlichen Ratten 11 Wochen lang in derselben Dosis verabreicht wurde (den gesamten Zyklus der Spermatogenese einschließlich der Reifung des Nebenhodens). Bei den Hoden von Ratten aus beiden Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Bei 180 mg / kg / Tag (was 22-mal höhere Expositionsniveaus als bei Menschen mit 80 mg / Tag basierend auf der Oberfläche, mg / m², erzeugt) wurde eine seminiferöse Tubulendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. Bei Hunden gab es eine arzneimittelbedingte Hodenatrophie, eine verringerte Spermatogenese, eine spermatozytische Degeneration und eine Bildung von Riesenzellen bei 10 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der Exposition des Menschen, basierend auf der AUC, bei 80 mg / Tag). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X .

Duolip

Duolip ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden könnten. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen Nutzen, da Cholesterin- und Cholesterinderivate für eine normale fetale Entwicklung benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Duolip während der Schwangerschaft. Es gibt jedoch seltene Berichte über angeborene Anomalien bei Säuglingen, die Statinen in der Gebärmutter ausgesetzt sind. Tierreproduktionsstudien von Simvastatin bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf Teratogenität. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da Statine wie Simvastatin die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer aus Cholesterin gewonnener biologisch aktiver Substanzen verringern, kann Duolip bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn Duolip während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Duolip-Behandlung bei einer Lipidstörung benötigen, sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Bei Frauen, die versuchen zu empfangen, sollte das Absetzen von Duolip in Betracht gezogen werden. Wenn eine Schwangerschaft auftritt, sollte Duolip sofort abgesetzt werden.

Ezetimib

In oralen (Gavage-) embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ezetimib, die an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt wurden, gab es bei den getesteten Dosen keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen (250, 500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz häufiger fetaler Skelettbefunde (extraes Paar Thoraxrippen, nicht verknöpftes Halswirbel-Centra, verkürzte Rippen) bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (~ 10-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden) für Gesamt-Ezetimib). Bei mit Ezetimib behandelten Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von extra Thoraxrippen bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn trächtige Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.

Mehrfachdosisstudien an Ezetimib, die während der Organogenese zusammen mit Statinen bei Ratten und Kaninchen verabreicht wurden, führen zu einer höheren Ezetimib- und Statinexposition. Reproduktionsergebnisse treten bei niedrigeren Dosen in der gleichzeitigen Anwendungstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Simvastatin

Simvastatin war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen (25, 10 mg / kg / Tag) nicht teratogen, was zu einer dreifachen Exposition des Menschen auf der Grundlage der mg / m²-Oberfläche führte. In Studien mit einem anderen strukturell verwandten Statin wurden jedoch bei Ratten und Mäusen Skelettfehlbildungen beobachtet.

Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. In einer Überprüfung¹ Von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder einem anderen strukturell verwandten Statin ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten war. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3- bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin in die Muttermilch übergeht. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse in die Muttermilch übergeht und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

In Rattenstudien betrug die Exposition gegenüber Ezetimib in stillenden Welpen bis zur Hälfte der im mütterlichen Plasma beobachteten Exposition. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib oder Simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in derselben Klasse wie Simvastatin in die Muttermilch übergeht und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten stillende Frauen Duolip nicht einnehmen.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirkungen von Ezetimib, das zusammen mit Simvastatin (n = 126) im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (n = 122) verabreicht wurde, wurden bei jugendlichen Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht. In einem Multicenter, doppelblind, kontrollierte Studie, gefolgt von einer offenen Phase, 142 Jungen und 106 postmenarchische Mädchen, 10 bis 17 Jahre alt (Durchschnittsalter 14,2 Jahre, 43% Frauen, 82% Kaukasier, 4% Asiaten, 2% Schwarze, 13% gemischtrassig) mit HeFH wurden randomisiert, um entweder Ezetimib zusammen mit Simvastatin oder Simvastatin-Monotherapie zu erhalten. Die Aufnahme in die Studie erforderte 1) ein LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg / dl und 2) eine Krankengeschichte und ein klinisches Erscheinungsbild im Einklang mit HeFH. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 225 mg / dl (Bereich: 161-351 mg / dl) in der Ezetimib, die zusammen mit der Simvastatin-Gruppe verabreicht wurde, im Vergleich zu 219 mg / dl (Bereich: 149-336 mg / dl) in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Die Patienten erhielten gleichzeitig Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg, oder 40 mg) oder Simvastatin-Monotherapie (10 mg, 20 mg, oder 40 mg) für 6 Wochen, gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin-Monotherapie für die nächsten 27 Wochen, und Open-Label-Co-Administration von Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg, oder 40 mg) für 20 Wochen danach.

Die Ergebnisse der Studie in Woche 6 sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Ergebnisse in Woche 33 stimmten mit denen in Woche 6 überein.

Tabelle 3: Mittlerer prozentualer Unterschied in Woche 6 zwischen der gepoolten Ezetimib, die zusammen mit der Simvastatin-Gruppe verabreicht wurde, und der gepoolten Simvastatin-Monotherapie-Gruppe bei jugendlichen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Vom Beginn der Studie bis zum Ende der 33. Woche traten bei 7 (6%) Patienten in der Ezetimib, die zusammen mit der Simvastatin-Gruppe verabreicht wurden, und bei 2 (2%) Patienten in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe Abbrüche aufgrund einer Nebenwirkung auf.

Während der Studie traten bei vier (3%) Personen in der Ezetimib, die zusammen mit der Simvastatin-Gruppe verabreicht wurden, und bei zwei (2%) Personen in der Simvastatin-Gruppe und bei zwei (2%) Personen in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe Lebertransaminase-Erhöhungen (zwei aufeinanderfolgende Messungen für ALT und / oder AST ≥ 3 X ULN) auf. CPK-Erhöhungen (≥ 10 x ULN) traten bei zwei (2%) Personen in der Ezetimib zusammen mit der Simvastatin-Gruppe und bei null Personen in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keine signifikanten Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder Mädchen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg / Tag wurde bei Jugendlichen nicht untersucht. Außerdem wurde Duolip nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei prämenarchalen Mädchen untersucht.

Ezetimib

Basierend auf der gesamten Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre liegen nicht vor.

Simvastatin

Die Pharmakokinetik von Simvastatin wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht.

Geriatrische Anwendung

Von den 10.189 Patienten, die Duolip in klinischen Studien erhielten, waren 3242 (32%) 65 Jahre und älter (dies schloss 844 (8%) ab, die 75 Jahre alt waren). Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Duolip bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, einschließlich Rhabdomyolyse, sollte Duolip bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden. In einer klinischen Studie mit Patienten, die mit Simvastatin 80 mg / Tag behandelt wurden, hatten Patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu Patienten <65 Jahre ein erhöhtes Myopathierisiko, einschließlich Rhabdomyolyse.

Nierenfunktionsstörung

In der SHARP-Studie mit 9270 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (6247 Nicht-Dialysepatienten mit medianem Serumkreatinin 2,5 mg / dl und einer mittleren geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 25,6 ml / min / 1,73 m², und 3023 Dialysepatienten) die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Studienbehandlung führen, oder unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (unerwünschte Ereignisse des Bewegungsapparates, Leberenzymanomalien, Vorfall Krebs) war ähnlich zwischen Patienten, die jemals Duolip 10/20 mg zugewiesen wurden (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) während eines mittleren Follow-up von 4,9 Jahren. Da eine Nierenfunktionsstörung jedoch ein Risikofaktor für eine mit Statin assoziierte Myopathie ist, sollten Duolip-Dosen von mehr als 10/20 mg bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht und genauer Überwachung angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Duolip ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten anhaltenden Erhöhungen der Lebertransaminasen kontraindiziert.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Rhabdomyolysis and myopathy
• Liver enzyme abnormalities

Clinical Trials Experience

Duolip

Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

In the Duolip (ezetimibe and simvastatin) placebo-controlled clinical trials database of 1420 patients (age range 20-83 years, 52% women, 87% Caucasians, 3% Blacks, 5% Hispanics, 3% Asians) with a median treatment duration of 27 weeks, 5% of patients on Duolip and 2.2% of patients on placebo discontinued due to adverse reactions.

The most common adverse reactions in the group treated with Duolip that led to treatment discontinuation and occurred at a rate greater than placebo were:

• Increased ALT (0.9%)
• Myalgia (0.6%)
• Increased AST (0.4%)
• Back pain (0.4%)

The most commonly reported adverse reactions (incidence ≥2% and greater than placebo) in controlled clinical trials were: headache (5.8%), increased ALT (3.7%), myalgia (3.6%), upper respiratory tract infection (3.6%), and diarrhea (2.8%).

Duolip has been evaluated for safety in more than 10,189 patients in clinical trials.

Table 2 summarizes the frequency of clinical adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with Duolip (n=1420) and at an incidence greater than placebo, regardless of causality assessment, from four placebo-controlled trials.

Table 2*: Clinical Adverse Reactions Occurring in ≥2% of Patients Treated with Duolip and at an Incidence Greater than Placebo, Regardless of Causality

Study of Heart and Renal Protection

In SHARP, 9270 patients were allocated to Duolip 10/20 mg daily (n=4650) or placebo (n=4620) for a median follow-up period of 4.9 years. The proportion of patients who permanently discontinued study treatment as a result of either an adverse event or abnormal safety blood result was 10.4% vs. 9.8% among patients allocated to Duolip and placebo, respectively. Comparing those allocated to Duolip vs. placebo, the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum CK >10 times ULN) was 0.2% vs. 0.1% and the incidence of rhabdomyolysis (defined as myopathy with a CK >40 times ULN) was 0.09% vs. 0.02%, respectively. Consecutive elevations of transaminases (>3 X ULN) occurred in 0.7% vs. 0.6%, respectively. Patients were asked about the occurrence of unexplained muscle pain or weakness at each study visit: 21.5% vs. 20.9% patients ever reported muscle symptoms in the Duolip and placebo groups, respectively. Cancer was diagnosed during the trial in 9.4% vs. 9.5% of patients assigned to Duolip and placebo, respectively.

Ezetimibe

Other adverse reactions reported with ezetimibe in placebo-controlled studies, regardless of causality assessment:

Musculoskeletal system disorders: arthralgia;

Infections and infestations: sinusitis;

Body as a whole – general disorders: fatigue.

Simvastatin

In a clinical trial in which 12,064 patients with a history of myocardial infarction were treated with simvastatin (mean follow-up 6.7 years), the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] >10 times upper limit of normal [ULN]) in patients on 80 mg/day was approximately 0.9% compared with 0.02% for patients on 20 mg/day. The incidence of rhabdomyolysis (defined as myopathy with a CK >40 times ULN) in patients on 80 mg/day was approximately 0.4% compared with 0% for patients on 20 mg/day. The incidence of myopathy, including rhabdomyolysis, was highest during the first year and then notably decreased during the subsequent years of treatment. In this trial, patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded.

Other adverse reactions reported with simvastatin in placebo-controlled clinical studies, regardless of causality assessment:

Cardiac disorders: atrial fibrillation;

Ear and labyrinth disorders: vertigo;

Gastrointestinal disorders: abdominal pain, constipation, dyspepsia, flatulence, gastritis;

Skin and subcutaneous tissue disorders: eczema, rash;

Endocrine disorders: diabetes mellitus;

Infections and infestations: bronchitis, sinusitis, urinary tract infections;

Body as a whole – general disorders: asthenia, edema/swelling;

Psychiatric disorders: insomnia.

Laboratory Tests

Marked persistent increases of hepatic serum transaminases have been noted. Elevated alkaline phosphatase and γ-glutamyl transpeptidase have been reported. About 5% of patients taking simvastatin had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK.

Postmarketing Experience

Because the below reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

The following adverse reactions have been reported in postmarketing experience for Duolip or ezetimibe or simvastatin: pruritus; alopecia; erythema multiforme; a variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails); dizziness; muscle cramps; myalgia; arthralgia; pancreatitis; paresthesia; peripheral neuropathy; vomiting; nausea; anemia; erectile dysfunction; interstitial lung disease; myopathy/rhabdomyolysis ; hepatitis/jaundice; fatal and non-fatal hepatic failure; depression; cholelithiasis; cholecystitis; thrombocytopenia; elevations in liver transaminases; elevated creatine phosphokinase.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use.

Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, rash, and urticaria have been reported.

In addition, an apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely that has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Duolip

Es kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Duolip empfohlen werden. Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib, 50 mg / Tag bis 15 gesunden Probanden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen oder 40 mg / Tag bis 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie über einen Zeitraum von bis zu 56 Tagen im Allgemeinen gut vertragen.

Einige Fälle von Überdosierung wurden gemeldet; Die meisten wurden nicht mit unerwünschten Erfahrungen in Verbindung gebracht. Gemeldete unerwünschte Erfahrungen waren nicht schwerwiegend.

Simvastatin

Bei Mäusen wurde nach einer oralen Einzeldosis von 9 g / m² eine signifikante Letalität beobachtet. Bei Ratten oder Hunden, die mit Dosen von 30 bzw. 100 g / m² behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf Letalität beobachtet. Bei Nagetieren wurden keine spezifischen diagnostischen Anzeichen beobachtet. Bei diesen Dosen waren die einzigen Anzeichen bei Hunden Erbrechen und Schleimhocker.

Einige Fälle von Überdosierung mit Simvastatin wurden berichtet; Die maximale Dosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen.

Die Dialyzabilität von Simvastatin und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von Gesamt-C, LDL-C und Apo B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL, die humane Atherosklerose fördern. Darüber hinaus sind verringerte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Wie LDL können auch mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich VLDL, Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und Reste, Atherosklerose fördern. Die unabhängige Wirkung der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko von Koronar- und Herz-Kreislauf-Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Die Ergebnisse einer Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigten, dass die Duolip- (Ezetimib und Simvastatin) 10 mg / 10 mg bis 10 mg / 80 mg-Kombinationstabletten bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Ezetimib (ZETIA®) und Simvastatin (ZOCOR®) sind ) als einzelne Tabletten.

Absorption

Ezetimib

Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib absorbiert und weitgehend an ein pharmakologisch aktives phenolisches Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert.

Simvastatin

Es wurde festgestellt, dass die Verfügbarkeit des β-Hydroxysäure-Systems für den systemischen Kreislauf nach einer oralen Simvastatin-Dosis weniger als 5% der Dosis beträgt, was mit einer umfassenden Extraktion des Leber-Firstpasses vereinbar ist.

Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Ezetimib

Die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der Absorption von Ezetimib bei Verabreichung als 10-mg-Tabletten. Der Cmax-Wert von Ezetimib wurde durch den Verzehr von fettreichen Mahlzeiten um 38% erhöht.

Simvastatin

Bezogen auf den Nüchternzustand waren die Plasmaprofile sowohl aktiver als auch vollständiger Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase nicht betroffen, wenn Simvastatin unmittelbar vor der Empfehlung einer fettarmen Mahlzeit durch die American Heart Association verabreicht wurde.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind stark (> 90%) an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Sowohl Simvastatin als auch sein β-Hydroxyacid-Metabolit sind stark (ungefähr 95%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Wenn Ratten radioaktiv markiertes Simvastatin verabreicht wurde, durchquerte die von Simvastatin abgeleitete Radioaktivität die Blut-Hirn-Schranke.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Ezetimib

Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über eine Glucuronidkonjugation mit anschließender biliärer und renaler Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Arten wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus beobachtet.

Beim Menschen wird Ezetimib schnell zu Ezetimib-Glucuronid metabolisiert. Ezetimib und Ezetimibeglucuronid sind die wichtigsten im Plasma nachgewiesenen Verbindungen, die ungefähr 10 bis 20% bzw. 80 bis 90% des gesamten Arzneimittels im Plasma ausmachen. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 22 Stunden sowohl für Ezetimib als auch für Ezetimibeglucuronid eliminiert. Plasmakonzentrations-Zeit-Profile weisen mehrere Peaks auf, was auf ein enterohepatisches Recycling hindeutet.

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-Ezetimib (20 mg) für Menschen, Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid), machte ungefähr 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus. Nach 48 Stunden gab es keine nachweisbaren Radioaktivitätsniveaus im Plasma.

Ungefähr 78% und 11% der verabreichten Radioaktivität wurden über einen Sammelzeitraum von 10 Tagen im Kot bzw. Urin zurückgewonnen. Ezetimib war der Hauptbestandteil des Kotes und machte 69% der verabreichten Dosis aus, während Ezetimib-Glucuronid der Hauptbestandteil im Urin war und 9% der verabreichten Dosis ausmachte.

Simvastatin

Simvastatin ist ein Lacton, das in vivo leicht zu dem entsprechenden β-Hydroxysäure, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist eine Grundlage für einen Assay in pharmakokinetischen Studien der β-Hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach der Basenhydrolyse aktive plus latente Inhibitoren (totale Inhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Simvastatin. Die wichtigsten aktiven Metaboliten von Simvastatin, die im menschlichen Plasma vorhanden sind, sind die β-Hydroxyacid von Simvastatin und seine 6'-Hydroxy-, 6'-hydroxymethyl- und 6'-Exomethylenderivate.

Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertes Simvastatin beim Menschen, 13% der Dosis wurden im Urin und 60% im Kot ausgeschieden. Plasmakonzentrationen der gesamten Radioaktivität (Simvastatin plus ¹⁴C-Metaboliten) erreichten ihren Höhepunkt bei 4 Stunden und sanken 12 Stunden nach der Dosis schnell auf etwa 10% des Peaks.