Vytorin

VYTORIN ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (e.g., Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-protease Inhibitoren, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und cobicistat-haltige Produkte).
• Gleichzeitige Anwendung von gemfibrozil, Cyclosporin, oder danazol.
• Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments.
• Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen in der Leber-transaminase-levels.
• Frauen, die Schwanger sind oder Schwanger werden können. Serum Cholesterin und Triglyceride steigen während der normalen Schwangerschaft und Cholesterin oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) wie simvastatin senken den Cholesterinspiegel Synthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen abgeleitet von Cholesterin kann VYTORIN fetalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkende Medikamente während der Schwangerschaft sollten wenig Einfluss auf das Ergebnis haben der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierte Studien zur Anwendung von VYTORIN während der Schwangerschaft; jedoch in seltenen Berichte angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber Statine. In reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergab simvastatin keine Nachweis der Teratogenität. VYTORIN sollte Frauen im gebärfähigen Alter verabreicht werden Alter nur, wenn solche Patienten höchst unwahrscheinlich sind., Wenn der patient wird Schwanger während der Einnahme dieses Medikaments sollte VYTORIN abgesetzt werden sofort und der patient sollte über die potenzielle Gefahr für die Fötus.
• Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob simvastatin ist in die Muttermilch ausgeschieden; jedoch eine kleine Menge eines anderen Medikaments in dieser Klasse geht in die Muttermilch über. Weil Statine das Potenzial für ernsthafte Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen, Frauen, die EINE vytorin-Behandlung benötigen sollte Ihre Säuglinge nicht stillen.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myopathie/Rhabdomyolyse

Simvastatin verursacht gelegentlich Myopathie manifestiert als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit kreatinkinase über dem zehnfachen der Obergrenze der normalen (ULN). Myopathie hat manchmal die form von Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen Sekundär zu myoglobinurie und selten es kam zu Todesfällen. Das Risiko einer Myopathie ist durch hohe Konzentrationen von erhöht statin-Aktivität im plasma. Prädisponierende Faktoren für Myopathie sind fortgeschrittene Alter ( ≥ 65 Jahre), weibliches Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nieren Wertminderung.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist Dosis bezogen. In einer klinischen Studie Datenbank, in der Patienten wurden 41,413 behandelt mit simvastatin, 24.747 (ungefähr 60%) von denen waren eingeschrieben in Studien mit einem medianen follow-up von mindestens 4 Jahren, die Inzidenz von Myopathie 0,03% und 0,08% bei 20 bzw. 40 mg/Tag. Der Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0,61%) war unverhältnismäßig höher als das beobachtet bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12.064 Patienten mit einem Geschichte des Myokardinfarkts wurden mit simvastatin behandelt (mittlere follow-up 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als unerklärliche Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10 mal Obere Grenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war ungefähr 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten auf 20 mg/Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% verglichen mit 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann deutlich ab während der folgenden behandlungsjahre. In dieser Studie waren die Patienten es wurde sorgfältig überwacht und einige wechselwirkende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist größer bei Patienten unter simvastatin 80 mg im Vergleich zu anderen statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und verglichen mit niedrigeren Dosen von simvastatin. Daher sollte die 10/80-mg-Dosierung e von VYTORIN nur in Patienten, die vytorin 10/80 mg chronisch eingenommen haben (e.g. für 12 Monate oder mehr) ohne Nachweis von muskeltoxizität. Wenn jedoch ein patient, der derzeit die Tolerierung der 10/80-mg-Dosis von VYTORIN muss auf einer interagierenden Medikament, das kontraindiziert ist oder mit einer dosiskappe für simvastatin verbunden ist, dieser patient sollte auf ein Alternatives statin-oder statinbasiertes Regime umgestellt werden mit weniger Potenzial für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament. Patienten sollten beraten werden des erhöhten Risikos von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, und zu berichten vermeiden Sie ungeklärte Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

In der Study of Heart and Renal Protection (SHARP), 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erhielten VYTORIN 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahre, die Inzidenz von Myopathie (definiert als unerklärliche Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10 mal Obere Grenze der normalen [ULN]) war 0.2% für VYTORIN und 0,1% für placebo: die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) war 0,09% für VYTORIN und 0,02% für Placebo.

In der postmarketing-Erfahrung mit ezetimibe, Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Die meisten Patienten, die sich entwickelt haben Rhabdomyolyse nahmen ein statin vor der Einleitung ezetimibe. Jedoch, Rhabdomyolyse wurde mit Ezetimib-Monotherapie und mit der Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass Sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse, wie fibrinsäurederivate. VYTORIN und ein Fenofibrat, wenn die gleichzeitige Einnahme sollte sofort abgebrochen werden, wenn Myopathie ist diagnostiziert oder vermutet.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist verwenden. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhtes serum kreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleibt; muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

alle Patienten, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen oder deren Dosis von VYTORIN erhöht wird, sollte auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen werden, einschließlich Rhabdomyolyse, und gesagt, sofort alle ungeklärten Muskel zu berichten Schmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn muskelzeichen und-Symptome nach absetzen von VYTORIN anhalten. VYTORIN die Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn myopathyis diagnostiziert oder vermutet wird. in den meisten Fällen lösen sich muskelsymptome und ck-Erhöhungen auf, wenn simvastatin die Behandlung wurde umgehend abgebrochen. Periodische CK-Bestimmungen können sein in Betracht gezogen bei Patienten, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen oder deren Dosis erhöht, aber es gibt keine Gewissheit, dass eine solche überwachung verhindern wird Myopathie.

Viele der Patienten, die Rhabdomyolyse entwickelt haben auf die Therapie mit simvastatin hatte komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen diabetes mellitus. Solche Patienten, die VYTORIN einnehmen, müssen genauer überwacht werden.

VYTORIN Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel treten auf oder Myopathie wird diagnostiziert oder vermutet. VYTORIN die Therapie sollte auch bei jedem Patienten, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand, der für die Entwicklung von Nierenversagen prädisponiert Sekundär zur Rhabdomyolyse, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrolliert Epilepsie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse ist erhöht durch hohe statin-Aktivität im plasma. Simvastatin wird metabolisiert durch die Cytochrom-P450-isoform 3A4. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen kann die Plasmaspiegel von simvastatin erhöhen und kann das Risiko von erhöhen Myopathie. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol und Voriconazol, die Makrolidantibiotika erythromycin und clarithromycin, und das ketolid-Antibiotikum telithromycin, HIV-protease-Inhibitoren, boceprevir, telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, cobicistat-haltige Produkte, oder Grapefruitsaft. Kombination dieser Medikamente mit VYTORIN sind kontraindiziert. Wenn Kurzfristige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmer ist unvermeidlich, Therapie mit VYTORIN muss ausgesetzt werden während der Verlauf der Behandlung.

Die kombinierte Anwendung von VYTORIN mit gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol ist kontraindiziert.

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von fenofibraten mit VYTORIN, da diese Mittel Myopathie verursachen können, wenn Sie allein gegeben werden und das Risiko ist stieg, wenn Sie verabreicht.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden berichtet mit simvastatin coadministriert mit Colchicin, und Vorsicht sollte sein geboten bei der Verschreibung von VYTORIN mit Colchicin.

Die Vorteile der kombinierten Verwendung von VYTORIN mit dem folgende Medikamente sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von gewogen werden Kombinationen: andere lipidsenkende Medikamente (fenofibrate, & ge; 1 g / Tag von niacin, oder, für Patienten mit HoFH, lomitapid), Amiodaron, Dronedaron, verapamil, diltiazem, Amlodipin oder ranolazin [siehe auch DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie].

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden beobachtet mit simvastatin koadministriert mit lipidmodifizierenden Dosen ( ≥ 1 g / Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten. In einem Laufenden, doppelblinden, randomisierten cardiovascular outcomes trial, ein unabhängiges sicherheitsüberwachungskomitee identifiziert, dass die Inzidenz von Myopathie bei Chinesen höher ist als bei nicht-chinesische Patienten, die simvastatin 40 mg oder Ezetimib/simvastatin 10/40 mg einnehmen coadministriert mit lipidmodifizierenden Dosen eines niacinhaltigen Produkts. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung chinesischer Patienten mit VYTORIN in Dosen von mehr als 10/20 mg / Tag koadministriert mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkte. Weil das Risiko für Myopathie dosisabhängig ist, chinesische Patienten sollte VYTORIN 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen erhalten niacin-haltigen Produkten. Es ist unbekannt, ob das Risiko für Myopathie mit coadministration von simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkte beobachtet in chinesischen Patienten gilt für andere asiatische Patienten.

Verschreibungsempfehlungen für interagierende Mittel sind zusammengefasst in Tabelle 1.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit Erhöhten Das Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse

Leberenzyme

In drei placebokontrollierten, 12-wöchigen Studien, die Inzidenz von aufeinanderfolgenden Erhöhungen (≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen war 1.Insgesamt 7% bei Patienten, die mit VYTORIN behandelt wurden und anscheinend dosereliert waren mit eine Inzidenz von 2.6% für Patienten, die mit VYTORIN 10/80 behandelt wurden. In kontrollierten langfristige (48-wöchige) Verlängerungen, die sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten, die Inzidenz von aufeinanderfolgenden Erhöhungen (≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen war 1.8% insgesamt und 3.6% für behandelte Patienten mit VYTORIN 10/80. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrte nach absetzen zum Ausgangswert zurück der Therapie oder mit fortgesetzter Behandlung.

Darüber hinaus waren 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zugeteilt, um VYTORIN 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620) zu erhalten. Während einer mittleren follow-up-Periode von 4,9 Jahren, die Inzidenz von aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Transaminasen ( > 3 x ULN) Betrug 0,7% für VYTORIN und 0,6% für Placebo.

Es wird empfohlen, leberfunktionstests durchzuführen vor Beginn der Behandlung mit VYTORIN und danach, wenn klinisch angegeben. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliche und nicht tödliche Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich simvastatin, einnehmen. Wenn ernst Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht tritt während der Behandlung mit VYTORIN auf und unterbricht sofort die Therapie. Wenn ein Alternative ätiologie wird nicht gefunden starten Sie VYTORIN nicht neu. Beachten Sie, dass ALT kann ausgehen von Muskel, daher ALT steigt mit CK kann darauf hindeuten, Myopathie.

VYTORIN sollte bei Patienten, die konsumieren Sie erhebliche Mengen Alkohol und / oder Leber in der Vergangenheit Krankheit. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von VYTORIN.

Endokrine Funktion

Erhöhungen Der HbA1c-und Fasten-serum-Glukosespiegel haben wurde mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, einschließlich simvastatin, berichtet.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu Lesen Kennzeichnung (PATIENTENINFORMATION).

Den Patienten sollte geraten werden, sich an Ihr Nationales Cholesterin zu halten Bildungsprogramm( NCEP) - empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests einer fastenlipidplatte.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie sollte nicht gleichzeitig mit VYTORIN einnehmen. Patienten sollten auch andere Gesundheitseinrichtungen informieren Fachleute verschreiben ein neues Medikament oder erhöhen die Dosis eines bestehenden Medikamente, DIE Sie vytorin einnehmen.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen, sollten sein über das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, informiert und gebeten, dies zu melden vermeiden Sie ungeklärte Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn begleitet von Unwohlsein oder Fieber oder wenn diese muskelzeichen oder-Symptome anhalten nach absetzen von VYTORIN. Patienten, die die 10/80-mg-Dosis einnehmen, sollten informiert, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse , erhöht ist mit die us e der 10/80-mg-Dosis. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, die bei Verwendung von VYTORIN Auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten eingenommen werden von Medikamenten oder dem Verzehr von Grapefruitsaft. Patienten sollten alles besprechen Medikamente, sowohl verschreibungspflichtig als auch rezeptfrei, mit Ihrer Gesundheitsversorgung professionell.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, leberfunktionstests durchzuführen vor der Einleitung von VYTORIN und danach, wenn klinisch indiziert. Aller Patienten, die mit VYTORIN behandelt werden, sollten angewiesen werden, Symptome unverzüglich zu melden das kann auf eine leberverletzung hinweisen, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, rechts oben Bauchbeschwerden, dunkler Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, ein effektive Methode der Geburtenkontrolle, um eine Schwangerschaft während der Verwendung von VYTORIN zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Sie aufhören müssen Einnahme von VYTORIN, wenn Sie versuchen zu begreifen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass wenn Sie Schwanger werden, sollten Sie die Einnahme von VYTORIN Abbrechen und Ihre medizinisches Fachpersonal.

Stillen

Frauen, die stillen, sollten geraten werden, nicht zu verwenden VYTORIN. Patienten, die eine lipidstörung haben und stillen, sollten sein empfohlen, die Optionen mit Ihrem Arzt zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

VYTORIN

Es wurden keine tierischen karzinogenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien durchgeführt durchgeführt mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin. Die Kombination von ezetimibe mit simvastatin zeigten keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einer die mikrobielle mutagenität (Ames -) test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Keine Hinweise auf clastogenität wurde in vitro in einem chromosomenaberrationstest bei Menschen beobachtet. blutlymphozyten mit Ezetimib und simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es gab keine Hinweise auf genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit die Kombination von Ezetimib und simvastatin (1:1) in der in vivo Maus mikronukleustest.

Ezetimib

Eine 104-wöchige Studie zur Karzinogenität der Ernährung mit Ezetimib wurde bei Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (Männchen) und 500 mg/kg/Tag durchgeführt (Frauen) (~20 mal die menschliche Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib). Eine 104-wöchige diätetische karzinogenitätsstudie mit Ezetimib war auch durchgeführt bei Mäusen in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag ( > 150 mal der Mensch Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24h für insgesamt Ezetimib). Es gab keine statistisch signifikante Zunahme der tumorinzidenzen bei medikamentös behandelten Ratten oder Maus.

Keine Hinweise auf mutagenität beobachtet wurde in vitro in einer die mikrobielle mutagenität (Ames -) test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Keine Hinweise auf clastogenität wurde in vitro in einem chromosomenaberrationstest bei Menschen beobachtet. blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung. Außerdem gab es keine Hinweise auf genotoxizität im in vivo Maus-mikronukleustest.

In oralen (gavage) fruchtbarkeitsstudien von Ezetimib durchgeführt bei Ratten gab es keine Hinweise auf reproduktionstoxizität bei Dosen bis zu 1000 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~7 mal die menschliche Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC für total ezetimibe).

Simvastatin

In einer 72-wöchigen karzinogenitätsstudie waren Mäuse verabreichte tägliche Dosen von simvastatin von 25, 100 und 400 mg / kg Körpergewicht, was zu mittleren plasmamedikamentspiegeln führte, die ungefähr 1, 4 und 8 mal höher waren als der mittlere humanplasma-Wirkstoffspiegel (als gesamthemmnis Aktivität basierend auf AUC) nach einer oralen Dosis von 80 mg. Leberkarzinome waren signifikant erhöht bei hochdosierten Frauen und Mittel-und hochdosierten Männern mit einem maximale Inzidenz von 90% bei Männern. Die Inzidenz von adenomen der Leber war signifikant erhöht bei Mittel-und hochdosierten Frauen. Medikamentöse Behandlung auch signifikant erhöht die Inzidenz von lungenadenomen in mittleren und hohen Dosen Männer und Frauen. Adenome der Sibirischen Drüse (eine Drüse des Auges von Nagetiere) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. Nein der Nachweis einer tumorgenen Wirkung wurde bei 25 mg/kg/Tag beobachtet.

In einer separaten 92-wöchigen karzinogenitätsstudie an Mäusen bei Dosen bis zu 25 mg / kg / Tag, es wurden keine Hinweise auf eine tumorgene Wirkung beobachtet (die mittleren plasmamedikamentspiegel waren 1-mal höher als beim Menschen, dem 80 mg verabreicht wurden simvastatin, gemessen durch AUC).

In einer zweijährigen Studie an Ratten mit 25 mg / kg / Tag gab es eine statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von schilddrüsenfollikeln Adenome bei weiblichen Ratten, die etwa 11 mal höheren simvastatinspiegeln ausgesetzt waren als beim Menschen gegeben 80 mg simvastatin (wie durch AUC gemessen).

Eine zweite zweijährige rattenkarzinogenitätsstudie mit Dosen von 50 und 100 mg / kg / Tag produziert hepatozelluläre Adenome und Karzinome (bei Frauen Ratten in beiden Dosen und bei Männern bei 100 mg / kg / Tag). Schilddrüse follikelzelle Adenome waren bei Männern und Frauen in beiden Dosen erhöht; schilddrüsenfollikelzelle Karzinome waren bei Frauen mit 100 mg/kg/Tag erhöht. Die erhöhte Inzidenz von schilddrüsenneoplasmen scheint mit befunden anderer Statine übereinzustimmen. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel (AUC) von ungefähr 7 und 15 mal (Männer) und 22 und 25 mal (Frauen) das mittlere menschliche plasma. Exposition nach einer 80-mg-Tagesdosis.

Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames-Test) mit oder ohne Leberfunktion von Ratten oder Mäusen Aktivierung. Darüber hinaus wurden keine Hinweise auf Schäden an genetischem material festgestellt in einin vitro alkalischer elutionstest unter Verwendung von rattenhepatozyten, einer V-79-säugetierzelle forward mutation Studie, ein in vitro - Chromosom aberration study in CHO-Zellen, oder ein in vivo chromosomenaberrationstest im mausknochenmark.

Bei männlichen Ratten, die mit simvastatin für 34 Wochen bei 25 mg/kg Körpergewicht (4-fache der maximalen menschlichen expositionsniveau, basierend auf AUC, bei Patienten, die 80 mg/Tag erhalten); dies ist jedoch Effekt wurde nicht während einer nachfolgenden fruchtbarkeitsstudie beobachtet, in der simvastatin wurde männlichen Ratten 11 Wochen lang in derselben Dosis verabreicht (der gesamte Zyklus der Spermatogenese einschließlich Nebenhoden Reifung). Nein mikroskopische Veränderungen wurden in den Hoden von Ratten aus beiden Studien beobachtet. An 180 mg / kg / Tag (wodurch die expositionswerte 22-mal höher sind als die in Menschen, die 80 mg/Tag basierend auf der Oberfläche einnehmen, mg / m & sup2;), samenkanälchen es wurde eine degeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In Hunde, es gab drogenbedingte Hodenatrophie, verminderte Spermatogenese, spermatozytäre degeneration und riesenzellbildung bei 10 mg / kg / Tag (ungefähr 2 mal die Exposition des Menschen, basierend auf AUC, bei 80 mg / Tag). Der klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X.

VYTORIN

VYTORIN ist kontraindiziert bei Frauen, die sind oder werden können schwanger. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen nutzen, weil Cholesterin und cholesterinderivate werden für den normalen Fötus benötigt Entwicklung. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und absetzen von lipidsenkende Medikamente während der Schwangerschaft sollten langfristig wenig Einfluss haben Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierte Studien zur Anwendung von VYTORIN während der Schwangerschaft; es gibt jedoch seltene Berichte über angeborene Anomalien bei Säuglingen, die Statinen in utero ausgesetzt sind. Tierexperimentelle Studien von simvastatin an Ratten und Kaninchen zeigten keine Nachweis der Teratogenität. Serumcholesterin und Triglyceride steigen während normale Schwangerschaft und Cholesterin oder cholesterinderivate sind wichtig für fetale Entwicklung. Weil Statine wie simvastatin den Cholesterinspiegel senken Synthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen abgeleitet von Cholesterin kann VYTORIN fetalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Wenn VYTORIN während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient Schwanger während der Einnahme dieses Medikaments sollte der patient von der potenzielle Gefahr für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter, die VYTORIN benötigen Behandlung für eine lipidstörung, sollte empfohlen werden, wirksam zu verwenden Empfängnisverhütung. Für Frauen, die versuchen zu begreifen, sollte das absetzen von VYTORIN berücksichtigt werden. Wenn eine Schwangerschaft Auftritt, sollte VYTORIN sofort abgesetzt werden.

Ezetimib

In oralen (gavage) Embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt, gab es keine Nachweis von embryolethalen Wirkungen in den getesteten Dosen (250, 500, 1000 mg/kg/Tag). Bei Ratten erhöhte Inzidenz von häufigen fetalen skelettbefunden (extra paar thoraxrippen, unossifizierter zervikaler wirbelkern, verkürzt rippen) wurden bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (~10-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für total ezetimibe). Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, ein erhöhte Inzidenz von extra thorakalen rippen wurde bei 1000 mg/kg/Tag (150) beobachtet mal die menschliche Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen waren bei mehreren oralen Dosen.

Multiple-dose-Studien von Ezetimib verabreicht mit Statine bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese führen zu höheren Ezetimib und statin-Expositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der coadministration auf Therapie im Vergleich zur Monotherapie.

Simvastatin

Simvastatin war bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen (25, 10 mg/kg/Tag, respectively), die in 3 mal die menschliche Exposition, basierend auf mg/m² Fläche. In Studien mit einem anderen strukturell verwandten statin, skelettfehlbildungen wurden bei Ratten und Mäusen beobachtet.

Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien intrauterine Exposition gegenüber Statinen. In einer Bewertung₁ von ungefähr 100 prospektiv verfolgte Schwangerschaften bei Frauen, die simvastatin oder einem anderen strukturell verwandten ausgesetzt waren statin, das auftreten von angeborenen Anomalien, spontanen Abtreibungen und fetalen Todesfälle / Totgeburten übertrafen nicht das, was im Allgemeinen erwartet würde Bevölkerung. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um das 3 - bis 4-fache auszuschließen Zunahme angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz. In 89% der prospektiv verfolgte Schwangerschaften, medikamentöse Behandlung wurde vor der Schwangerschaft eingeleitet und wurde irgendwann im ersten trimester abgesetzt, als die Schwangerschaft war identifizieren.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob simvastatin beim Menschen ausgeschieden wird Milch. Weil eine kleine Menge eines anderen Medikaments in dieser Klasse beim Menschen ausgeschieden wird Milch und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen, Frauen, die simvastatin einnehmen, sollten Ihre Säuglinge nicht stillen. Eine Entscheidung sollte sein Entscheidung getroffen, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgebrochen werden soll, unter Berücksichtigung die Bedeutung der Droge für die Mutter.

In rattenstudien war die Exposition gegenüber Ezetimib bei stillenden Welpen bis zur Hälfte davon im mütterlichen plasma beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib oder simvastatin werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Weil eine kleine Menge von einem anderen Medikament in der gleichen Klasse wie simvastatin wird in die Muttermilch ausgeschieden und wegen des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen, Frauen, die stillen, sollten VYTORIN nicht einnehmen.

Pädiatrische Anwendung

Die Auswirkungen von Ezetimib coadmin mit simvastatin (n=126) im Vergleich zur simvastatin-Monotherapie (n=122) wurden in Jugendliche Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). In einer multizentrischen, Doppel-blinden, kontrollierten Studie, gefolgt von einer offene Phase, 142 Jungen und 106 Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14.2 Jahre, 43% Frauen, 82% kaukasier, 4% Asiaten, 2% Schwarze, 13% multiracial) mit HeFH wurden randomisiert, um entweder Ezetimib zu erhalten verabreicht mit simvastatin oder simvastatin-Monotherapie. Die Aufnahme in die Studie erforderlich 1) ein LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dL und 2) ein medizinischer Anamnese und klinische Präsentation, im Einklang mit HeFH. Die mittlere LDL-C Wert war 225 mg / dL (Bereich: 161-351 mg/dL) in der ezetimibe coadministriert mit simvastatin-Gruppe im Vergleich zu 219 mg / dL (Bereich: 149-336 mg / dL) in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Die Patienten erhielten verabreicht Ezetimib und simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) oder simvastatin-Monotherapie (10 mg, 20 mg, oder 40 mg) für 6 Wochen, verabreicht Ezetimib und 40 mg simvastatin oder 40 mg simvastatin-Monotherapie für die nächsten 27 Wochen, und open-label verabreicht Ezetimib und simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 20 Wochen danach.

Die Ergebnisse der Studie in Woche 6 sind zusammengefasst in Tabelle 3. Die Ergebnisse in Woche 33 stimmten mit denen in Woche 6 überein.max.1% (-3, +3)

Vom Beginn des Prozesses bis zum Ende der Woche 33, Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 7 (6%) Patienten in der ezetimibe verabreicht mit simvastatin-Gruppe und bei 2 (2%) Patienten in der simvastatin Monotherapie-Gruppe.

Während der Studie Leber-transaminase-Erhöhungen (zwei aufeinanderfolgende Messungen für ALT und / oder AST & ge; 3 X ULN) traten in vier (3%) Personen in der Ezetimib coadministriert mit simvastatin-Gruppe und in zwei (2%) Personen in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Erhöhungen der CPK - (≥ 10 X ULN) trat in zwei (2%) Personen in der ezetimibe verabreicht mit simvastatin-Gruppe und in null Personen in der simvastatin-Monotherapie-Gruppe.

In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine signifikante Wirkung auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder Mädchen oder auf menstruationszykluslänge bei Mädchen.

Coadministration von Ezetimib mit simvastatin in Dosen mehr als 40 mg / Tag wurden bei Jugendlichen nicht untersucht. Auch VYTORIN hat wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei prämenarchalen Mädchen untersucht.

Ezetimib

Basierend auf Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid) es gibt keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsene. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung < 10 Jahre Alter sind nicht verfügbar.

Simvastatin

Die Pharmakokinetik von simvastatin wurde nicht untersucht in der pädiatrischen Bevölkerung.

Geriatrische Anwendung

Von den 10.189 Patienten, DIE vytorin in klinischen Studien, 3242 (32%) waren 65 und älter, (dazu gehörten 844 (8%), waren 75 und ältere). Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits - oder wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Themen und jüngeren Probanden, und andere berichteten klinischen Erfahrung hat nicht identifizierte Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten, aber eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Seit fortgeschrittenem Alter (≥ 65 Jahre) ist ein prädisponierender Faktor für Myopathie, VYTORIN sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Weil fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ist eine prädisponierende Faktor für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, vytorin sollte verschrieben werden mit Vorsicht bei älteren Menschen. In einer klinischen Studie mit Patienten, die mit simvastatin 80 mg / Tag, Patienten im Alter von 65 Jahren hatten ein erhöhtes Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre alt.

Nierenfunktionsstörung

In der SHARP-Studie von 9270 Patienten mit mittelschwerer bis schwere Nierenfunktionsstörung (6247 nicht-Dialysepatienten mit medianserum Kreatinin 2.5 mg/dL und mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 25.6 mL/min/1.73 m & sup2; und 3023 Dialysepatienten), die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der studienbehandlung führen, oder unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (Muskel-Skelett-Erkrankungen, leberenzym die Zahl der Patienten, die jemals behandelt wurden, war ähnlich. VYTORIN 10/20 mg (n=4650) oder placebo (n=4620) während einer medianen follow-up von 4.9 jahrelang. Da Nierenfunktionsstörungen jedoch ein Risikofaktor für statin-assoziierte Myopathie, Dosen von VYTORIN von mehr als 10/20 mg sollten mit Vorsicht angewendet werden und enge überwachung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung.

Leberfunktionsstörung

VYTORIN ist bei Patienten mit aktiver Leber kontraindiziert Krankheit oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen der lebertransaminasen.

Untersuchung des Herz-und Nierenschutzes

Darüber HINAUS erhielten 9270 Patienten vytorin 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620) für eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 4.9 Jahre. Der Anteil der Patienten, die die studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder eines abnormalen sicherheitsblutergebnisses dauerhaft abbrachen, Betrug 10.4% vs. 9.8% der Patienten, die VYTORIN bzw. placebo zugeordnet sind. Vergleich der vytorin vs zugewiesenen. placebo, die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einem serum CK >10 mal ULN) war 0.2% vs. 0.1% und die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK >40 mal ULN) war 0.09% vs. 0.02%, bzw.. Aufeinanderfolgende Erhöhungen von Transaminasen (>3 X ULN) in 0 aufgetreten.7% vs. 0.6%, bzw.. Die Patienten wurden bei jedem Studienbesuch nach dem auftreten ungeklärter Muskelschmerzen oder-Schwäche gefragt: 21.5% vs. 20.9% der Patienten berichteten jemals über muskelsymptome in der VYTORIN-bzw.. Krebs wurde während der Studie in 9 diagnostiziert.4% vs. 9.5% der Patienten, die VYTORIN bzw..

Ezetimib

Andere Nebenwirkungen, die mit Ezetimib in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, unabhängig von der kausalitätsbewertung:

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie;

Infektionen und Befall: sinusitis;

Körper als ganzes – Allgemeine Störungen: Müdigkeit.

Simvastatin

In einer klinischen Studie, in der 12,064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachuntersuchung 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] >10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war etwa 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

Andere Nebenwirkungen, die mit simvastatin in placebokontrollierten klinischen Studien berichtet wurden, unabhängig von der kausalitätsbewertung:

Herzerkrankungen: Vorhofflimmern;

Ohr-und labyrinthstörungen: Schwindel;

Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, gastritis;

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Ekzeme, Hautausschlag;

Endokrine Störungen: diabetes mellitus;

Infektionen und Befall: bronchitis, sinusitis, Harnwegsinfektionen;

Körper als ganzes – Allgemeine Störungen: Asthenie, ödeme / Schwellungen;

Psychiatrische Störungen: Schlaflosigkeit.

Labortests

Es wurde ein deutlicher anhaltender Anstieg der hepatischen serumtransaminasen festgestellt. Erhöhte alkalische phosphatase und & gamma;-glutamyltranspeptidase wurden berichtet. Etwa 5% der Patienten, die simvastatin Einnahmen, Wiesen bei einem oder mehreren Gelegenheiten einen Anstieg des CK-Spiegels um das dreifache des normalwerts auf. Dies war auf die nichtkardiale Fraktion von CK zurückzuführen.

Postmarketing Erfahrung

Da die folgenden Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei postmarketing-Erfahrungen mit VYTORIN oder Ezetimib oder simvastatin berichtet: pruritus; Alopezie; erythema multiforme; eine Vielzahl von Hautveränderungen (e.g. Haut / Schleimhäute, Veränderungen der Haare / Nägel); Schwindel; Muskelkrämpfe; Myalgie; Arthralgie; Pankreatitis; Parästhesien; periphere Neuropathie; Erbrechen; übelkeit; Anämie; erektile Dysfunktion; interstitielle Lungenerkrankung; Myopathie / Rhabdomyolyse ; hepatitis / Gelbsucht; tödliches und nicht tödliches Leberversagen; depression; cholelithiasis; Cholezystitis; Thrombozytopenie; Erhöhungen der lebertransaminasen; erhöhte Kreatinphosphokinase.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von statin.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria, wurden berichtet.

Darüber hinaus wurde selten über ein offensichtliches überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematöses Syndrom, polymyalgie rheumatica, dermatomyositis, Vaskulitis, purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Anstieg, Eosinophilie, arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).

Verfügbar in Ländern

Argentina

Australia

Chile

China

Colombia

Costa Rica

Dominican Republic

Ecuador

El Salvador

France

Guatemala

Honduras

Hong Kong

Indonesia

Italy

Malaysia

Mexico

New Zealand

Nicaragua

Panama

Peru

Philippines

Portugal

Singapore

Spain

Taiwan

Thailand

USA

Vietnam