Ampliar Plus

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie sein. Die medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigtes Fett und Cholesterin und andere nichtpharmakologische Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Primäre Hyperlipidämie

Ampliar Plus_® ist indiziert zur Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin (total-C), Low-density-lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), Triglyceriden (TG) und nicht-High-density-lipoprotein-Cholesterin (nicht-HDL-C) und zur Erhöhung von High-density-lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht-familiärer) Hyperlipidämie oder gemischte Hyperlipidämie.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Ampliar Plus ist indiziert zur Reduktion von erhöhtem Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Nutzungsbeschränkungen

Es wurde kein inkrementeller nutzen von Ampliar Plus für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt, der über dem für atorvastatin nachgewiesenen Wert liegt. Ampliar Plus wurde nicht bei Fredrickson-dyslipidämien vom Typ I, III, IV und V untersucht.

Empfohlene Dosierung

Der dosierungsbereich von Ampliar Plus beträgt 10/10 mg/Tag bis 10/80 mg / Tag. Die empfohlene Anfangsdosis von Ampliar Plus beträgt 10/10 mg / Tag oder 10/20 mg / Tag. Ampliar Plus kann zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung als Einzeldosis verabreicht werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die eine größere LDL-C-Reduktion (mehr als 55%) benötigen, beträgt 10/40 mg/Tag. Nach Beginn und / oder nach titration von Ampliar Plus sollten die lipidspiegel innerhalb von 2 oder mehr Wochen analysiert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Patienten sollten Ampliar Plus Tabletten ganz schlucken. Tabletten sollten nicht zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden.

Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie

Die Dosierung von Ampliar Plus bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10/40 mg/Tag oder 10/80 mg / Tag. Ampliar Plus sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (Z. B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Koverwaltung Mit anderen Arzneimitteln

Gallensäure-Sequestriermittel

Die Dosierung von Ampliar Plus sollte entweder größer oder gleich 2 Stunden vor oder größer oder gleich 4 Stunden nach Verabreichung eines gallensäuresequestranten erfolgen.

Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol Oder Bestimmte antivirale HIV / HCV-Wirkstoffe

Bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-proteaseinhibitoren (tipranavir plus ritonavir) oder den hepatitis-C-Proteaseinhibitor (telaprevir) einnehmen, sollte eine Therapie mit Ampliar Plus vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die lopinavir plus ritonavir einnehmen, ist bei der Verschreibung von Ampliar Plus und der niedrigsten erforderlichen Dosis Vorsicht geboten.. Bei Patienten, die clarithromycin, Itraconazol einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination aus saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir oder fosamprenavir plus ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Ampliar Plus auf 10/20 mg begrenzt sein, und es wird eine angemessene klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste Dosis von Ampliar Plus angewendet wird.. Bei Patienten, die antivirale hepatitis-C-Mittel einnehmen, die elbasvir und grazoprevir enthalten, sollte die Therapie mit Ampliar Plus 10/20 mg nicht überschreiten. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor nelfinavir oder den hepatitis-C-Proteaseinhibitor boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Ampliar Plus auf 10/40 mg begrenzt werden, und es wird eine angemessene klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste erforderliche Dosis Ampliar Plus angewendet wird.

Andere begleitende Lipidsenkende Therapie

Die Kombination von Ampliar Plus und gemfibrozil wird nicht empfohlen.

Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen der lebertransaminasespiegel.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von Ampliar Plus.

Frauen, die Schwanger sind oder Schwanger werden können. Ampliar Plus kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin - oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Ampliar Plus während der Schwangerschaft; in seltenen berichten wurden jedoch angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen beobachtet. In reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen zeigte atorvastatin keine Hinweise auf Teratogenität. Ampliar Plus sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollte Ampliar Plus sofort abgesetzt und der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob atorvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird; jedoch geht eine kleine Menge eines anderen Medikaments in dieser Klasse in die Muttermilch über. Da Statine bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen haben können, sollten Frauen, die eine Ampliar Plus-Behandlung benötigen, Ihre Säuglinge nicht stillen.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myopathie/Rhabdomyolyse

Atorvastatin

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurden mit atorvastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere überwachung der skelettmuskeleffekte.

Atorvastatin verursacht wie andere Statine gelegentlich Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) - Werte >10 mal Obere Grenze der normalen (ULN). Die gleichzeitige Anwendung höherer Atorvastatin-Dosen mit bestimmten Arzneimitteln wie Cyclosporin und starken CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. clarithromycin, Itraconazol und HIV-proteaseinhibitoren) erhöht das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Den Patienten sollte geraten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn muskelzeichen und-Symptome nach absetzen von Ampliar Plus anhalten. Die Ampliar Plus-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.

Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin, fibrinsäurederivaten, erythromycin, clarithromycin, den antiviralen hepatitis-C-Wirkstoffen telaprevir, einer Kombination von elbasvir plus grazoprevir und Kombinationen von HIV-proteaseinhibitoren erhöht, einschließlich saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir und fosamprenavir plus Ritonavir, Niacin oder Azol Antimykotika. Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Ampliar Plus und Fibric acid Derivaten, erythromycin, clarithromycin, einer Kombination von elbasvir plus grazoprevir, einer Kombination von saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir oder fosamprenavir plus ritonavir, Azol Antimykotika oder lipidmodifizierenden Dosen von niacin in Betracht ziehen, sollten die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere in den ersten Monaten der Therapie und in allen Phasen der Titration beider Arzneimittel nach oben. Niedrigere anfangs - und erhaltungsdosen von Ampliar Plus sollten in Betracht gezogen werden, wenn Sie gleichzeitig mit den oben genannten Arzneimitteln eingenommen werden. Periodische CPK-Bestimmungen können in solchen Situationen in Betracht gezogen werden, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung das auftreten einer schweren Myopathie verhindert.

Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln im Zusammenhang Mit Erhöhtem Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse mit Atorvastatin

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von atorvastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Ampliar Plus mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

die Ampliar Plus-Therapie sollte bei jedem Patienten mit einer akuten, schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hindeutet oder einen Risikofaktor aufweist, der für die Entwicklung eines Nierenversagens nach einer Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten oder abgebrochen werden (Z. B. schwere akute Infektion, Hypotonie, größere Operationen, Traumata, schwere Stoffwechsel -, endokrine und Elektrolytstörungen sowie unkontrollierte Anfälle).

Ezetimib

In klinischen Studien war im Vergleich zum relevanten Kontrollarm (placebo oder statin allein) kein überschuss an Myopathie oder Rhabdomyolyse mit Ezetimib assoziiert). Myopathie und Rhabdomyolyse sind jedoch bekannte Nebenwirkungen auf Statine und andere lipidsenkende Medikamente. In klinischen Studien die Inzidenz von Kreatinphosphokinase (CPK) >10 mal ULN war 0.2% für ezetimibe vs. 0.1% für placebo und 0.1% für ezetimibe coadministrator mit einem statin vs. 0.4%, für Statine allein. Risiko für skelettmuskeltoxizität steigt mit höheren Dosen von statin, fortgeschrittenem Alter (> 65), Hypothyreose, Nierenfunktionsstörung und je nach verwendetem statin die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel.

In postmarketing-Erfahrungen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn von Ezetimib ein statin ein. Es wurde jedoch über eine Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass Sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse wie fibrinsäurederivaten verbunden sind. Ampliar Plus und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Das Vorhandensein von muskelsymptomen und ein CPK-Niveau >10 mal zeigt die ULN Myopathie an.

Leberenzyme

Atorvastatin

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. Anhaltende Erhebungen (>3 mal ULN (bei 2 oder mehr Gelegenheiten) in serumtransaminasen traten bei 0,7% der Patienten auf, die atorvastatin in klinischen Studien erhielten. Die Inzidenz dieser Anomalien Betrug 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für 10, 20, 40 und 80 mg atorvastatin.

Ein patient in klinischen Studien mit atorvastatin entwickelte Gelbsucht. Erhöhungen der leberfunktionstests (LFT) bei anderen Patienten waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Bei Dosisreduktion, arzneimittelunterbrechung oder absetzen kehrten die transaminasespiegel ohne Folgen zu oder nahe an die vorbehandlungswerte zurück. Achtzehn von 30 Patienten mit anhaltenden LFT-Erhöhungen setzten die Behandlung mit einer reduzierten Dosis atorvastatin Fort.

Ezetimib

In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz von aufeinanderfolgenden Erhöhungen (≥3 mal ULN) bei lebertransaminasespiegeln zwischen Ezetimib (0,5%) und placebo (0,3%) ähnlich.

In kontrollierten klinischen kombinationsstudien mit Ezetimib, die gleichzeitig mit atorvastatin verabreicht wurden, Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥3-fache ULN) der hepatischen transaminasespiegel bei Patienten, die mit Ezetimib behandelt wurden, das mit atorvastatin verabreicht wurde, 0,6%. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrten nach absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

Ampliar Plus

Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Ampliar Plus durchzuführen und klinisch indiziert zu wiederholen. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich atorvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Ampliar Plus eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Ampliar Plus nicht neu.

Ampliar Plus sollte bei Patienten mit erheblichen Mengen Alkohol und/oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Ampliar Plus.

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich atorvastatin, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegels berichtet.

Statine stören die cholesterinsynthese und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-und / oder gonadensteroiden stumpf machen. Klinische Studien haben gezeigt, dass atorvastatin die basale plasma-cortisol-Konzentration nicht verringert oder die nebennierenreserve beeinträchtigt und dass Ezetimib die Produktion von adrenokortikalen steroidhormonen nicht beeinträchtigt. Die Auswirkungen von Statinen auf die männliche Fertilität wurden bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die Auswirkungen, falls vorhanden, auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei prämenopausalen Frauen sind unbekannt. Vorsicht ist geboten, wenn Ampliar Plus gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die den Spiegel oder die Aktivität endogener Steroidhormone wie Ketoconazol, Spironolacton und Cimetidin verringern können.

Anwendung bei Patienten Mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall oder TIA

In einer post-hoc-Analyse der Schlaganfallprävention durch Aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL) Studie wo atorvastatin 80 mg vs. placebo wurde bei 4.731 Patienten ohne KHK verabreicht, die innerhalb der vorangegangenen 6 Monate einen Schlaganfall oder eine TIA hatten, in der atorvastatin 80 mg-Gruppe wurde eine höhere Inzidenz eines hämorrhagischen Schlaganfalls im Vergleich zu placebo beobachtet (55, 2.3% atorvastatin vs. 33, 1.4% placebo; HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59; p=0,.0168). Die Inzidenz eines tödlichen hämorrhagischen Schlaganfalls war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (17 vs. 18 für die atorvastatin-bzw. placebo-Gruppen). Die Inzidenz nicht-tödlicher hämorrhagischer Schlaganfall war signifikant höher in der atorvastatin (38, 1.6%) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe (16, 0.7%). Einige basismerkmale, einschließlich hämorrhagischer und lakunarer Schlaganfall beim studieneintritt, waren mit einer höheren Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall in der atorvastatin-Gruppe assoziiert.

ZNS-Toxizität

Atorvastatin

Gehirnblutung wurde bei einer Hündin beobachtet, die 3 Monate lang mit 120 mg/kg/Tag behandelt wurde. Hirnblutung und Sehnerv vakuolation wurden bei einer anderen Hündin gesehen, die in moribund Zustand nach 11 Wochen eskalierenden Dosen bis zu 280 mg/kg/Tag geopfert wurde. Die 120 mg / kg-Dosis führte zu einer systemischen Exposition, die ungefähr dem 16-fachen der menschlichen plasmafläche unter der Kurve (AUC, 0-24 Stunden) entspricht, basierend auf der maximalen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag. In einer 2-Jahres-Studie wurde bei jedem von 2 Rüden (einer wurde mit 10 mg/kg/Tag und einer mit 120 mg/kg/Tag behandelt) ein einziger tonischer Krampf beobachtet. Es wurden keine ZNS-Läsionen bei Mäusen nach chronischer Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bei Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag oder bei Ratten mit Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag beobachtet. Diese Dosen waren 6 bis 11 mal (Maus) und 8 bis 16 mal (Ratte) die menschliche AUC(0-24) basierend auf der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag.

ZNS-vaskuläre Läsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, ödeme und mononukleäre Zellinfiltration von perivaskulären Räumen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser Klasse behandelt wurden. Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse führte bei klinisch normalen Hunden zu einer dosisabhängigen Degeneration des Sehnervs (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in einer Dosis, die etwa 30-mal höher war als der mittlere arzneimittelspiegel beim Menschen, der die höchste empfohlene Dosis einnahm.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).

Den Patienten sollte geraten werden, sich an Ihre von National Cholesterin Education Program (NCEP)empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels zu halten.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die eine Therapie mit Ampliar Plus beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese muskelzeichen oder-Symptome nach absetzen von Ampliar Plus anhalten. Das Risiko, dass dies Auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder größere Mengen konsumiert werden (>1 liter) Grapefruitsaft. Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit Ihrem Arzt besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn von Ampliar Plus durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten. Allen Patienten, die mit Ampliar Plus behandelt werden, sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft während der Verwendung von Ampliar Plus zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Sie die Einnahme von Ampliar Plus Abbrechen müssen, wenn Sie Schwanger werden möchten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Ampliar Plus Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.

stillen

Frauen, die stillen, sollte geraten werden, Ampliar Plus nicht zu verwenden. Patienten, die an einer lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit Ihren Angehörigen der Gesundheitsberufe zu besprechen.

Wichtige Aufbewahrungs-und Verwaltungsanweisungen

Den Patienten sollte empfohlen werden, die FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung zu sehen (PATIENTENINFORMATIONEN).

Tabletten sollten ganz geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken, auflösen oder kauen.

Wenn eine Dosis verpasst wird, sollte der patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Nehmen Sie einfach den üblichen Zeitplan wieder auf.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine tierischen karzinogenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit der Kombination von Ezetimib und atorvastatin durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit atorvastatin zeigte keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit Ezetimib und atorvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine clastogenität beobachtet . Es gab keine Hinweise auf genotoxizität bei Dosen bis zu 250 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und atorvastatin (1: 1) im in vivo - Maus-mikronukleustest.

Ezetimib

Eine 104-wöchige diätetische karzinogenitätsstudie mit Ezetimib wurde bei Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (Männer) und 500 mg/kg/Tag (Frauen) durchgeführt (~20-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Eine 104-wöchige diätetische karzinogenitätsstudie mit Ezetimib wurde auch bei Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag (> 150-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Es gab keine statistisch signifikanten Erhöhungen der tumorinzidenzen bei medikamentös behandelten Ratten oder Mäusen.

Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine klastogenität beobachtet. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf genotoxizität im in vivo Maus-mikronukleustest.

In oralen (gavage -) fertilitätsstudien an Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~7-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib).

Atorvastatin

In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Ratten in Dosierungen von 10, 30 und 100 mg/kg / Tag wurden 2 seltene Tumoren im Muskel bei hochdosierten Frauen gefunden: in einem gab es ein Rhabdomyosarkom und in einem anderen gab es ein Fibrosarkom. Diese Dosis stellt einen plasma-AUC0-24hr-Wert von ungefähr dem 16-fachen der mittleren Exposition von humanplasma-Arzneimitteln nach einer oralen 80-mg-Dosis dar.

Eine 2-jährige karzinogenitätsstudie an Mäusen mit 100, 200 oder 400 mg / kg / Tag führte zu einem signifikanten Anstieg der leberadenome bei hochdosierten Männern und leberkarzinomen bei hochdosierten Frauen. Diese Befunde traten bei plasma-AUC0-24hr-Werten auf, die nach einer oralen 80-mg-Dosis etwa dem 6-fachen der mittleren Exposition gegenüber humanplasma-Arzneimitteln entsprachen.

in vitro war atorvastatin in den folgenden tests mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen oder clastogen: der Ames-test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, der hgprt-vorwärtsmutationstest IN chinesischen hamsterlungenzellen und der chromosomenaberrationstest in chinesischen hamsterlungenzellen. Atorvastatin war im in vivo Maus-mikronukleustest negativ.

Studien an Ratten, die in Dosen bis zu 175 mg/kg (15-fache Exposition beim Menschen) durchgeführt wurden, führten zu keinen Veränderungen der Fruchtbarkeit. Es gab Aplasie und aspermie im Nebenhoden von 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag atorvastatin behandelt wurden (16-fache der menschlichen AUC bei der 80-mg-Dosis); hodengewichte waren signifikant niedriger bei 30 und 100 mg / kg und nebenhodengewicht war niedriger bei 100 mg / kg. Männliche Ratten, denen 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, hatten eine verminderte Spermienmotilität, eine Konzentration des spermienkopfes und eine erhöhte abnormale Spermien. Atorvastatin verursachte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Samenparameter oder die Histopathologie des fortpflanzungsorgans bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X.

Ampliar Plus

Ampliar Plus ist bei Frauen kontraindiziert, die Schwanger sind oder werden können. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen nutzen, da Cholesterin und cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Ampliar Plus während der Schwangerschaft. Es gab seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. In einer überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, überschritt das auftreten angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete rate. Diese Studie konnte jedoch nur ein drei-bis vierfach erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz ausschließen. In 89% dieser Fälle begann die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft und stoppte während des ersten Trimesters, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Statine können fötalen Schaden verursachen, wenn Sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Da Ampliar Plus atorvastatin enthält, sollte Ampliar Plus Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass Solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von Ampliar Plus Schwanger wird, sollte Sie sofort abgesetzt und der patient erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus und das fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.

Ezetimib

In oralen (gavage -) Embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib, die während der Organogenese an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen bei den getesteten Dosen (250.500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurden bei 1000 mg/kg/Tag (~10-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib) erhöhte Inzidenz häufiger fetaler skelettbefunde (zusätzliches paar thoraxrippen, nicht kossifizierter zervikaler Wirbelkörper, verkürzte rippen) beobachtet). Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von extra thorakalen rippen bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (150-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.

Multiple-dose Studien zu Ezetimib in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese führen zu höheren Ezetimib und statin-Expositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Atorvastatin

Atorvastatin durchquert die Plazenta der Ratte und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem vielfachen von etwa dem 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg/m₂).

In einer Studie an Ratten, die 20, 100 oder 225 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 7 bis zum stilltag 21 (Entwöhnung) erhielten, war das überleben der Welpen bei der Geburt, dem Neugeborenen, der Entwöhnung und der Reife bei Welpen von Müttern mit 225 mg/kg/Tag verringert. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern verringert, die mit 100 mg/kg/Tag dosiert waren; das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 mit 225 mg/kg/Tag verringert. Die Entwicklung der Welpen verzögerte sich (rotorod-Leistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches erschrecken bei 225 mg/kg / Tag; pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg/kg) und 22-fachen (225 mg/kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber statinreduktase-Inhibitoren erhalten.

Stillende Mütter

In rattenstudien Betrug die Exposition gegenüber Total Ezetimib in stillenden Welpen bis zu der Hälfte der im mütterlichen plasma beobachteten. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob atorvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse gelangt in die Muttermilch. Stillende rattenwelpen hatten plasma-und leberatorvastatinspiegel von 50% bzw.rsquo;s Milch. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Frauen, die Ampliar Plus einnehmen, nicht stillen.

Pädiatrische Anwendung

Ampliar Plus

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Ezetimib

Basierend auf total Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre sind nicht verfügbar.

Atorvastatin

Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen population sind nicht verfügbar.

Geriatrische Anwendung

Von den Patienten, die Ezetimib in klinischen Studien zusammen mit atorvastatin erhielten, waren 1166 65 Jahre und älter (darunter 291, die 75 Jahre und älter waren). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ampliar Plus war zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden ähnlich. Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Ampliar Plus bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung von Ampliar Plus erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Ampliar Plus ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der lebertransaminasespiegel kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für eine statinassoziierte Myopathie sein. Diese Patienten müssen genauer auf skelettmuskeleffekte überwacht werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Ampliar Plus erforderlich.

Nebenwirkungen

Beschreibung Nebenwirkungen Ampliar Plusist eine automatische Übersetzung aus der Originalsprache. Verwenden Sie diese Informationen in keinem Fall für medizinische Termine oder Manipulationen. Achten Sie darauf, die Originalanleitung des Arzneimittels aus der Verpackung zu studieren. In dieser Beschreibung können zahlreiche Fehler aufgrund der automatischen Übersetzung vorliegen! Beachten Sie dies und verwenden Sie diese Beschreibung nicht!

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Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:

• Rhabdomyolyse und Myopathie
• leberenzymanomalien

klinische Studien Erfahrung

Ampliar Plus

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Ampliar Plus (Ezetimib und atorvastatin) wurden 628 Patienten (Altersgruppe 18-86 Jahre, 59% Frauen, 85% kaukasier, 6% Schwarze, 5% hispaniker, 3% Asiaten) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 12 Wochen, 6% der Patienten mit Ampliar Plus und 5% der Patienten mit placebo aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt.

Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Ampliar Plus behandelten Gruppe, die zum absetzen der Behandlung führten und mit einer rate größer als placebo auftraten, waren:

• Myalgie (0,8%)
• Bauchschmerzen (0,8%)
• Erhöhte Leberenzyme (0,8%)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥2% und höher als placebo) in dieser Studie waren: erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (4%).

Ampliar Plus wurde in 7 klinischen Studien (eine placebokontrollierte Studie und sechs aktiv kontrollierte Studien) bei 2403 Patienten auf Sicherheit untersucht.

Tabelle 2 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen zusammen, die bei ≥2% der mit Ampliar Plus behandelten Patienten (n=255) und bei einer Inzidenz von mehr als placebo unabhängig von der kausalitätsbewertung aus der placebokontrollierten Studie gemeldet wurden.max.
_† Alle Dosen.

Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden berechtigte Patienten für weitere 48 Wochen mit Ezetimib und atorvastatin coadministriert, das Ampliar Plus (10/10-10/80) oder atorvastatin (10-80 mg/Tag) entspricht. Die langfristige koverwaltung von Ezetimib plus atorvastatin hatte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie atorvastatin allein.

Ezetimib

In 10 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden 2396 Patienten mit primärer Hyperlipidämie (Altersgruppe 9-86 Jahre, 50% Frauen, 90% kaukasier, 5% Schwarze, 3% hispaniker, 2% Asiaten) und erhöhtem LDL-C behandelt mit Ezetimib 10 mg/Tag für eine mittlere Behandlungsdauer von 12 Wochen (Bereich 0 bis 39 Wochen).

Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und bei einer Inzidenz von mehr als placebo unabhängig von der kausalitätsbewertung berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Klinische Nebenwirkungen bei ≥2% der mit Ezetimib behandelten Patienten mit einer Inzidenz von Mehr als Placebo, Unabhängig von der Kausalität

Körpersystem/Organklasse Nebenwirkungen	Ezetimib 10 mg (%) n=2396	Placebo (%) n=1159
Magen-Darm-Erkrankungen
Durchfall	4.1	3.7
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle
Ermüdung	2.4	1.5
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Influenza	2.0	1.5
Sinusitis	2.8	2.2
Infektion der Oberen Atemwege	4.3	2.5
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Arthralgie	3.0	2.2
Schmerzen in der Extremität	2.7	2.5

Atorvastatin

In einer Atorvastatin-placebokontrollierten klinischen studiendatenbank mit 16.066 Patienten (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo; Altersspanne 10, 93 Jahre, 39% Frauen, 91% kaukasier, 3% Schwarze, 2% Asiaten, 4% andere) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, 9, 7% der Patienten unter atorvastatin und 9, 5% der Patienten unter placebo wurden aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität abgesetzt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥2% und höher als placebo) unabhängig von der Kausalität bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien mit atorvastatin behandelt wurden (n=8755), waren: nasopharyngitis (8,3%), Arthralgie (6,9%), Durchfall (6,8%), Schmerzen in den Extremitäten (6,0%) und Harnwegsinfektionen (5,7%).

Tabelle 4 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität zusammen, die bei Patienten, die mit atorvastatin (n=8755) behandelt wurden, in ≥2% und mit einer rate größer als placebo aus siebzehn placebokontrollierten Studien berichtet wurden.

Tabelle 4: Klinische Nebenwirkungen Bei >2% bei Patienten, die mit einer beliebigen Dosis Atorvastatin behandelt Wurden, und bei einer Inzidenz, die unabhängig von der Kausalität Größer als Placebo Ist (% der Patienten).

Postmarketing-Erfahrung

Da die folgenden Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Die im folgenden beschriebenen zusätzlichen Ereignisse wurden bei der Anwendung von Ezetimib und/oder atorvastatin nach der Genehmigung festgestellt.

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Thrombozytopenie

Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen; Schwindel; Parästhesien; periphere Neuropathie

Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).

Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Angioödem; bullöse Hautausschläge (einschließlich erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse); Hautausschlag; Urtikaria

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: myositis; Myopathie / Rhabdomyolyse

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von statin.

Verletzungen, Vergiftungen und verfahrenskomplikationen: Sehnenriss

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie; überempfindlichkeitsreaktionen

Hepatobiliäre Störungen: hepatitis; cholelithiasis; Cholezystitis; tödliches und nicht tödliches Leberversagen

Psychiatrische Erkrankungen: depression Respiratory: interstitielle Lungenerkrankung

Laboranomalien: erhöhte Kreatinphosphokinase

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle: Müdigkeit

Überdosis

Beschreibung Überdosis Ampliar Plusist eine automatische Übersetzung aus der Originalsprache. Verwenden Sie diese Informationen in keinem Fall für medizinische Termine oder Manipulationen. Achten Sie darauf, die Originalanleitung des Arzneimittels aus der Verpackung zu studieren. In dieser Beschreibung können zahlreiche Fehler aufgrund der automatischen Übersetzung vorliegen! Beachten Sie dies und verwenden Sie diese Beschreibung nicht!

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Ampliar Plus

Es kann keine spezifische Behandlung einer überdosierung mit Ampliar Plus empfohlen werden. Im Falle einer überdosierung sollte der patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg/Tag an 15 gesunde Probanden für bis zu 14 Tage, 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie für bis zu 56 Tage und 40 mg / Tag an 27 Patienten mit homozygoter sitosterolämie für 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Eine Patientin mit homozygoter sitosterolämie nahm 28 Tage lang eine versehentliche überdosis Ezetimib 120 mg/Tag ein, ohne dass klinische oder laborbedingte Nebenwirkungen gemeldet wurden.

Atorvastatin

Aufgrund der umfangreichen arzneimittelbindung an Plasmaproteine wird erwartet, dass die Hämodialyse die Atorvastatin-clearance nicht signifikant erhöht.

Pharmakodynamik

Beschreibung Pharmakodynamik Ampliar Plusist eine automatische Übersetzung aus der Originalsprache. Verwenden Sie diese Informationen in keinem Fall für medizinische Termine oder Manipulationen. Achten Sie darauf, die Originalanleitung des Arzneimittels aus der Verpackung zu studieren. In dieser Beschreibung können zahlreiche Fehler aufgrund der automatischen Übersetzung vorliegen! Beachten Sie dies und verwenden Sie diese Beschreibung nicht!

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Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von total-C, LDL-C und Apo B, dem hauptproteinbestandteil von LDL, die Atherosklerose des Menschen fördern. Darüber hinaus sind verminderte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Niveau von total-C und LDL-C und Umgekehrt mit dem Niveau von HDL-C variieren. Wie LDL können mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteine mit mittlerer Dichte (IDL) und Reste, auch Atherosklerose fördern. Der unabhängige Effekt der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko einer koronaren und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Atorvastatin sowie einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Die Leber ist der primäre Wirkort und der Hauptort der cholesterinsynthese und der LDL-clearance. Die Medikamentendosis korreliert anstelle der systemischen arzneimittelkonzentration besser mit der LDL-C-Reduktion. Die Individualisierung der Medikamentendosis sollte auf dem therapeutischen ansprechen basieren.

Pharmakokinetik

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Ampliar Plus

Es wurde gezeigt, dass Ampliar Plus bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Ezetimib-und atorvastatin-Tabletten ist.

Absorption

Ezetimib

Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven phenolischen glucuronid (Ezetimib-glucuronid) konjugiert.

Atorvastatin

Maximale plasma-atorvastatin-Konzentrationen nach oraler Verabreichung treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf. Ausmaß der absorption erhöht sich proportional zur atorvastatin-Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von atorvastatin (mutterarzneimittel) beträgt ungefähr 14% und die systemische Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-inhibitorischer Aktivität beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf die präsystemische clearance in der gastrointestinalen Schleimhaut und/oder im hepatischen first-pass-Stoffwechsel zurückgeführt. Plasma-atorvastatin-Konzentrationen sind niedriger (etwa 30% für Cmax und AUC) nach abendlicher Verabreichung des Arzneimittels im Vergleich zum morgen. Die LDL-C-Reduktion ist jedoch unabhängig von der Tageszeit der arzneimittelverabreichung gleich.

Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Resorption

Ampliar Plus

Wenn Ampliar Plus 10/80 Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, verringerte sich atorvastatin Cmax um 7% und es wurde keine Wirkung auf atorvastatin AUC beobachtet. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von unkonjugiertem Ezetimib.

Ampliar Plus kann mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib und Ezetimib-glucuronid sind hoch gebunden (> 90%) zu menschlichen plasmaproteinen.

Atorvastatin

Das mittlere Verteilungsvolumen von atorvastatin beträgt ungefähr 381 Liter. Atorvastatin ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Ein Blut/plasma-Verhältnis von etwa 0,25 weist auf eine schlechte Penetration des Arzneimittels in rote Blutkörperchen hin. Basierend auf Beobachtungen an Ratten wird atorvastatin wahrscheinlich in der Muttermilch ausgeschieden.

Stoffwechsel Und Ausscheidung

Ezetimib

Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über glucuronidkonjugation mit anschließender biliärer und renaler Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Arten wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus beobachtet.

Beim Menschen wird Ezetimib schnell zu Ezetimib-glucuronid metabolisiert. Ezetimib und ezetimibeglucuronid sind die wichtigsten im plasma nachgewiesenen arzneimittelderivate, die ungefähr 10 bis 20% bzw. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-glucuronid werden mit einer Halbwertszeit von etwa 22 Stunden sowohl für Ezetimib als auch für ezetimibeglucuronid aus dem plasma eliminiert. Plasmakonzentration-zeitprofile weisen mehrere peaks auf, was auf ein enterohepatisches recycling hindeutet.

Nach oraler Verabreichung von ₁₄C-Ezetimib (20 mg) an menschliche Probanden entfielen insgesamt etwa 93% der gesamten Radioaktivität im plasma auf Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid). Nach 48 Stunden gab es keine nachweisbaren Radioaktivität im plasma.

Ungefähr 78% und 11% der verabreichten Radioaktivität wurden über einen 10-tägigen sammlungszeitraum im Kot und Urin zurückgewonnen. Ezetimib war der Hauptbestandteil im Kot und machte 69% der verabreichten Dosis aus, während Ezetimib-glucuronid der Hauptbestandteil im Urin war und 9% der verabreichten Dosis ausmachte.

Atorvastatin

Atorvastatin wird weitgehend zu ortho-und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-oxidationsprodukten metabolisiert. in vitro die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho - und parahydroxylierte Metaboliten entspricht der von atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden inhibitorischen Aktivität für HMG-CoA-Reduktase werden aktiven Metaboliten zugeschrieben. in vitro Studien legen die Bedeutung des atorvastatinstoffwechsels durch Cytochrom P450 3A4 nahe, was mit erhöhten Plasmakonzentrationen von atorvastatin beim Menschen nach gleichzeitiger Verabreichung mit erythromycin, einem bekannten inhibitor dieses isozyms, übereinstimmt. Bei Tieren erfährt der ortho-hydroxymetabolit eine weitere Glucuronidierung.

Atorvastatin und seine Metaboliten werden hauptsächlich in der Galle nach dem Leber-und/oder extraleberstoffwechsel eliminiert; das Medikament scheint jedoch keine enterohepatische Rezirkulation zu erfahren. Die mittlere plasma-eliminationshalbwertszeit von atorvastatin beim Menschen beträgt ungefähr 14 Stunden, aber die Halbwertszeit der hemmenden Aktivität für die HMG-CoA-Reduktase beträgt 20 bis 30 Stunden aufgrund des Beitrags aktiver Metaboliten. Weniger als 2% einer atorvastatin-Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin zurückgewonnen.

Verfügbar in Ländern

Argentina

A-Z index:

ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVYZ

Nebenwirkungen*	jede Dosis n=8755	Atorvastatin 10 mg n=3908	Atorvastatin 20 mg n=188	Atorvastatin 40 mg n=604	Atorvastatin 80 mg n=4055	Placebo N=7311
nasopharyngitis	8.3	12.9	5.3	7.0	4.2	8.2
Arthralgie	6.9	8.9	11.7	10.6	4.3	6.5
<	6.8	7.3	6.4	14.1	5.2	6.3
Schmerzen in den Extremitäten	6.0	8.5	3.7	9.3	3.1	5.9
Harnwegsinfektion	5.7	6.9	6.4	8.0	4.1	5.6
Dyspepsie	4.7	5.9	3.2	6.0	3.3	4.3
3	4.0	3.7	3.7	7.1	3.8	3.5
Muskel-Skelett-Schmerzen	3.8	5.2	3.2	5.1	2.3	3.6
Muskelkrämpfe	3.6	4.6	4.8	5.1	2.4	3.0
Myalgie	3.5	3.6	5.9	8.4	2.7	3.1
Schlaflosigkeit	3.0	2.8	1.1	5.3	2.8	2.9
Pharyngolarynxschmerzen	2.3	3.9	1.6	2.8	0.7	2.1
*Unerwünschte Reaktion >2% in jeder Dosis größer als placebo