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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 29.03.2022
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Chronische Hepatitis C
Locferon® (Interferon alfacon-1) ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Patienten ab 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung indiziert. Diese Indikation basiert auf klinischen Studien, die mit Locferon als Monotherapie vor dem Zeitpunkt durchgeführt wurden, als die Kombinationsbehandlung der Standard der Behandlung war, und auf einer einzigen Studie, in der Locferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten bewertet wurde, die auf eine frühere Behandlung mit einem pegylierten Interferon und nicht angesprochen hatten Ribavirin.
Die folgenden Punkte sollten bei Beginn der Behandlung mit Locferon berücksichtigt werden:
- Die Anwendung einer Monotherapie mit einem Interferon wie Locferon zur Behandlung von Hepatitis C wird nur empfohlen, wenn ein Patient Ribavirin nicht einnehmen kann.
- Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Locferon / Ribavirin bei behandlungsnaéve-Patienten oder bei mit HBV oder HIV-1 koinfizierten Patienten wurde nicht bewertet.
- Patienten mit den folgenden Eigenschaften profitieren weniger wahrscheinlich von einer Retreatment-Kombinationstherapie: Ansprechen von <1 log10 Lassen Sie die HCV-RNA bei der vorherigen Behandlung, Genotyp 1, hoher Viruslast (≥ 850.000 IE / ml), afroamerikanischer Rasse und / oder Vorhandensein von Zirrhose fallen.
- Für eine Behandlung von mehr als einem Jahr liegen keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor.
Locferon Monotherapie Dosierung
Die empfohlene Dosis der Locferon-Monotherapie zur Erstbehandlung einer chronischen HCV-Infektion beträgt 9 µg, die dreimal pro Woche als einzelne subkutane Injektion für 24 Wochen verabreicht wird.
Die empfohlene Dosis der Locferon-Monotherapie für Patienten, die eine vorherige Interferontherapie tolerierten und nach ihrem Absetzen nicht ansprachen oder einen Rückfall erlitten hatten, beträgt 15 µg, die dreimal pro Woche als einzelne subkutane Injektion für bis zu 48 Wochen verabreicht werden. Patienten, die keine anfängliche Standard-Interferontherapie tolerieren, sollten nicht dreimal pro Woche mit einer Locferon-Therapie von 15 µg behandelt werden.
Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin-Dosierung
Die empfohlene Dosis von Locferon beträgt 15 µg täglich als einzelne subkutane Injektion in Kombination mit gewichtsbasiertem Ribavirin bei 1.000 mg -1.200 mg (<75 kg und ≥ 75 kg) oral in zwei aufgeteilten Dosen für bis zu 48 Wochen..
Ribavirin sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Locferon / Ribavirin sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min nicht angewendet werden.
Dosisänderungen
Wenn sich im Verlauf der Behandlung eine schwerwiegende Nebenwirkung entwickelt, brechen Sie die Dosierung von Locferon und / oder Ribavirin ab oder ändern Sie sie, bis das unerwünschte Ereignis nachlässt oder an Schweregrad abnimmt. Wenn sich trotz angemessener Dosisanpassung anhaltende oder wiederkehrende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse entwickeln, brechen Sie die Behandlung ab. Bei Auflösung oder Verbesserung der Nebenwirkung kann die Wiederaufnahme von Locferon und / oder Ribavirin in Betracht gezogen werden.
Änderungen der Locferon-Monotherapie-Dosis
Nach einer schwerwiegenden Nebenwirkung kann eine Dosisreduktion auf 7,5 µg erforderlich sein. Wenn weiterhin schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosierung unterbrochen oder abgebrochen werden, da die Wirksamkeit niedrigerer Dosen nicht nachgewiesen wurde.
Änderungen der Locferon / Ribavirin-Kombinationstherapie-Dosis
Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen kann eine schrittweise Dosisreduktion von 15 µg auf 9 µg und von 9 µg auf 6 µg erforderlich sein.
Richtlinien für Änderungen der Locferon / Ribavirin-Dosis
Die Tabellen 1, 2 und 3 enthalten Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen von Locferon und / oder Ribavirin basierend auf Depressionen oder Laborparametern.
Tabelle 1: Richtlinien für die Dosisänderung oder das Absetzen von Locferon und für die Planung von Besuchen bei Patienten mit Depressionen
Depression Schweregrad * | Erstverwaltung (4–8 Wochen) | Depression | |||
Dosisänderung | Besuchsplan | Bleibt stabil | Verbessert sich | Worsens | |
Mild | Keine Änderung der Locferon-Dosis oder der Ribavirin-Dosis. | Einmal wöchentlich per Besuch und / oder Telefon auswerten. | Fahren Sie mit dem wöchentlichen Besuchsplan fort. | Setzen Sie den normalen Besuchsplan fort. | (Siehe mittelschwere oder schwere Depression) |
Mäßig | Verringern Sie die Locferon-Dosis von 15 µg auf 9 µg. oder von 9 µg auf 6 µg keine Änderung der Ribavirin-Dosis. | Einmal wöchentlich auswerten (Bürobesuch mindestens alle zwei Wochen). | Betrachten Sie eine psychiatrische Beratung. Reduzierte Dosierung fortsetzen. | Wenn sich die Symptome bessern und 4 Wochen lang stabil sind, kann der normale Besuchsplan wieder aufgenommen werden. Setzen Sie die reduzierte Locferon-Dosierung fort oder kehren Sie zur normalen Locferon-Dosis zurück. | (Siehe schwere Depression) |
Schwer | Stellen Sie Locferon und Ribavirin dauerhaft ein. | Nicht zutreffend. | Psychiatrische Therapie notwendig. | Nicht zutreffend. | Nicht zutreffend. |
*Sehen DSM-IV für Definitionen. |
Tabelle 2: Richtlinien für die Dosisänderung oder das Absetzen von Locferon für hämatologische Toxizitäten
Laborwerte | Aktion |
ANC <0,75 - 109/L | Reduzieren Sie die Locferon-Dosis von 15 µg auf 9 µg oder von 9 µg auf 6 µg. Halten Sie die Ribavirin-Dosis bei 1200 mg oder 1000 mg. |
ANC <0,50 - 109/L | Die Behandlung mit Locferon und Ribavirin sollte ausgesetzt werden, bis die ANC-Werte wieder auf mehr als 1000 / mm³ zurückkehren. |
Thrombozytenzahl <50 - 109/L | Reduzieren Sie die Locferon-Dosis von 15 µg auf 9 µg oder von 9 µg auf 6 µg. Halten Sie die Ribavirin-Dosis bei 1200 mg oder 1000 mg. |
Thrombozytenzahl <25 - 109/L | Die Behandlung mit Locferon und Ribavirin sollte abgebrochen werden. |
Tabelle 3: Richtlinien für die Dosisänderung oder das Absetzen von Locferon / Ribavirin zur Behandlung von Anämie *
Zustand | Locferon | Ribavirin |
Hgb <10 g / dl | Vorgeschichte von Herz- oder Zerebrovaskulären Erkrankungen, Dosis von Locferon reduzieren | Dosis anpassen ** |
Hgb <8,5 g / dl | Dauerhaft abbrechen | Dauerhaft abbrechen |
* Für erwachsene Patienten mit einer stabilen Herzerkrankung in der Vorgeschichte, die Locferon in Kombination mit Ribavirin erhalten, Die Locferon-Dosis sollte von 15 µg auf 9 µg oder 9 µg auf 6 µg und die Ribavirin-Dosis um 200 mg / Tag reduziert werden, wenn während eines Zeitraums von 4 Wochen eine Abnahme des Hämoglobins um> 2 g / dl beobachtet wird. Sowohl Locferon als auch Ribavirin sollten dauerhaft abgesetzt werden, wenn Patienten nach dieser Ribavirin-Dosisreduktion Hämoglobinspiegel <12 g / dl haben. ** Die 1. Dosisreduktion von Ribavirin beträgt 200 mg / Tag. Die 2. Dosisreduktion von Ribavirin (falls erforderlich) beträgt zusätzlich 200 mg / Tag. |
Nierenfunktion
Locferon / Ribavirin sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min nicht angewendet werden..
Absetzen der Behandlung
Patienten, die mindestens 2 log nicht erreichen10 Ein Rückgang um 12 Wochen oder ein nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 24 erreichen höchstwahrscheinlich keine SVR, und ein Absetzen der Therapie sollte in Betracht gezogen werden.
Ribavirin sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der Locferon vorübergehend oder dauerhaft absetzt.
Vorbereitung und Verwaltung
Kurz vor der Injektion kann Locferon Raumtemperatur erreichen.
Parenterale Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte das Fläschchen nicht verwendet werden.
Wenn der Hausgebrauch vom Arzt als wünschenswert erachtet wird, sollte ein medizinisches Fachpersonal Anweisungen zur angemessenen Verwendung geben. Nach der Verabreichung von Locferon ist es wichtig, das Verfahren zur ordnungsgemäßen Entsorgung von Spritzen und Nadeln einzuhalten..
Locferon ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Leberdekompensation (Child-Pugh-Score> 6 [Klasse B und C])
- Autoimmunhepatitis
- bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie gegen Interferonalphas oder eine Komponente des Produkts
Zusätzlich ist Ribavirin kontraindiziert in:
- schwangere Frauen
- Männer, deren Partnerinnen schwanger sind
- Patienten mit Hämoglobinopathien (z.Thalassämie major, Sichelzellenanämie)
- Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Ribavirin oder eine andere Komponente des Produkts
- Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Die Behandlung mit Locferon und die Kombinationstherapie mit Locferon / Ribavirin sollten unter Anleitung eines qualifizierten Arztes verabreicht werden und können zu mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen führen, die eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Dosiserlass oder einen Abbruch der weiteren Therapie erfordern.
Anwendung mit Ribavirin
Schwangerschaft
Ribavirin kann Geburtsfehler und den Tod des ungeborenen Kindes verursachen. Die Ribavirin-Therapie sollte erst begonnen werden, wenn unmittelbar vor dem geplanten Therapiebeginn ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt. Patienten sollten mindestens zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden und monatliche Schwangerschaftstests durchführen lassen. Eine Schwangerschaft sollte mindestens sechs Monate nach Absetzen von Ribavirin vermieden werden.
Anämie
Ribavirin verursachte bei 30% der mit Locferon / Ribavirin behandelten Probanden eine hämolytische Anämie. Ein vollständiges Blutbild sollte vor der Behandlung und in Woche 2 und Woche 4 der Therapie oder häufiger, wenn dies klinisch angezeigt ist, erhalten werden. Eine mit einer Ribavirin-Therapie verbundene Anämie kann zu einer Verschlechterung der Herzerkrankung führen. Eine Abnahme der Dosierung oder ein Absetzen von Ribavirin kann erforderlich sein.
Neuropsychiatrische Störungen
Bei Patienten, die eine Therapie mit Interferon alphas, einschließlich Locferon, erhalten, können schwere psychiatrische Nebenwirkungen auftreten. Depressionen, Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche, Selbstmord und Mordgedanken können auftreten. Andere prominente psychiatrische Nebenwirkungen wie Psychose, aggressives Verhalten, Nervosität, Angst, emotionale Labilität, abnormales Denken, Unruhe, Apathie und Rückfall der Drogenabhängigkeit können auftreten. Locferon sollte bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Ärzte sollten alle Patienten auf Anzeichen von Depressionen und anderen psychiatrischen Symptomen überwachen. Vor Beginn der Locferon-Therapie sollten Ärzte die Patienten über die mögliche Entwicklung einer Depression informieren, und den Patienten sollte geraten werden, Anzeichen oder Symptome einer Depression und / oder Selbstmordgedanken unverzüglich zu melden. Wenn Patienten psychiatrische Probleme entwickeln, einschließlich klinischer Depressionen, wird empfohlen, die Patienten während der Behandlung und in der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit sorgfältig zu überwachen. Wenn psychiatrische Symptome anhalten oder sich verschlimmern oder Selbstmordgedanken oder aggressives Verhalten gegenüber anderen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Locferon abzubrechen und den Patienten gegebenenfalls mit einer psychiatrischen Intervention zu verfolgen. In schweren Fällen sollte Locferon sofort gestoppt und eine psychiatrische Intervention eingeleitet werden.
Herz-Kreislauf-Ereignisse
Bei mit Locferon behandelten Patienten wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, darunter Hypotonie, Arrhythmie, Tachykardie, Kardiomyopathie, Angina pectoris und Myokardinfarkt. Locferon sollte bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Myokardinfarkt und arrhythmischer Störung in der Vorgeschichte, die eine Locferon-Therapie benötigen, sollten engmaschig überwacht werden. Patienten mit einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten nicht mit einer Kombinationstherapie mit Locferon / Ribavirin behandelt werden.
Lungenerkrankungen
Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung, Bronchiolitis obliterans, interstitielle Pneumonitis, pulmonale Hypertonie und Sarkoidose, von denen einige zu Atemversagen und / oder zum Tod des Patienten führen, können durch Interferon-Alpha-Therapie, einschließlich Locferon, induziert oder verschlimmert werden. Patienten, die anhaltende oder ungeklärte Lungeninfiltrate oder eine Beeinträchtigung der Lungenfunktion entwickeln, sollten die Behandlung mit Locferon abbrechen. Bei Interferon-Rechallenge wurde ein Wiederauftreten des Atemversagens beobachtet. Die Behandlung mit Locferon sollte bei Patienten mit Lungeninfiltrakten oder Lungenfunktionsstörungen ausgesetzt werden. Patienten, die die Interferonbehandlung wieder aufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.
Leberversagen
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit Zirrhose besteht möglicherweise das Risiko einer Leberdekompensation, wenn sie mit Interferon-Alphas, einschließlich Locferon, behandelt werden. Während der Behandlung sollten der klinische Status und die Leberfunktion der Patienten engmaschig überwacht und die Behandlung mit Locferon sofort abgebrochen werden, wenn Symptome einer Leberdekompensation wie Gelbsucht, Aszites, Koagulopathie oder vermindertes Serumalbumin beobachtet werden.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten, die Locferon erhielten, wurde ein Anstieg der Serumkreatininspiegel, einschließlich Nierenversagen, beobachtet. Locferon wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten zu bewerten, die mit Locferon allein oder mit Ribavirin-Therapie beginnen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Interferontoxizität überwacht werden, einschließlich eines Anstiegs des Serumkreatinins. Eine Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min nicht angewendet werden..
Zerebrovaskuläre Störungen
Ischämische und hämorrhagische zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die mit Interferon-Alpha-basierten Therapien, einschließlich Locferon, behandelt wurden. Ereignisse traten bei Patienten mit wenigen oder keinen gemeldeten Risikofaktoren für Schlaganfall auf, einschließlich Patienten unter 45 Jahren. Da es sich um spontane Berichte handelt, können keine Frequenzschätzungen vorgenommen werden, und ein kausaler Zusammenhang zwischen Interferon-Alpha-basierten Therapien und diesen Ereignissen ist schwer festzustellen.
Knochenmark-Toxizität
Interferon-Alphas unterdrücken die Knochenmarkfunktion und können zu schweren Zytopenien einschließlich aplastischer Anämie führen. Es wird empfohlen, ein vollständiges Blutbild vor der Behandlung zu erhalten und während der Therapie routinemäßig zu überwachen. Die Locferon-Therapie sollte bei Patienten abgebrochen werden, bei denen eine starke Abnahme des Neutrophilen auftritt (<0,5 x 10)9/ L) oder Thrombozytenzahlen (<25 x 109/L). Locferon sollte bei Patienten mit ungewöhnlich niedrigen peripheren Blutkörperchen oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Myelosuppression verursachen, mit Vorsicht angewendet werden. Transplantationspatienten oder andere chronisch immunsupprimierte Patienten sollten mit Vorsicht mit Interferon-Alpha-Therapie behandelt werden.
Die Verwendung von Ribavirin kann zu einer Verschlechterung der Locferon-induzierten Neutropenie führen. Daher sollte eine Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin bei Patienten mit niedrigen Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn (<1500 Zellen / mm³) mit Vorsicht angewendet werden und erfordert möglicherweise, dass die Therapie im Falle einer starken Abnahme der Neutrophilenzahl abgebrochen wird.
Kolitis
Hämorrhagische / ischemische Kolitis, manchmal tödlich, wurde innerhalb von 12 Wochen nach Interferon-Alpha-Therapien beobachtet und bei mit Locferon behandelten Patienten berichtet. Die Behandlung mit Locferon sollte bei Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Kolitis entwickeln, sofort abgebrochen werden.
Pankreatitis
Bei Patienten, die mit Interferon-Alphas, einschließlich Locferon, behandelt wurden, wurde eine manchmal tödliche Pankreatitis beobachtet. Locferon sollte bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf Pankreatitis hinweisen, suspendiert und bei Patienten mit Pankreatitis abgesetzt werden.
Überempfindlichkeit
Nach der Behandlung mit Interferon-Alphas wurden schwerwiegende akute Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (z., Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie), Locferon sollte sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Autoimmunerkrankungen
Entwicklung oder Verschlimmerung von Autoimmunerkrankungen (z.Bei Patienten, die Interferon-Alpha-Therapien, einschließlich Locferon erhielten, wurde über Autoimmunthrombozytopenie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Thyreoiditis, interstitielle Nephritis und systemischen Lupus erythematodes (SLE) berichtet. Locferon sollte bei Patienten mit Autoimmunhepatitis nicht angewendet werden. Daher sollten diese Laborparameter genau überwacht werden.
Bei Patienten mit bereits bestehenden Herzanomalien sollten vor der Behandlung mit Locferon / Ribavirin Elektrokardiogramme verabreicht werden.
Informationen zur Patientenberatung
Informationen für Patienten
Die Patienten sollten von einem medizinischen Fachpersonal über die angemessene Anwendung unterrichtet werden. Patienten, die Locferon allein oder in Kombination mit Locferon / Ribavirin erhalten, müssen über die richtige Dosierung und Verabreichung informiert und über die mit der Behandlung verbundenen Vorteile und Risiken informiert werden. Die im Medikationsleitfaden enthaltenen Informationen sollten vollständig mit dem Patienten besprochen werden. Es ist keine Offenlegung aller oder möglicher Nebenwirkungen.
Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass Ribavirin Geburtsfehler und / oder den Tod des ungeborenen Kindes verursachen kann. Es muss äußerste Vorsicht geboten sein, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten während der Kombinationsbehandlung mit der Locferon / Ribavirin-Therapie und 6 Monate nach der Therapie zu vermeiden. Die Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin sollte erst eingeleitet werden, wenn unmittelbar vor Beginn der Therapie ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt. Es wird empfohlen, dass sich Patienten während der Therapie und 6 Monate nach der Therapie monatlichen Schwangerschaftstests unterziehen.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass keine Daten darüber vorliegen, ob eine Locferon-Therapie die Übertragung einer HCV-Infektion auf andere verhindert. Es ist auch nicht bekannt, ob die Behandlung mit Locferon Hepatitis C heilt oder Zirrhose, Leberversagen oder Leberkrebs verhindert, die das Ergebnis einer Infektion mit dem Hepatitis C-Virus sein können.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Locferon und die Kombination mit Locferon / Ribavirin sind grippeähnliche Symptome wie Müdigkeit, Fieber, Übelkeit, Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Rigor und vermehrtes Schwitzen. Nicht-narkotische Analgetika und die Verabreichung von Locferon vor dem Schlafengehen können verwendet werden, um einige dieser Symptome zu verhindern oder zu verringern. Andere häufige Nebenwirkungen sind Neutropenie, Schlaflosigkeit, Leukopenie und Depression.
Während Fieber mit den grippeähnlichen Symptomen zusammenhängen kann, die bei mit Locferon behandelten Patienten berichtet wurden, sollten bei Auftreten von Fieber andere mögliche Ursachen für anhaltendes Fieber ausgeschlossen werden.
Die Patienten müssen gründlich über die Bedeutung geeigneter Entsorgungsverfahren informiert und vor der Wiederverwendung von Nadeln, Spritzen oder dem Wiedereintritt in die Durchstechflasche gewarnt werden. Ein pannensicherer Behälter zur Entsorgung gebrauchter Spritzen und Nadeln sollte vom Patienten verwendet und gemäß den Anweisungen des Gesundheitsdienstleisters entsorgt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass vor Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen erforderlich sind. Es wird empfohlen, dass Patienten insbesondere in den Anfangsstadien der Behandlung gut hydratisiert sind.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Bei Tieren oder Menschen liegen keine Kanzerogenitätsdaten für Locferon vor.
Mutagenese
Locferon war nicht mutagen, wenn es in mehreren In-vitro-Tests getestet wurde, einschließlich des Ames-Bakterienmutagenitätstests und eines in vitro zytogenetischer Assay in menschlichen Lymphozyten, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung.
Anwendung mit Ribavirin
Weitere Warnhinweise zur Locferon-Therapie in Kombination mit Ribavirin finden Sie unter Ribavirin-Kennzeichnung.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Locferon in Dosen von bis zu 100 µg / kg hatte keinen selektiven Einfluss auf die Fortpflanzungsleistung oder die Entwicklung der Nachkommen, wenn sie 70 bzw. 14 Tage vor der Paarung und dann durch Paarung und bis zum Tag subkutane Injektion an männliche und weibliche goldene syrische Hamster verabreicht wurden 7 der Schwangerschaft.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Locferon-Monotherapie - Schwangerschaftskategorie C
Es wurde gezeigt, dass Locferon bei goldenen syrischen Hamstern tödliche oder abortive Wirkungen auf Embryonen hat, wenn es in Dosen> 150 µg / kg / Tag verabreicht wird (135-fache menschliche Dosis) und bei Cynomolgus- und Rhesusaffen, wenn sie in Dosen von 3 µg / kg / Tag und 10 µg / kg / Tag verabreicht werden (9- bis 81-fache menschliche Dosis) beziehungsweise, basierend auf der Körperoberfläche, die menschliche Dosis. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Locferon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Frau schwanger wird oder während der Einnahme von Locferon schwanger werden möchte, sollte sie über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden. Mit Locferon behandelte Männer und Frauen sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin - Schwangerschaftskategorie X
Bei allen Tierarten, die Ribavirin ausgesetzt sind, wurden signifikante teratogene und / oder embryozide Wirkungen nachgewiesen. Die Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert.
Ribavirin Schwangerschaftsregister: Es wurde ein Ribavirin-Schwangerschaftsregister eingerichtet, um die mütterlich-fetalen Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen und Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin während der Behandlung ausgesetzt waren, und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung zu überwachen. Ärzte und Patienten werden aufgefordert, solche Fälle unter der Rufnummer 1-800-593-2214 zu melden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Locferon oder Ribavirin in die Muttermilch übergehen. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Locferon einer stillenden Frau verabreicht wird. Die Wirkung von oral aufgenommenem Locferon in der Muttermilch auf das stillende Neugeborene wurde nicht bewertet. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels bei stillenden Säuglingen sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Ribavirin verzögert oder abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Locferon wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Locferon-Therapie wird bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Die Behandlung mit Interferonen, einschließlich Locferon, ist jedoch mit psychiatrischen, kardialen und systemischen (flu-ähnlichen) Nebenwirkungen verbunden. Da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, eine gleichzeitige Erkrankung und die Anwendung anderer Arzneimitteltherapien bei älteren Patienten zu Nebenwirkungen mit größerem Schweregrad führen können, ist bei der Anwendung von Locferon und Locferon / Ribavirin in dieser Population Vorsicht geboten. Ribavirin sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min nicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Locferon bei Patienten mit Leberdekompensation (Child-Pugh-Score> 6 [Klasse B und C]) ist kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Anzeichen und Symptome einer Interferontoxizität genau überwacht und die Locferon-Dosis wie in den Tabellen 1-3 empfohlen angepasst werden. Locferon / Ribavirin sollte nicht an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min und verabreicht werden Ribavirin-Beschriftung].
Organtransplantationsempfänger
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion in der Leber oder anderen Organtransplantatempfängern wurde nicht bewertet.
HIV- oder HBV-Koinfektion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei mit HIV oder HBV koinfizierten Patienten wurde nicht bestimmt.
Locferon allein oder in Kombination mit Ribavirin verursacht eine breite Palette schwerwiegender Nebenwirkungen.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Während der klinischen Entwicklung, Mehr als 560 Probanden wurden 9 µg oder 15 µg Locferon-Monotherapie ausgesetzt, die dreimal pro Woche über einen Bereich von 24 bis 48 Wochen verabreicht wurde, und mehr als 480 Probanden wurden 9 µg oder 15 µg Locferon ausgesetzt, in Kombination mit Ribavirin, täglich bis zu 48 Wochen verabreicht.
Klinische Studien zur Locferon-Monotherapie
Nebenwirkungen, über die unabhängig von der Zuordnung zur Behandlung bei ≥ 10% der Probanden in Locferon-Monotherapie-Studien berichtet wurde, sind in Tabelle 4 dargestellt.
Grippeähnliche Symptome (d.h.Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie und vermehrtes Schwitzen waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen. In den meisten Fällen könnten diese Ereignisse symptomatisch behandelt werden.
Eine Depression jeglichen Schweregrads wurde bei 26% der Probanden berichtet, die eine 9-µg-Locferon-Monotherapie erhielten, und war die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen des Studienmedikaments führte.
Die Monotherapie mit Locferon 15 µg dreimal pro Woche als nachfolgende Behandlung war mit einer höheren Inzidenz von Leukopenie und Granulozytopenie verbunden. Eine oder mehrere Dosisreduktionen aus irgendeinem Grund waren bei bis zu 36% der Probanden erforderlich.
Tabelle 4: Behandlung neu auftretende unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 10% der Probanden in Locferon-Monotherapie-Studien auftreten
Erstbehandlung | Nachfolgende Behandlung | |||
Locferon 9 µg (n = 231) | IFN α-2b (n = 236) | Locferon 15 µg 24 Wochen (n = 165) | Locferon 15 µg 48 Wochen (n = 168) | |
Körpersystem / Vorzugsterm (COSTART) | % der Probanden | % der Probanden | ||
ANWENDUNGSWEISE | ||||
Injektionsstelle Erythema | 23 | 15 | 17 | 22 |
KÖRPER ALS GANZ | ||||
Müdigkeit | 69 | 67 | 65 | 71 |
Fieber | 61 | 45 | 58 | 55 |
Rigors | 57 | 45 | 62 | 66 |
Körperschmerzen | 54 | 45 | 39 | 51 |
Influenza-ähnliche Symptome | 15 | 11 | 8 | 8 |
Brustschmerzen | 13 | 14 | 5 | 9 |
Hitzewallungen | 13 | 7 | 7 | 4 |
Unwohlsein | 11 | 10 | 2 | 5 |
Asthenie | 9 | 11 | 10 | 7 |
ZNS / PNS | ||||
Kopfschmerzen | 82 | 83 | 78 | 80 |
Schlaflosigkeit | 39 | 30 | 24 | 28 |
Schwindel | 22 | 25 | 18 | 25 |
Parästhesie | 13 | 10 | 9 | 9 |
Hypästhesie | 10 | 8 | 8 | 10 |
Amnesie | 10 | 6 | 2 | 5 |
GASTROINTESTINAL | ||||
Bauchschmerzen | 41 | 40 | 24 | 32 |
Übelkeit | 40 | 36 | 30 | 36 |
Durchfall | 29 | 24 | 24 | 22 |
Magersucht | 24 | 17 | 21 | 14 |
Dyspepsie | 21 | 18 | 12 | 10 |
Erbrechen | 12 | 11 | 13 | 11 |
MUSCULO-SKELETAL | ||||
Myalgie | 58 | 56 | 51 | 55 |
Arthralgie | 51 | 44 | 43 | 46 |
Rückenschmerzen | 42 | 37 | 29 | 23 |
Limb Pain | 26 | 25 | 13 | 23 |
Skelettschmerz | 14 | 14 | 10 | 12 |
Nackenschmerzen | 14 | 13 | 8 | 5 |
PSYCHIATRISCHE STÖRUNG | ||||
Nervosität | 31 | 29 | 16 | 22 |
Depression | 26 | 25 | 18 | 19 |
Angst | 19 | 18 | 9 | 14 |
Emotionale Labilität | 12 | 11 | 6 | 3 |
Anormal denken | 8 | 12 | 10 | 20 |
VERLETZUNG | ||||
Pharyngitis | 34 | 31 | 17 | 21 |
Husten | 22 | 17 | 12 | 11 |
Sinusitis | 17 | 22 | 12 | 16 |
Dyspnoe | 7 | 12 | 8 | 7 |
HAUT UND ANHÄNGE | ||||
Alopezie | 14 | 25 | 10 | 13 |
Pruritus | 14 | 14 | 11 | 10 |
Hautausschlag | 13 | 15 | 13 | 10 |
Schwitzen erhöht | 12 | 11 | 13 | 11 |
Kombinationsbehandlung mit klinischen Studien zu Locferon / Ribavirin
Die häufigsten Nebenwirkungen in der Kombinationsbehandlung mit Locferon / Ribavirin-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt und umfassten Müdigkeit (76%), Übelkeit (45%), grippeähnliche Symptome (40%), Kopfschmerzen (42%) und Arthralgie ( 31%) und Myalgie (29%), Neutropenie (40% Schlaflosigkeit), Leukopenie (2).
Nebenwirkungen führten bei 104 (21%) der Probanden zum Absetzen der frühen Studie; Weitere Probanden wurden aus der 15-µg-Locferon-Gruppe (64 gegenüber 40) abgesetzt. Müdigkeit, Anämie und Depression waren die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten. Ein höherer Anteil der Probanden, die die empfohlene Anfangsdosis von 15 µg (52%) als die 9-µg-Dosisgruppe (40%) erhielten, erforderte Änderungen der Locferon-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen, hauptsächlich aufgrund von Neutropenie / Leukopenie, Thrombozytopenie und Müdigkeit / Schwäche. Insgesamt 14% der Probanden hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, von denen die häufigsten Neutropenie (2%), Suizidgedanken (1%) und Hyperurikämie (1%) waren.
Tabelle 5: Behandlung neu auftretende unerwünschte Reaktionen, die bei> 10% der Probanden in Kombination mit Locferon / Ribavirin Phase-3-Studie auftreten
Nachbehandlung | ||
Locferon 9 µg / RBV 48 Wochen (n = 244) | Locferon 15 µg / RBV 48 Wochen (n = 242) | |
Körpersystem / Vorzugsterm (MedDRA) | % der Probanden | |
GASTROINTESTINAL DISORDERS | ||
Bauchschmerzen | 15 | 14 |
Verstopfung | 9 | 10 |
Durchfall | 18 | 19 |
Übelkeit | 45 | 45 |
Erbrechen | 12 | 19 |
ALLGEMEINE STÖRUNGEN und VERWALTUNG WEBSITE-BEDINGUNGEN (oder KÖRPER ALS GANZ) | ||
Müdigkeit | 75 | 77 |
Influenza-ähnliche Krankheit (oder Symptome) | 40 | 42 |
Injektionsstelle Erythema | 16 | 16 |
Reaktion der Injektionsstelle | 15 | 12 |
Pyrexie (oder Fieber) | 13 | 17 |
Rigors | 19 | 22 |
UNTERSUCHUNGEN | ||
Gewichtsabnahme | 16 | 22 |
METABOLISMUS- und ERNÄHRUNGSVERLETZUNGEN | ||
Magersucht | 15 | 21 |
Verminderter Appetit | 17 | 18 |
MUSKULOSKELETALE und VERBINDUNGSGEWEBUNGSVERTEILUNGEN | ||
Arthralgie | 31 | 31 |
Rückenschmerzen | 12 | 9 |
Myalgie | 24 | 34 |
NERVOUS SYSTEM DISORDERS | ||
Schwindel | 14 | 19 |
Kopfschmerzen | 46 | 39 |
PSYCHIATRISCHE STÖRUNG | ||
Angst | 12 | 11 |
Depression | 27 | 25 |
Schlaflosigkeit | 39 | 38 |
Reizbarkeit | 21 | 17 |
VERLETZUNG, THORAKISCHE und VERMITTLUNGSVERLETZUNGEN | ||
Husten | 14 | 17 |
Dyspnoe | 15 | 20 |
HAUT- und SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS | ||
Alopezie | 10 | 10 |
Pruritus | 15 | 11 |
Hautausschlag | 17 | 12 |
Laborwerte
Hämoglobin und Hämatokrit: Die Behandlung mit Locferon allein und in Kombination mit Ribavirin ist mit einer Abnahme der Mittelwerte für Hämoglobin und Hämatokrit verbunden. In den Locferon-Monotherapie-Studien hatten 4% und 5% der Probanden einen Rückgang des Hämoglobin- und Hämatokritspiegels. Bei ≤ 1% der Probanden wurde eine Abnahme des Hämoglobins oder Hämatokrit gegenüber dem Ausgangswert von 20% oder mehr beobachtet.
In der Kombination Locferon / Ribavirin-Studie hatten 88% der Probanden eine Abnahme der Hämoglobinspiegel von ≥ 2 g / dl gegenüber dem Ausgangswert. Von diesen hatten 27% eine Abnahme der Hämoglobinspiegel auf ≤ 10 g / dl und wurden einer Dosisreduktion von Ribavirin unterzogen. Anämie oder hämolytische Anämie führten bei 10 Probanden zum Absetzen des Arzneimittels.
Weiße Blutkörperchen: Die Behandlung mit Locferon ist mit einer Abnahme der Mittelwerte sowohl für die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) als auch für ANC verbunden. Am Ende der anfänglichen Monotherapie wurden mittlere Abnahmen von 19% für WBCs und 23% für ANC beobachtet. Diese Effekte kehrten sich während des Beobachtungszeitraums nach der Behandlung um. Bei zwei mit Locferon-Monotherapie behandelten Probanden sanken die ANC-Spiegel auf unter 500 ° - 106 Zellen / L. In beiden Fällen kehrten die ANC-Werte mit Locferon-Dosisreduktionen auf klinisch akzeptable Werte zurück und waren nicht mit Infektionen verbunden.
Bei Patienten, die anschließend mit Locferon-Monotherapie zurückgezogen wurden, wurden mittlere Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert von bis zu 23% bei WBCs und bis zu 27% bei ANC beobachtet. Bei zwei Probanden war eine reversible Reduzierung des ANC auf weniger als 500 Ã - 10 zu verzeichnen6 Zellen / L .
In der Kombination Locferon / Ribavirin-Studie wurde über Leukopenie bei 24% und 34% der 9 mit 1 mcg bzw. 15 mcg behandelten Probanden berichtet. Bei mehr mit 15 µg behandelten Probanden trat eine Lymphopenie auf als bei 9 µg behandelten Probanden: 14% gegenüber 7%. ANC-Spiegel <0,75 x 109/ L wurden bei 21% der mit 9 µg behandelten Probanden und 27% der mit 15 µg behandelten Probanden beobachtet; Bei keinen Probanden traten signifikante Infektionen im Zusammenhang mit niedrigen ANC-Spiegeln auf.
Thrombozyten: Die Behandlung mit Locferon ist mit Veränderungen der Thrombozytenzahl verbunden. Am Ende der Locferon-Monotherapie wurde eine Abnahme der mittleren Thrombozytenzahl um 16% gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Abnahmen wurden während des Beobachtungszeitraums nach der Behandlung umgekehrt. Drei Prozent der Probanden hatten einen Rückgang der Blutplättchen auf weniger als 50 bis 109 Zellen / L, was eine Dosisreduktion erforderlich machte.
Bei mehr Probanden, die in der Kombinationsstudie Locferon / Ribavirin mit 15 µg behandelt wurden, verringerte sich die Thrombozytenzahl <40 Ã - 109/ L, 3% gegenüber 1% in der 9-mcg-Dosisgruppe. Keines der Probanden hatte Thrombozytenzahlen <25 - 109/ L. Ein Proband in der 15-µg-Gruppe hatte 127 Tage nach Beginn der Behandlung eine Thrombozytopenie 4. Grades, wurde wegen dieses Ereignisses ins Krankenhaus eingeliefert und die Behandlung mit beiden Studienmedikamenten wurde abgebrochen. Das Ereignis löste sich 8 Tage später auf.
Triglyceride: Die Mittelwerte für Serumtriglycerid stiegen kurz nach Beginn der Verabreichung der Locferon-Monotherapie mit einem Anstieg von 41% gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Behandlungszeitraums. Sieben Prozent der Probanden entwickelten Werte, die während der Behandlung mindestens dreimal über dem Vorbehandlungsniveau lagen. Dieser Effekt wurde nach Absetzen der Behandlung umgekehrt.
In der Locferon / Ribavirin-Kombinationsstudie zeigten 7% der Probanden in der 15-µg-Dosisgruppe einen Anstieg der Triglyceridspiegel gegenüber den Ausgangswerten in Woche 48 im Vergleich zu 2% in der 9-µg-Dosisgruppe. Es gab keine Unterschiede im Anteil der Probanden mit ≥ Triglyceridanstieg 3. Grades: 2% in beiden Dosisgruppen.
Schilddrüsenfunktion: Die Behandlung mit Locferon-Monotherapie war mit biochemischen Veränderungen verbunden, die mit einer Hypothyreose vereinbar waren, einschließlich einer Zunahme der TSH und einer Abnahme der T4-Mittelwerte. Ein Anstieg der TSH auf mehr als 7 mU / l wurde bei 10% der mit 9 mcg Locferon behandelten Probanden entweder während des Behandlungszeitraums oder während des Beobachtungszeitraums nach der Behandlung beobachtet. Bei ungefähr einem Drittel dieser Probanden wurden Schilddrüsenpräparate eingeführt.
In der Kombination Locferon / Ribavirin-Studie waren die mittleren Erhöhungen der TSH-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert für die 15-mcg-Gruppe im Vergleich zur 9-mcg-Gruppe höher. 14% bzw. 3% in Woche 12 und 54% und 0% in Woche 48. Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Abbrüche oder Dosisänderungen im Zusammenhang mit Anomalien der Schilddrüsenfunktion.
Harnsäure: Harnsäurespiegel 4. Grades (> 10 mg / dl) wurden üblicherweise in beiden Locferon / Ribavirin-Behandlungsgruppen beobachtet: 23 in der 9-mcg- und 26 in der 15-mcg-Gruppe. Ein Proband in der 9-mcg-Gruppe und drei in der 15-mcg-Gruppe traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Harnsäurespiegeln auf. Bei vier Probanden in 15 µg wurde Locferon / Ribavirin aufgrund erhöhter Harnsäurespiegel vorübergehend unterbrochen.
Immunogenität
Die Anzahl der Probanden, die positive Bindungsantikörperantworten entwickelten, war in den 9-mcg-Locferon- (11%) und 3 MIU-IFN-α-2b-Gruppen (15%) in Monotherapie-Studien ähnlich. Der Titer neutralisierender Antikörper gegen Interferon wurde nicht gemessen. Nach Beendigung der Interferontherapie nahm die Anzahl der Probanden mit einer positiven Antikörperantwort ab.
In der Locferon / Ribavirin-Kombinationsstudie entwickelten ungefähr 13% der Probanden in den 15 µg und 18% in den 9 µg-Armen niedrig-titerneutralisierende Antikörper gegen Locferon. Die klinische und pathologische Bedeutung des Auftretens serumneutralisierender Antikörper ist unbekannt. Es wurde keine offensichtliche Korrelation der Antikörperentwicklung mit dem klinischen Ansprechen beobachtet. Die Inzidenz von Bindungsantikörpern betrug ungefähr 31%.
Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz der Positivität von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern für Locferon mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Locferon nach der Zulassung identifiziert und gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig und von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktion zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Anwendungsstelle
Reaktion an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrosegeschwür an der Injektionsstelle und Blutergüsse
Ohr und Labyrinth
Hörverlust, Schwerhörigkeit
Gastrointestinal
Blähungen, Magen-Darm-Blutungen, Gastritis
Hepatobiliary
Erhöhungen des Leberenzyms, einschließlich ALT- und AST-Erhöhung, abnorme Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Aszites, hepatische Enzephalopathie
Infektionen
Sepsis
Stoffwechsel und Ernährung
Dehydration
Bewegungsapparat
Rhabdomyolyse, Arthritis, Knochenschmerzen
Nervös
Sprachstörung, Ataxie, Gangstörungen, Krämpfe, Bewusstlosigkeit, Gedächtnisstörung, Zittern, Gesichtsfelddefekt
Psychiatrisch
Wahnvorstellungen, Halluzinationen
Haut und subkutan
Blutergüsse, Pyoderma gangrenosum, toxische epidermale Nekrolyse
Gefäßerkrankungen
Blutung
In Locferon-Studien wurde über die maximale Überdosierung eine Dosis von 150 µg Locferon berichtet, die subkutan bei einem Probanden verabreicht wurde, der in eine fortgeschrittene Malignitätsstudie der Phase 1 eingeschlossen war. Das Subjekt erhielt drei Tage lang die 10-fache der verschriebenen Dosierung und verzeichnete einen leichten Anstieg von Anorexie, Schüttelfrost, Fieber und Myalgie. Es wurden Erhöhungen der ALT (15 IE / L bis 127 IE / l), der Aspartattransaminase (AST) (15 bis 164 IE / l) und der Milchsäuredehydrogenase (LDH) (183 IE / L bis 281 IE / l) berichtet. Diese Laborwerte kehrten innerhalb von 30 Tagen zum Normalwert oder zu den Grundwerten des Probanden zurück.
Interferone induzieren pleiotrope biologische Reaktionen, die antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Wirkungen, die Regulation der Expression des Haupthistokompatibilitätsantigens der Zelloberfläche (HLA-Klasse I und Klasse II) und die Regulation der Zytokinexpression umfassen.
Die Analyse von Locferon-induzierten Zellprodukten (Induktion von 2'5 'OAS und ß-2-Mikroglobulin) nach der Behandlung bei diesen Probanden ergab einen statistisch signifikanten dosisabhängigen Anstieg des Bereichs unter der Kurve (AUC) für die Werte von 2 '5' OAS oder ß-2 Mikroglobulin, das im Laufe der Zeit induziert wurde. Die Konzentrationen von 2'5 'OAS waren 24 Stunden nach der Dosierung maximal, während die Serumspiegel von ß-2-Mikroglobulin nach der Dosierung maximal 24 bis 36 Stunden zu erreichen schienen. Die für 2'5 'OAS und ß-2 Mikroglobulin beobachteten Dosis-Wirkungs-Beziehungen zeigten eine biologische Aktivität nach subkutaner Injektion von 1 µg bis 9 µg Locferon.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Locferon wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht bewertet. Pharmakokinetische Profile wurden bei normalen, gesunden Freiwilligen nach subkutaner Injektion von 1 µg, 3 µg oder 9 µg Locferon bewertet. Die Plasmaspiegel von Locferon nach subkutaner Injektion einer beliebigen Dosis waren zu niedrig, um entweder durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (ELISA) oder durch Hemmung einer viralen zytopathischen Wirkung nachgewiesen zu werden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden.